尪痹制剂与非甾体抗炎药对比治疗膝骨关节炎的随机对照试验的系统评价※

刘恒平 方 心 薛 斌 于 栋 时宗庭 杨骁侠 张清烽

(北京中医药大学第三附属医院骨科，北京 100029)

论 著

尪痹制剂与非甾体抗炎药对比治疗膝骨关节炎的随机对照试验的系统评价※

刘恒平 方 心1薛 斌2于 栋 时宗庭 杨骁侠 张清烽

(北京中医药大学第三附属医院骨科，北京 100029)

目的 系统评价尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗膝骨关节炎(KOA)的疗效及安全性。方法 手工和在线检索尪痹制剂治疗KOA的随机对照试验文献，电子数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、中国学术期刊数据库、中国生物医学文献数据库、中国科技期刊全文数据库、PubMed、Embase。依据纳入标准筛选合格研究并提取数据，采用Cochrane协作组评分方法行偏倚风险评估、方法学质量评价，Revman软件实施异质性检验、Meta分析、绘制倒置漏斗图等方法分析相关数据。结果 纳入4篇临床研究文献，全部研究均报道了有效率及不良反应率，Meta分析结果显示，与非甾体抗炎药比较，尪痹制剂治疗OA有效率较高[OR=5.76,95%CI(2.43,13.65),Z=3.97,P<0.0001]，且不良反应率较低[OR=0.09，95%CI(0.03,0.25)，P<0.000001]，但在改善关节疼痛方面，二者比较差异无统计学意义[MD=-0.13,95%CI(-0.36,0.11),P=0.29]。尪痹制剂组红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)均低于非甾体抗炎药组。结论 基于目前证据，尪痹制剂可以有效治疗KOA，安全性较好，但鉴于较低的纳入研究质量以及本研究的局限性，目前证据尚难以得出较可靠的结论。

骨关节炎，膝；中药疗法；计算机系统；Meta分析

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节肿胀、疼痛，甚至关节变形、活动受限为主要临床表现的退行性病变[1]，关节疼痛呈慢性、反复性发作，常持续3～6个月，初期表现为昼轻夜重，随病情进展，疼痛会逐渐加重，严重影响患者生活质量。年龄的增长、体质量的增加、关节外伤、超额负重、环境潮湿等都是OA的诱因[2]，伴随着社会老龄化趋势，OA发病率明显增高，我国约3%的人患有OA，其中膝骨关节炎(knee osteoarthrtis，KOA)占大多数[3]。目前治疗KOA以软骨保护剂如氨基葡萄糖、非甾体抗炎药等为主，其中非甾体抗炎药具有良好的止痛效果，但其易导致消化系统、循环系统的不良反应，尤其是对老年人群[4]，需要更谨慎、优化的选择治疗方案[5]。中医学认为KOA属骨痹、骨痿等范畴，与肝肾密不可分。尪痹方是已故名老中医焦树德教授的经验方，由生地黄、熟地黄、续断、制附子、独活、骨碎补、桂枝、淫羊藿、防风、威灵仙、皂角刺、羊骨、白芍、制狗脊、知母、伸筋草、红花等组成，具有补肝肾、强筋骨、祛风湿、通经络作用。虽有临床研究显示尪痹方治疗KOA较非甾体抗炎药效果好，但尚无相关系统评价。本研究通过搜集尪痹制剂与非甾体抗炎药比较治疗KOA的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，系统评价尪痹制剂的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究设计、干预措施与排除标准

1.1.1 研究设计 所有使用尪痹制剂和非甾体抗炎药比较治疗KOA的随机(半随机)对照试验。

1.1.2 干预措施 试验组为尪痹制剂(包括尪痹片、尪痹颗粒、尪痹冲剂、尪痹胶囊)，对照组为非甾体抗炎药(不限种类、剂量、剂型)。

1.1.3 排除标准 ①动物实验；②综述；③个案报道和专家经验报道；④非随机对照试验。

1.2 结局指标 主要指标为总有效率。次要指标包括：①症状评价：关节疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale/score，VAS)评分；②血清实验室指标：红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)；③不良反应。

1.3 资料检索 中文检索词为：尪痹片、尪痹冲剂、尪痹颗粒、尪痹制剂、骨关节炎、骨关节病、骨性关节炎、骨痹。检索的中文数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI，1989-01—2016-08)、中国学术期刊数据库(万方数据)、中国生物医学文献数据库(SinoMed，1989-01—2016-08)、中国科技期刊全文数据库(VIP，1989-01—2016-08)。英文检索词为：Wang bi、osteoarthritis、Knee osteoarthritis。检索的英文文献数据库包括PubMed(1966-01—2016-08)、Embase(1986-01—2016-08)。各库交叉检索，以免遗漏，检索日期截止到2016-08-31。

1.4 质量评价与资料提取 根据Cochrane Handbook 5.1.0中的文献评价标准，评价纳入研究的质量[6]，包括随访情况、随机方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料、选择性报告结果、其他可能影响结果真实性的因素7个方面，每条评价为是(低风险)、否(高度风险)或不清楚(不明风险)的评价。2位评价员独立阅读、评价文献，提取纳入文献的数据信息，并完成相互核对。遇有分歧时通过讨论解决，仍不一致时由第3位评价员协助解决。

1.5 统计学方法 采用Review Manager 5.2软件进行统计分析。计数资料采用OR及95%可信区间(CI)，计量资料选用权重均数差(WMD)。χ2检验各研究间的异质性，检验水准α=0.1，据I2值估计异质性程度，分为无明显异质性(0～40%)、有较弱异质性(30%～60%)、有较强异质性(50%～95%)，其中有实质异质性(75%～100%)者不主张合并。当无统计学异质性时选择固定效应模型；当存在统计学异质性时，进一步分析异质性来源，如无明显临床异质性，则选用随机效应模型；当异质性过大时，进行描述性分析。漏斗图分析可能存在的发表性偏倚[6]。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到中文文献986篇、英文文献141篇，剔除重复文献174篇，初筛剔除与主题无关如基础实验、理论论述、制剂研究、文献研究等文献后得到文献19篇。阅读文献全文后，依据纳入标准，剔除重复发表及数据矛盾的文献，最终纳入符合标准的文献4篇，全部为在中国进行、发表在中文期刊上的中文文献。

2.2 纳入研究的基本特征及文献质量评价 所有纳入研究的基本情况见表1，纳入研究的质量评价见表2，纳入研究的偏倚风险评估见表3。

表1 纳入研究的基本情况

表2 纳入研究的质量评价

表3 纳入研究的偏倚风险评估

2.3 Meta分析

2.3.1 尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗OA的总有效率比较 异质性分析显示研究间异质性小(P=0.25,I2=28%)，采用固定效应模型，结果显示：有效率差异有统计学意义[OR=5.76，95%CI(2.43,13.65),Z=3.97,P<0.0001]，见图1。表明尪痹制剂总有效率总体上优于非甾体抗炎药。

图1 尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗OA的有效率比较的Meta分析

2.3.2 尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗OA的关节疼痛评分比较 异质性分析显示研究间异质性很小(P=0.48,I2=0),采用固定效应模型，结果显示：关节疼痛评分差异无统计学意义[MD=-0.13，95%CI(-0.36,0.11)，P=0.29]，见图2。表明在关节疼痛评分方面，尪痹制剂与非甾体抗炎药比较差异无统计学意义。

图2 尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗OA的关节疼痛评分比较的Meta分析

2.3.3 尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗OA的ESR与CRP比较 仅有1项研究(康信忠[8])评价了尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗OA的ESR与CRP比较，结果显示，尪痹制剂组治疗后ESR、CRP下降明显优于非甾体抗炎药组，比较差异有统计学意义(ESR：20.13±17.21VS23.75±6.24，P<0.05；CRP：11.73±9.25VS18.34±7.78，P<0.05)，认为与非甾体抗炎药比较，尪痹制剂能更多地降低OA患者的ESR、CRP水平。

2.3.4 尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗OA的不良反应比较 由于1篇研究中(黄云台[10])报道尪痹片与非甾体抗炎药治疗OA的不良反应事件均为0，考虑OR为0/1时对总合并值无实质贡献，故在Meta分析时不纳入该研究。尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗OA的不良反应比较，文献间Meta分析异质性很小(P=0.62,I2=0)，采用固定效应模型，结果显示：尪痹制剂与非甾体抗炎药的不良反应发生率比较差异有统计学意义[OR=0.09,95%CI(0.03,0.25),P<0.000001],见图3。说明与非甾体抗炎药相比，尪痹制剂发生不良反应事件较少。

图3 尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗OA的不良反应率比较的Meta分析

2.3.5 发表偏倚 以漏斗图评估发表偏倚，但由于研究较少，对称性显示不明显。见图4。

图4 尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗OA 的有效率比较的倒置漏斗图

3 讨 论

尪痹制剂作为已故名老中医焦树德教授的经验方，现代研究发现其不仅具有明显的抗炎镇痛作用[11]，还能抑制白细胞介素(IL)-17、基质金属蛋白酶10(MMP-10)在大鼠体内的表达[12]，有较好的保护关节骨膜及软骨作用[13]。通过本次定量综合分析结果显示，尪痹制剂治疗KOA具有一定的疗效，总有效率优于非甾体抗炎药治疗。在改善关节疼痛症状方面，二者效用类似；在不良反应方面，尪痹制剂组的不良反应发生率低于非甾体抗炎药组，说明尪痹制剂治疗KOA安全可靠，表现出了一定的优势。

本研究的局限性在于：①已发表的研究中所提及的临床试验方法学质量普遍较低，仅有2个提及了“随机分组”，仅1个临床试验提及了随机方法为分层区组随机化。在随机方案隐藏、盲法、利益信息方面，所有文献均未提及。纳入的研究质量、报告质量总体偏低，降低了本系统评价的证据强度。建议提高报告质量，重视随机化方法、方案隐藏、盲法等方面。②诊断标准和疗效标准不统一，结局评价方法及指标不全面，都对结果产生了一定的影响。纳入的研究中，采用的诊断标准包括ACR关于KOA诊断标准(年限不详)、ACR关于KOA诊断标准(2001年)、OA诊断指南(草案)中OA诊断标准、1995年ACR关于OA诊断标准。纳入标准的不统一可能导致临床特征不一，对分析结果产生影响。而结局评价方法方面，对患者的临床症状评分、病情评价、中医证候疗效、实验室指标、影像学指标等方面，不同的研究有不同的选择，疗效评价方面相对不全面，不能充分、全面评价尪痹制剂与非甾体抗炎药治疗KOA的临床疗效及中医疗效。同时，由于缺乏足够的临床数据，缺乏远期疗效及远期安全性指标的报告，本系统评价无法评价远期疗效及远期安全性。建议采用公认、统一的诊断标准，设定与疗效判定密切相关的结局指标[14]、安全性指标的长期观察结果[15]，加强随访，报告重要临床结局和与中医相关的研究，可辨证论治纳入相应证型，结局引入中医证候指标评价。③研究试验组干预措施设计的治疗方案为尪痹制剂，实际纳入的所有研究的试验组治疗方案为尪痹片，干预时间为6周、8周不等。对照组的非甾体抗炎药有美洛昔康与双氯芬酸钠种类的不同，不同种类之间又有剂型如胶囊、片剂、肠溶片、缓释片的差异，这些不同可能是临床及统计上异质性、偏倚的来源。本研究对这些不统一的临床治疗方案合并，所得出的总体疗效趋势结果有局限性。④基于国外相关文献不符合本研究的纳入标准，本系统评价只针对亚洲中国人群。

综上可见，基于已有证据，尪痹制剂治疗KOA疗效可靠，较非甾体抗炎药有效率好，且不良反应率较低。但由于纳入研究的较低质量及较少数量，还不能得出完全肯定的结论，尚需高质量、大样本、多中心的随机研究来进一步验证。

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(本文编辑：习 沙)

A systematic review of randomized controlled trials of Wangbi preparation compared with non-steroidal anti-inflammatory drugs for knee osteoarthritis

LIUHengping*,FANGXin,XueBin,etal.

*TheThirdHospitalAffiliatedtoBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029

Objective To evaluate the efficacy and safety of Wangbi preparation and anti-inflammatory drugs and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on the treatment of knee osteoarthritis (KOA). Methods Randomized controlled trials (RCT) literatures of KOA were collected by manual and online, and the electronic database including Chinese Journal Full-text Database (CNKI), China Science Periodical Database, Chinese Biomedical Literature Database, Full-text Database of Chinese Sci-tech Journals, PubMed, Embase. We included all published clinical research accord with the inclusive criteria, the bias risk and methodological quality evaluation were evaluated through Cochrane collaborative group methods, the relevant data were analyzed by heterogeneity test of Revman software implementation, Meta-analysis, drawing inversion funnel map and,etc. Results Four clinical research literatures were eligible for inclusion. All reports included the effectiveness and adverse response rates. Meta-analysis showed that, compared with NSAIDs, Wangbi preparation had better effective rate of KOA [OR=5.76, 95% CI (2.43, 13.65), Z=3.97,P<0.0001], with lower adverse reaction rate [OR=0.09, 95% CI (0.03, 0.25),P<0.000001], but there was no statistical difference on improving joint pain [MD=-0.13, 95% CI (-0.36, 0.11),P=0.29]. The erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C reactive protein (CRP) in Wangbi preparation group were lower than those in NSAIDs group. Conclusion This systematic review offers support that Wangbi preparation has effective treatment for KOA, with high security. However, given the low inclusion quality of research and the limitations of this study, the current evidence is difficult to draw a more reliable Conclusion.

Osteoarthritis; Knee; Traditional Chinese medicine therapy; Computer system; Meta analysis

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.02.005

※ 项目来源：国家中医药管理局(编号：SATCM—2015—BZ〔269〕)

刘恒平(1983—)，男，主治医师，硕士。从事骨科临床研究工作。

R684.3；R684.305.31

A

1002-2619(2017)02-0180-06

2016-10-18)

1 北京中医药大学第三附属医院内分泌科，北京 100029

2 天津中医药大学第一附属医院风湿免疫科，天津 300193