凝血酶原活动度与冠状动脉慢血流患者预后的相关性分析

任杰峰，李楠，赵韶盼，王海军，司全金*，刘昱圻*

(解放军总医院：1南楼心内科，2心血管内科，北京 100853)

冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon,CSFP)指除溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病及瓣膜病等因素外，冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)中没有发现冠状动脉存在明显病变, 却发生血流灌注延迟的现象[1]。CSFP患者通常表现为胸痛反复发作，严重影响了生活质量[2]。随着CAG技术的广泛开展和应用，CSFP诊断率日趋提高，但其具体机制目前尚不清楚，有相当比例的CSFP患者预后并不理想，心绞痛反复发作，再住院率高，影响了生活质量，给患者家庭及社会造成了沉重的负担。因此，寻找CSFP预后相关的分子标志物十分重要。本研究旨在寻找与CSFP患者预后相关的简单实用的预测指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2013年1月至2014年12月在解放军总医院心内科住院，有明显胸闷症状，伴有心电图缺血改变，且CAG未见明显狭窄，除外冠状动脉夹层、痉挛，证实为单纯CSFP的患者54例，其中男43例，女11例。纳入标准：(1)左室射血分数>55%；(2)CAG无冠状动脉狭窄或扩张、冠状动脉痉挛；(3)入院检查肌钙蛋白I(troponin I, cTnI)<0.01；(4)CSFP定义为对比剂在≥3个心动周期内不能到达血管末端；(5)全部患者均自愿参加本研究。排除标准：(1)急性心肌梗死或既往有陈旧性心肌梗死病史；(2)既往有冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗病史；(3)既往有心肌病、瓣膜病、高血压心脏病、先天性心脏病史；(4)肝肾功能不全者[天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)>2倍正常值上限]，血肌酐(creatinine, SCr)≥2 mg/dl；(5)恶性肿瘤、合并感染、免疫性疾病患者；(6)有脑血管意外病史；(7)难以控制的高血压病、糖尿病、继发性高血压、外周血管病；(8)患有器质性心脏病(如心瓣膜病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、慢性肺源性心脏病等)及严重心功能不全[美国心脏病学会(NYHA)分级≥Ⅲ级]。

1.2 方法

详细记录患者的一般临床资料，包括姓名、性别、年龄、吸烟史、饮酒史等资料，在入院或急诊手术当天进行实验室化验及心脏超声检查并记录，包括血常规、血生化、凝血，并在进行PCI术时记录冠状动脉狭窄情况以及心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流情况。于患者出院后进行定期电话或门诊随访，中位随访时间为 848 d(369.5～1239.2 d)，随访主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE,包括急性心肌梗死、心源性休克、PCI、冠状动脉搭桥和卒中)和二级终点(包括再住院、再发心绞痛、血栓、出血、心力衰竭和心律失常)。出院后发生不良事件患者10例(不良事件组)，男性7例，女性3例；未发生不良事件患者44例(无不良事件组)，男性36例，女性8例。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般临床资料、实验室指标、超声指标情况比较

不良事件组TG、ApoB、CK-MB、PTA均显著高于无不良事件组，差异具有统计学意义(P<0.05；表1)。

2.2 CSFP患者预后的危险因素分析

以发生不良心血管事件为随访观测终点事件，将具有统计学意义的TG、ApoB、CK-MB、PTA纳入Cox回归模型分析显示，PTA(HR=1.193，95%CI1.036～1.374)增高是患者预后不良的独立危险因素(P=0.014；表 2)。

2.3 PTA对CSFP患者预后发生不良事件的诊断价值

将血浆PTA纳入ROC曲线图，患者出院后随访期间是否发生不良心血管事件为金标准，以PTA对CSF患者预后发生不良事件的预测灵敏度为纵坐标，1-特异度为横坐标，绘制ROC曲线。其曲线下面积为0.717(95%CI0.521～0.913，P=0.033)。当PTA为97.5%时，具有最佳预测效能，此时灵敏度为90%，特异度为45.5%(图1)。

表1 两组不同预后的CSF患者一般临床资料和化验指标比较

续表

CSF: coronary slow flow; HR: heart rate; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; BMI: body mass index; TC: total cholesterol; TG: total triglycerides; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; Apo A1: apolipoprotein A1; Apo B: apolipoprotein B; SCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; BUA: blood uric acid; ALT: alanine aminotransferase; AST:aspartate aminotransferase; γ-GT: γ-transglutaminase; TBIL: total bilirubin; DBIL: direct bilirubin; CK: creatine kinase; CK-MB: creatine kinase MB isoenzyme; cTnT: cardiac troponin T; BNP: brain natriuretic peptide; Hcy: homocysteine; CRP: C reactive protein; RDW: red blood cell volume distribution width; PLT: platelet; TT: thrombin time; APTT: activated partial thromboplastin time; PT: prothrombin time; PTA:prothrombin time activity; Fg:fibrinogen; LVEDD: left ventricular end-diastolic dimension; IVST: interventricular septal thickness; LVPw: left ventricular posterior wall; LVEF: left ventricular ejection fraction

表2 随访期间不良心血管事件的Cox回归分析

TG: total triglycerides; CK-MB: creatine kinase MB isoenzyme; PTA: prothrombin time activity; Apo B: apolipoprotein B; HR: hazard ratio; CI: confidence interrval

图1 血浆PTA预测CSF患者出院后随访期间是否发生不良心血管事件的ROC曲线Figure 1 ROC curve of PTA in prediction of adverse events of CSF patients during follow-up

ROC: receiver operating characteristic; PTA: prothrombin time activity; CSF: coronary slow flow

2.4 不同血浆PTA患者随访不良事件发生率分析

血浆PTA≥97.5%，为高PTA组，共计32例；血浆PTA<97.5%为低PTA组，共计22例。采用Kaplan-Meiers生存率分析，高血浆PTA患者出院后生存率低于低血浆PTA患者(70.4%vs92.6%)。即高血浆PTA患者出院后不良事件发生率高于低血浆PTA患者，差异有统计学意义(29.6%vs7.4%；P<0.05；图2)。

图2 PTA高分位组与低分位组预后比较Figure 2 Comprison of prognosis between high PTA and low PTA Cum: cumulative; PTA: prothrombin time activity. Cumulative survival in high PTA group is significantly lower than that in low PTA group (P<0.05)

3 讨 论

凝血酶原是血液凝固因子之一，既往国内外研究一致认为PTA是判断肝细胞坏死严重程度及预后的敏感指标。当肝脏实质受到损伤，凝血因子的含量和活动度可呈不同程度的减低，常引起出血、淤血等临床表现，如维生素K缺乏、血循环中有抗凝物质、肝脏疾病、牙龈出血、鼻出血、青紫色淤痕等。凝血因子的含量和活动度增高，可见于先天性因子V增多症、口服避孕药、血栓栓塞性疾病、血液高凝状态等情况。

目前CSFP的发病机制尚不完全清楚，其发病机制可能与冠状动脉微血管内皮损伤、炎症因子、血小板功能异常以及血液黏稠度增高有关[3-6]。既往研究发现心血管疾病患者体内的凝血因子较健康人偏高[7]。血栓生成、血液的高凝状态在心血管疾病的发生和发展中起着重要的作用[8]。本研究通过Cox回归分析发现，PTA是CSFP患者预后的独立危险因素，且通过Kaplan-Meiers生存率分析发现，住院期间低PTA的患者出院后不良事件发生率低于PTA升高的患者。可能原因包括以下几个方面。(1)凝血系统的激活与血栓栓塞性疾病、心脑血管疾病及多器官功能障碍等有着密切关系，不良事件组患者常合并全身炎症反应和凝血系统的激活，两者相互影响，共同导致微循环衰竭和多器官功能衰竭，而血液高凝反应通过上调凝血物质、下调抗凝物质以及抑制纤维蛋白溶解来调节凝血系统[9，10]。(2)CSFP微循环不佳，循环末梢供血不足，心肌缺血缺氧，从而造成典型或不典型心绞痛症状发生。因此，凝血因子含量增加或活动度增高、血液处于高凝状态、增加血栓栓塞疾病发生的风险可能与CSFP患者出院后发生不良心血管事件有关。新近临床研究发现血浆D-二聚体水平与急性心肌梗死患者介入术中无复流发生密切相关[11，12]。(3)在CSFP的患者中，虽然CAG明确显示冠状动脉血流通畅，但血脂偏高、血液黏稠度过高仍是血液流速过慢的主要因素之一[13，14]。既往研究表明，TG升高1 mmol/L，男性和女性发生心血管事件的风险分别增加12%和37%[15，16]。因此，CSFP患者进行必要的血脂检测与凝血筛查并及时预防治疗，对减少不良心血管事件的发生有着重要意义。

本研究发现PTA对CSFP患者的预后存在一定的诊断价值，最佳诊断值为97.5%，当CSFP患者PTA值高于97.5%时，治疗上积极给予各种干预措施降低PTA，有助于改善患者的预后，减少心血管事件的发生。

本研究为前瞻性观察性研究，主要关注单纯CSFP患者预后生存率的危险因素分析。研究显示PTA是预测CSFP患者预后的重要标记物，PTA升高提示CSFP患者的长期预后不良。临床需对PTA较高的CSFP患者采取更为积极有效的诊疗干预，改善此类患者的预后，提高患者的生活质量。由于CSFP的整体发病率偏低，本研究的样本量有限，研究结果还需要大规模多中心的临床试验进一步观察证实。

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