溃疡性结肠炎合并血液系统病变7例临床分析并文献复习

苗鲁杰，严 淑，王 扬，庄 耘，陈建平

临床报道

溃疡性结肠炎合并血液系统病变7例临床分析并文献复习

苗鲁杰1，严 淑2，王 扬1，庄 耘1，陈建平1

（苏州大学附属常州市第一人民医院 1.消化内科，2.干部一科，江苏 常州 213003）

目的 探讨溃疡性结肠炎合并血液系统病变的可能机制，为揭示溃疡性结肠炎的发病机制提供新思路。方法 总结分析该院7例溃疡性结肠炎合并血液系统疾病的临床资料，逐一分析其临床特征、治疗及转归情况，并复习国内外相关文献。结果 7例溃疡性结肠炎合并血液系统疾病中，合并非霍奇金淋巴瘤2例（套细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤各1例）、骨髓增生异常综合征2例、自身免疫性溶血性贫血1例、免疫性血小板减少性紫癜1例、原发性血小板增多症1例。其治疗效果、转归等均有不同。结论 溃疡性结肠炎可合并多种血液系统疾病，提示溃疡性结肠炎的发生发展可能存在多种不同机制。

溃疡性结肠炎；血液系统；免疫

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是一种病因不明的肠道慢性非特异性疾病，可累及皮肤、呼吸系统、神经系统、肌肉关节等多个系统，产生多种肠外表现，其确切机制尚不清楚。而UC患者合并血液系统病变相对少见。本研究通过总结苏州大学附属常州市第一人民医院消化内科收治的7例UC患者合并血液系统病变的临床特征，并文献复习，旨在提高对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 病例来源

选取2008年1月-2015年11月本院收治明确诊断的UC患者共358例。其中合并血液系统病变的患者共7例，男性3例，女性4例；年龄34～73岁，平均年龄为58岁。纳入标准：UC诊断标准参照2012年中华医学会消化病学分会炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）学组对我国IBD诊断与治疗的共识意见[1]。血液系统病变根据患者血常规、骨髓病理、基因检测、免疫组织化学及染色体核型等进行诊断和分型。

1.2 研究方法

对7例患者临床资料逐一进行总结，分析其临床特点、内镜表现、病理、发病过程及治疗转归等，并进行国内外文献复习。

2 结果

2.1 一般情况

7例UC合并血液系统病变患者中，合并非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）2例（套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤各1例）、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）2例、自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）1例、免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）1例、原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）1例，且均无其他肠外表现。发病顺序为：合并NHL患者中，1例UC诊断早于NHL，另1例晚于NHL诊断；合并MDS患者中，2例患者UC均早于MDS诊断，其中1例曾于UC发病前，诊断为再生障碍性贫血，后发展为MDS；合并AIHA患者，UC早于AIHA诊断；合并ITP患者，UC、ITP同时诊断；合并ET患者，UC晚于ET诊断。

2.2 UC严重程度、病变范围及肠镜病理改变

根据Truelove and Witts分度对7例合并血液系统病变的UC患者进行严重程度分级。合并NHL患者，1例直肠受累，病情重度，1例全结肠受累，病情中度；合并AIHA患者，乙状结肠、直肠受累，病情轻度；合并MDS患者，1例直肠受累，病情轻度，1例全结肠受累，病情重度；合并ITP患者，乙状结肠、直肠受累，病情轻度；合并ET患者，全结肠受累，病情中度。肠镜活检病理改变主要以弥漫性病变、炎症渗出、糜烂或浅表溃疡为主，部分为隐窝脓肿。

2.3 合并血液系统病变临床表现及治疗转归

合并套细胞淋巴瘤患者血象表现为贫血并血小板减少，使用CHOP（环磷酰胺、长春瑞滨、阿霉素、地塞米松）方案化疗，随访10个月，病情进展；外周T细胞淋巴瘤患者血象表现正常，先后予CHOP、DICE（地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、足叶乙甙）、GDP（吉西他滨、顺铂、地塞米松）化疗及口服环孢素等治疗，CHOP方案化疗4个疗程后病情即出现进展，目前仍在随访中；2例合并MDS患者，1例单纯贫血，1例贫血并三系减少，给予输血、维A酸、环孢素等治疗，前者随访18个月后病情进展，后者病情稳定；合并AIHA患者，以溶血性贫血为表现，口服强的松治疗，病情好转，随访4年余，目前发现该患者合并干燥综合征；合并ITP患者，口服泼尼松治疗后，病情好转；合并ET患者，血象以血小板增多为主，予干扰素、羟基脲等治疗，病情好转，目前仍在随访中。关于UC治疗，7例患者均未使用免疫抑制剂及生物制剂，其中5例患者服用美沙拉嗪治疗，并配合地塞米松灌肠治疗，2例服用柳氮磺胺吡啶，UC病情均得到有效缓解。见附表。

附表 溃疡性结肠炎合并血液系统病变的7例临床特征

3 讨论

UC是一种常见的炎症性肠病，可累及血液系统在内的多个肠外系统。近年来UC合并淋巴瘤、白血病及骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）等血液系统肿瘤已有相关报道，但临床仍较少见。越来越多研究关注IBD患者中淋巴瘤的发病风险。早在1928年，BARGEN首先报道UC合并淋巴瘤的病例。VAN等[2]指出IBD患者出现淋巴细胞增生异常的风险比普通人群高4倍。PALLI等[3]进行的920例IBD患者的回顾性人群队列研究显示，IBD患者发生血液系统肿瘤的风险增加2倍，其中UC患者霍奇金淋巴瘤风险明显增加，其标准化发病率（standardized incidence ratio，SIR）为9.3。然而BERNSTEIN等[4]的人群队列研究中，仅男性CD患者的淋巴瘤风险增加。LEWIS等[5]的大规模回顾性队列研究，共纳入10391例UC患者，与普通人群比较，UC患者淋巴瘤的风险并未显著增加。2006年我国报道UC合并淋巴瘤发生率为0.06%[6]，但随着近年UC发病率逐渐增加的趋势，其合并淋巴瘤的报道也有所增多。刘继喜等[7]文献复习28例UC少见的肠外表现中，报道3例合并NHL以及1例MALT淋巴瘤。关于UC是否增加淋巴瘤的发病风险，目前尚不明确，仍需更多的数据及进一步研究。

随着免疫抑制剂以及生物制剂的使用，药物治疗UC增加淋巴瘤的发病风险已广泛关注。尽管meta分析的结论不一，但免疫抑制剂如硫唑嘌呤（AZA）及6-硫基嘌呤（MP）可能是UC患者发生淋巴瘤的危险因素，部分研究还认为可能与EB病毒感染有关[8-10]。LENZEN等[11]发现39例UC并发胃肠道淋巴瘤患者，淋巴瘤多发生于炎症活跃、病变广泛的肠段[12]。以上表明，免疫抑制、慢性炎症和感染可参与UC患者淋巴瘤的发生。本研究中，两例淋巴瘤患者均未曾使用免疫抑制剂或生物制剂，故考虑UC自身诱发淋巴瘤可能。

本研究中发现2例UC合并MDS。HAREWOOD等[13]在15 000例IBD患者中发现25例合并MDS，发病率为170/10万，远高于普通人群（3.5～10）/10万。WANG等[14]报道9例IBD合并MDS患者，其中UC患者2例，1例早于MDS发病，1例同时诊断。本研究中，UC均早于MDS诊断，UC合并MDS平均年龄66岁，比一般UC患者发病年龄偏大，但与MDS的好发年龄相符，提示中老年UC更有可能发生MDS。本组中1例患者贫血并三系减少，1例重度贫血（血红蛋白最低35 g/L），而一般UC患者的贫血多继发于缺铁、吸收不良等，多为轻中度贫血。因此当UC患者出现中重度贫血，尤其是三系减低时，应考虑是否合并MDS，尽早行骨髓穿刺及骨髓相关检查确诊和治疗。无论IBD的病情是否缓解，MDS病情一般很难控制。WANG等[14]报道的9例IBD患者中，经治疗后肠道病变均得到一定程度的控制，然而治疗后血象仍异常，2例病情进展而死亡。说明IBD合并MDS预后不良，生存期长短取决于MDS的治疗效果及发展演变。目前MDS的治疗有泼尼松、环孢素A、小剂量化疗等。有文献报道造血干细胞移植治疗IBD合并MDS者，也取得了较好效果。本组中1例MDS进展，另1例经环孢素、安雄等治疗后，随访两年病情仍相对稳定，可为相关治疗提供参考。

上述UC并发血液系统肿瘤的发生机制仍不明确，目前的观点主要认为：①免疫异常：越来越多的研究表明，血液系统肿瘤如淋巴瘤、MDS与自身免疫有关，体内存在自身免疫性T细胞克隆下增殖，MDS患者淋巴细胞可分泌IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子，两者可能有共同的免疫异常。②药物治疗尤其是使用免疫抑制剂及生物制剂，目前认为是淋巴瘤发生的高危因素。KANDIEL等[15]meta分析表明，服用AZA或6-MP的IBD患者发生淋巴瘤的标准化发病率为4.18%，风险增高。此外近年来已有报告，部分IBD尤其是CD患者在单用AZA或联合使用英夫利西单抗治疗后发生肝脾T细胞淋巴瘤，需值得关注。因此临床应用免疫抑制剂及生物制剂治疗时仍需权衡利弊。③慢性炎症导致肠黏膜屏障受损，增加暴露于致癌因子的机会。本文中7例UC患者，均未使用免疫抑制剂及生物制剂治疗，合并淋巴瘤及MDS发病可能与自身免疫特性及慢性炎症病变导致肠道黏膜受损，增加易感性有关。④染色体异常：在血液系统肿瘤的发生和发展中，染色体异常起着重要作用。近来研究发现骨髓细胞中染色体异常，不仅可刺激MDS的发生，也可导致结肠炎相关单核细胞产生大量促炎症细胞因子，抵抗微生物抗原诱导的细胞凋亡，从而导致IBD的发生、发展[16]。UC与胃肠道淋巴瘤临床容易相互误诊，应尽早作病理活检明确。

UC也可合并其他血液系统的损害，其发生多与自身免疫有关。本文中1例UC合并AIHA，有报道统计其在UC患者中的发生率为0.2%～1.7%，较为少见，发病率女性明显高于男性。AIHA系机体免疫功能调节紊乱的一种溶血性贫血，其发病机制仍不很确切，认为可能与交叉抗原及非特异性免疫有关，并且溶血的严重程度与UC的活动度相关。本例经强的松治疗后，效果显著。自1963年EDWARDS等首先报告3例UC合并ITP的患者，后全球范围内相继有40余例报道。CHANDRA等[17]提出在UC患者可能存在抗原拟态，推测为UC患者肠腔内的抗原，介导体液免疫产生抗体，与血小板表面抗原产生反应，导致ITP的发生。而根据血小板抗原学说，对UC合并难治性ITP的患者，结肠切除术是一种有效的治疗手段。亦有学者认为ITP与H.pylori感染有关，建议在UC合并ITP患者进行H.pylori感染的筛查及必要时进行根治[18]。ET是一种少见的骨髓增殖性疾病，以血小板持续性增高为主要特征，伴有出血、血栓形成。本研究中1例UC合并ET，笔者检索pubmed及中文数据库后鲜有报告。本例中ET早于UC诊断，骨髓JAK2基因阳性，血小板显著增高，后出现腹泻血便，肠镜等检查提示UC（全结肠型），经服用美沙拉嗪治疗后，肠道炎症明显好转。研究认为，ET体内血小板数目增多，导致血小板受体增加和血小板活化，容易形成血栓。而UC体内同样也存在高凝状态，有血小板活化及血栓栓塞的危险。本例中UC合并ET，是否与血小板活化、腹腔微血管血栓形成，造成血管栓塞，引起肠道黏膜损害有关，有待进一步临床病理证实。

综上所述，UC合并血液系统病变临床少见，发病可能与自身免疫特性等因素有关，使用生物制剂及免疫抑制剂治疗有可能增加血液系统肿瘤风险，临床需谨慎。目前，仍需进一步研究来提高对该病的认识并探讨其发病机制，为UC的诊治提供新思路。

[1]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年广州）[J].中华消化杂志,2012,32(12):796-813.

[2]VAN D M,LOPEZ S R,BASTOS O M,et al.Lymphoproliferative disorders in an inflammatory bowel disease unit[J].Gastroenterol Hepatol,2010,33(1):12-16.

[3]PALLI D,TRALLORI G,BAGNOLI S,et al.Hodgkin`s disease risk is increased in patients with ulcerative colitis[J].Gastroenterology,2000,119(3):647-653.

[4]BERNSTEIN C N,BLANCHARD J F,KLIEWER E,et al.Cancer risk in patients with inflammarory bowel disease:a population-based study[J].Cancer,2001,91(4):854-862.

[5]LEWIS J D,BILKER W B,BRENSINGER C,et al.Inflammatory bowel disease is not accociated with an increased risk of lymphoma[J].Gastroenterology,2001,121(5):1080-1087.

[6]中国炎症性肠病协助组.3100例溃疡性结肠炎住院病例回顾分析[J].中华消化杂志,2006,26(6):368-372.

[7]刘继喜,李雯,宋振梅,等.中国大陆地区溃疡性结肠炎少见的肠外表现汇总分析[J].临床消化病杂志,2014,26(5):265-267.

[8]MEENAKSHI B,JAMES D,LEWIS.Update on the risk of lymphoma following immunosuppressive therapy for inflammatory bowel disease[J].Expert Rev Clin Immunol,2010,6(4):621-631.

[9]NISSEN L H,NAGTEGAAL I D,DE JONG D J,et al.Epstein-barr virus in inflammatory bowel disease:the spectrum of intestinal lymphoproliferative disorders[J].J Crohns Colitis,2015, 9(5):398-403.

[10]LAM G Y,HALLORAN B P,PETERS A C,et al.Lymphoproliferative disorders in inflammatory bowel disease patients on immunosuppression:Lessons from other inflammatory disorders[J]. World J Gastrointest Pathophysiol,2015,6(4):181-192.

[11]LENZEN R,BORCHARD F,L?BKE H,et al.Colitis ulcerosa complicated by malignant lymphoma:case report and analysis of published works[J].Gut,1995,36(2):306-310.

[12]SMEDBY K E,ASKLING J,MARIETTE X,et al.Autoimmune and inflammatory disords and risk of malignant lymphomas-an update[J].J Intern Med,2008,264(6):514-527.

[13]HAREWOOD G C,LOFTUS E V J R,TEFFERI A,et al.Concurrent inflammatory bowel disease and myelodysplastic syndromes[J].Inflamm Bowel Dis,1999,5(2):98-103.

[14]WANG Z F,ZHOU Y H,LIU Y L.Concurrent inflammatory bowel disease and myelodysplastic syndrome:report of nine new cases and a review of the literature[J].Dig Dis Sci,2008,53(7): 1929-1932.

[15]KANDIEL A,FRASER A G,KORELITZ B I,et al.Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine[J].Gut,2005, 54(8):1121-1125.

[16]NAKAMURA F,WATANABE T,HORI K,et al.Simultaneous occurrence of inflammatory bowel disease and myelodysplastic syndrome due to chromosomal abnormalities in bone marrow cells[J].Digestion,2009,79(4):215-219.

[17]CHANDRA S,FINN S,OBAH E.Immune thrombocytopenic purpura in ulcerative colitis:a case report and systematic review [J].J Community Hosp Intern Med Perspect,2014,4(2):1-5.

[18]ETOU T,IIZUKA M,OHSHIMA A,et al.Ulcerative colitis accompanied by idiopathic thrombocytopenic purpura and Helicobacter pylori infection[J].Intern Med,2013,52(5):547-549.

（张蕾 编辑）

R574.62

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.028

1005-8982（2017）04-0135-04

2016-04-18

陈建平，E-mail：cjp7668@sina.com；Tel：13901507668