利多卡因治疗难治性癫痫持续状态的临床观察

黄亚辉，曾其昌，卢军，王琴，彭琼

利多卡因治疗难治性癫痫持续状态的临床观察

黄亚辉，曾其昌，卢军，王琴，彭琼

（湖南省脑科医院癫痫诊疗中心，湖南 长沙 410007）

目的 探讨利多卡因治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的疗效和安全性。方法 回顾性分析2012年12月～2015年12月住院抢救的18例成人RSE患者，评估使用利多卡因注射液控制RSE的疗效及不良反应。结果 18例患者中，其中16例在60分钟内完全得到控制，24小时无复发，2例连续治疗24小时无效后转ICU行气管插管及全身麻醉治疗，总有效率88.9%，其中1例出现Ⅰ度房室传导阻滞，1例出现窦性心律不齐，不良反应发生率11.1%。结论 利多卡因静脉注射能有效治疗难治性癫痫持续状态。

利多卡因；难治性癫痫持续状态；疗效；不良反应；回顾性分析

难治性癫痫持续状态（refractorystatus epilepticus，RSE）目前尚无统一的定义，目前倾向性的看法是癫痫持续状态（status epilepticus，SE）发生后，用足量的2～3种一线抗癫痫持续状态的药物（地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、氯硝西泮等）治疗后发作仍然没有停止，持续1小时以上称为难治性癫痫持续状态（RSE）[1]，其死亡率达30%以上[2]。及时给予足量、恰当的抗癫痫药物对控制RSE最为重要，能显著降低该类患者的死亡率，改善预后。本研究将18例RSE患者使用利多卡因注射液的效果总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选病例为2012年12月～2015年12月期间住院抢救的RSE患者，所有入组患者均同时符合以下标准：①年龄≥18岁；②符合2007年中华医学会编著的《临床诊疗指南-癫痫病分册》中关于癫痫持续状态的诊断标准；③发作类型均为强直-阵挛发作。排除标准：有严重的心血管疾病。入选病例中男8例，女10例，年龄21～68岁，平均年龄（45.61±15.28）岁，其中脑外伤后5例，病毒性脑炎3例，化脓性脑炎2例，左侧枕叶肿瘤1例，左侧额叶动静脉畸形1例，其他不明原因的6例；其中既往有癫痫病史者11例，均为停药或不正规服用抗癫痫药物的癫痫患者。

1.2 治疗方法 入院后予心电监测、血氧饱和度监测、吸氧，保持呼吸道通畅，以及防治脑水肿、抗感染、维持水和电解质平衡等常规治疗，所有患者治疗全程行32导头皮视频脑电图监测。治疗上予咪达唑仑注射液（江苏恩华生产，国药准字H10980025）按照0.1 mg/kg～0.2 mg/kg静脉推注，0.1～0.6 mg/（kg·h）的速度持续静脉泵注，15分钟后未能完全控制发作，则加用丙戊酸钠针（杭州赛诺菲生产，国药准字J20080103）联合治疗，丙戊酸钠针的用法为先予400 mg～800 mg静脉推注，然后5%葡萄糖注射液50 mL+丙戊酸钠针400 mg按照6.25 mL/h的速度持续泵入，连续联合使用1小时以上仍有频繁癫痫发作，发作期及发作间期意识不恢复。之后改用利多卡因注射液（国药集团容生制药生产，国药准字H20043676）治疗，利多卡因注射液的用法为先予50 mg缓慢静推，然后以10%利多卡因注射液500 mg+5%葡萄糖溶液100 mL以100 mg/h～200 mg/h的速度持续泵注，根据抽搐及耐受情况调整滴速，同时鼻饲奥卡西平（北京四环制药生产，国药准字20051518）、左乙拉西坦[优比时（珠海）制药生产，国药准字J20150003]等抗癫痫药物，完全终止发作并连续使用24小时候后开始减量，48小时内停药。治疗期间详细记录发作情况，密切观察血压、心率、血氧饱和度、心电图、血常规、肝肾功能、电解质。

2 结果

以临床症状消失同时视频脑电图监测未见电发作为癫痫持续状态终止的判定标准。18例患者中，其中10例在30分钟内癫痫持续状态完全得到控制，累计16例在60分钟内完全得到控制，2例连续治疗24小时无效后转ICU行气管插管及全身麻醉治疗，总有效率88.9%，其中1例出现I度房室传导阻滞，1例出现窦性心律不齐，不良反应发生率11.1%，在严密心电、血氧饱和度等监测下继续使用利多卡因治疗，未出现恶化趋势，停药后不良反应症状消失。

3 讨论

癫痫持续状态（SE）多发生于癫痫患者，最常见的原因是不恰当地停用抗癫痫药物或脑外伤、脑炎、脑卒中、脑肿瘤所致，不规范地服用抗癫痫药物、疲劳、大量饮酒、精神紧张、孕产等因素也可诱发。随着对癫痫持续状态的基础研究不断深入，目前对癫痫持续状态的发病机制有了更多的认识，近年国内外研究主要集中在神经递质及神经肽及其受体上，促进癫痫发作的神经递质主要有：谷氨酸、门冬氨酸、牛磺酸、乙酰胆碱等，抑制癫痫发作的神经递质主要有：多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、甘氨酸、ɣ-氨基丁酸等。促进癫痫发作的神经肽有：生长抑素、铃蟾肽、脑啡肽等，抑制癫痫发作的神经肽有：促甲状腺素释放激素，促肾上腺皮质激素等。

癫痫持续状态（SE）是神经内外科、急诊科常见危急重症之一，持续惊厥可产生不可逆性脑神经元损害，严重时可危及生命。而癫痫持续状态一旦转变为难治性癫痫持续状态，则危害性更大，死亡率更高，并且惊厥持续时间越长，抢救成功的可能性越小，因而难治性癫痫状态治疗的首要任务就是要迅速终止发作[3]。常规抗癫痫治疗对绝大部分癫痫持续状态是有效的，但极少数患者效果不明显，对于常规治疗无效的难治性癫痫持续状态患者，如何快速终止发作一直是临床研究的热点和难点。地西泮一直是治疗癫痫持续状态的传统首选药物，但疗效不尽满意[4]，近年来大量的临床研究显示咪达唑仑治疗癫痫持续状态效果优于地西泮[5-6]，咪达唑仑是一种作用较强的短效苯二氮卓类药物，其主要是通过GABA神经递质发挥抗癫痫作用，其临床特点主要有：①起效快，5分钟内出现药理学效应，5～15分钟出现癫痫作用；②代谢快，半衰期1.5 h～3.5 h，不容易出现体内蓄积效应。有研究显示咪达唑仑治疗难治性癫痫持续状态患者有效率可达71%～97%，目前临床上已有咪达唑仑逐渐取代地西泮应用于癫痫持续状态的趋势。丙戊酸是一种广谱的抗癫痫药物，其应用于难治性癫痫持续状态已有较为悠久的历史，其治疗效果也得到广泛的认同，丙戊酸的作用机制主要是通过调节钙离子和钠离子通道及抑制ɣ-氨基丁酸的传递而起到抗癫痫的作用，丙戊酸透过血-脑脊液屏障是通过主动饱和的机制，其最大穿透浓度75 mg/L，其在脑脊液中的半衰期为6～16 h，较多的研究表明丙戊酸治疗难治性癫痫持续状态的有效率与咪达唑仑是相当的，且二者的作用效果范围还存在非重叠区，本组研究病例均选自先后并同时使用咪达唑仑、丙戊酸钠后仍未能控制发作的难治性癫痫患者，该类患者治疗难度大，可供选择的治疗方案较少。1955年，Bernhard等首先提出利多卡因能够终止癫痫持续状态的发作[7]，近年来国内外较多文献报道利多卡因用于治疗癫痫持续状态[8-9]，而本研究中发现对于咪达唑仑、丙戊酸钠治疗均无效的难治性癫痫持续状态患者，改用利多卡因治疗效果好，60分钟内88.9%的癫痫持续状态患者惊厥完全得到控制，且不良反应发生率低、程度轻、预后好。

利多卡因的药理机制[10]为竞争性抑制电压门控Na+通道，减少Na+内流，同时促进K+外流，从而改变Na+内流及K+外流间的平衡，使膜电位趋于稳定，最终阻止放电的扩散，达到控制癫痫发作的目的。利多卡因在体内半衰期短，作用快，体内蓄积少，对呼吸抑制小，所以有呼吸功能不全的难治性癫痫持续状态可选择利多卡因治疗，但利多卡因控制癫痫发作存在浓度依赖性，低浓度时有抗癫痫作用，而浓度在15 mg/L以上则有诱导癫痫发作的可能[11]，这可能与利多卡因减少K+外流到细胞间隙，增加细胞外K+含量及神经元内线粒体的代谢，从而提高兴奋性神经递质的浓度，使得其他神经元开始癫痫活动有关。在临床应用过程中应严密监测生命体征，条件允许的尽量进行血药浓度监测，静脉应用利多卡因同时鼻饲奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯等抗癫痫药物，尽可能在最短的时间内将其减量并停用，以减少心血管风险。尽管利多卡因能有效终止癫痫发作，且无明显的呼吸抑制及意识障碍，但由于其存在的心血管风险而不能作为癫痫持续状态的首选药物，只有在常规抗癫痫药物治疗无效时方可考虑使用。

综上所述，当常规的抗癫痫药物治疗难治性癫痫持续状态无效时，尤其对合并意识障碍、肺部疾病或严重肺功能障碍的患者，在排除严重的心血管疾病后，在危急时刻，利多卡因可作为一种可行的治疗方案供临床选择。当然，由于本研究的局限性及病例数过少，仍有待于多中心、随机双盲实验去进一步证实其疗效及安全性。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.28.044