三唑硫酮衍生物的合成

秦永其

作为一种广谱低毒性药物，三唑硫酮具有抗炎、抗结核、杀虫和植物生长调节等活性，同时具有抗癌和抗痉挛等应用，备受研究人员青睐。已经报道了许多合成方法。拜耳开发的一种新的三唑类杀菌剂丙硫菌唑，主要用于预防和治疗小麦、谷子、黍子、大豆等多种病害，是一种对环境安全的杀菌剂。在丙硫菌唑结构中引入三唑硫酮的两种方法： 一是三唑和卤素化合物或环氧化合物直接反应，最后硫化形成； 二是水合肼，甲醛，硫氰酸钾和卤素化合物或环氧化合物反应，而后氧化生成。这些方法具有较低的产率，更多的副产物，更长的反应时间，而且浪费卤化物或环氧化物较严重，生产成本较高。6-硫-1，2，4-三氮杂双环[3.2.0]庚烷-2，4-二烯（见图1的化合物1） 的合成可以通过直接加入三唑啉硫酮结构，使丙硫菌唑生产成本降低，条件温和，产量高，是合成丙硫菌唑不可或缺的中间体。本文详细研究了6-硫-1，2，4-三氮杂双环[3.2.0]庚烷-2，4-二烯的合成，用肼、多聚甲醛和硫氰酸钾作为原料合成五元环，然后经过氧化，而后再与多聚甲醛反应，合成四元环。通过优化与合并反应条件，采用“一锅法”反应完成，最高产率为65. 0%。

1 实验部分

1. 1 仪器与试剂

Avance 400MHz 核磁共振仪，瑞士Bruker 公司； 液相色谱仪，Agilent 1260，美國安捷伦公司； 所有试剂均为分析纯。

1. 2 实验部分

在250 mL 三口烧瓶中投入12.5g 水合肼（0.2 mol，80%） ，在冰水浴条件下，缓慢加30% 的稀硫酸溶液19.6g，加毕，将冷却装置改为加热装置，继续加入6.0g多聚甲醛（0.2mol） 、16.7g 硫氰酸钾（0.22 mol） 和20mL 蒸馏水，回流6h，冷却，加入34.0g的H2O2（0.5mol，30%） ，加热，保温3h（45～55℃） ，回流1h，冷却到30℃以下，加入5mL 三乙胺，6.0g多聚甲醛（0.2mol） ，回流反应6h，停止反应，冷却，用稀硫酸调节pH值=3～4，减压脱去一半溶剂，降温至0℃以下，保温1 h，室温静止18 h，过滤，固体用少量的饱和食盐水洗涤，干燥，得14.7g土黄色晶体（化合1） ，收率65.0%（以水合肼计算） 。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物1 的合成

环化反应复杂，产率低，副反应较多。主要考察了合成过程中对化合物1 产率的一系列影响因素，如酸的用量、碱的种类、以及反应溶剂等等，以下所有收率的测定都是用液相色谱来完成。

2.1.1 酸的用量对反应收率的影响

在n（水合肼）∶n（硫氰酸钾）：n（多聚甲醛）=1∶1.2∶ 2，3mL三乙胺， 30mL去离子水为溶剂，加入不同量的稀硫酸，考察了酸的用量对化合物1 产率的影响。具体数据见表1。

由表1 可知，硫酸用量增加，化合物1 的产率先增，后降。其原因，可能是少量酸的加入，使硫氰酸钾转化为硫氰酸，促进反应顺利进行，产率明显提高； 当酸用量增大时，硫氰酸铵转化为硫氰酸的速度加快，而硫氰酸又不稳定、发生分解，释放气体，使得硫氰酸钾消耗过快，产率下降； 当酸用量继续增大，氢离子不但促进硫氰酸分解，还会使水合肼成盐而失去进攻能力，降低产率，直到没有产物。

2.1.2 碱的种类对反应收率的影响

在n（水合肼）∶n（ 硫氰酸钾）∶n（多聚甲醛）=1∶1.2∶ 2，稀硫酸（30%） 用量为19.6g，反应时间8h，考察了碱的种类对化合物1 产率的影响。具体数据见表2。

由表2 可知，整体来看，在高温条件下，三乙胺催化效果好。在低温条件下，氢氧化钠催化效果好。主要原因是温度越高，碱性越强，副反应越多，产率也就越低。

2.1.3 溶剂对反应收率的影响

在n（水合肼）∶n（硫氰酸钾）∶n（多聚甲醛）=1∶1.2∶ 2，稀硫酸（30%） 用量为19.6g，考察了不同溶剂对化合物1 产率的影响。具体数据见表3。

由表3 可知，随着溶剂极性减小，化合物1 的产率也降低。主要原因是大极性溶剂对原料的溶解性好，是均相反应，反应比较完全。甲苯作溶剂为两相反应体系，对硫氰酸钾的溶解不起任何作用，实际溶剂还是稀硫酸里的水，实际效果相当于溶剂量减少，相对浓度增大的结果。

2. 2 反应机理推测

硫氰酸钾水解生成硫氰酸，属于弱酸强碱盐的水解动力学平衡。在弱酸性条件下，有利于水合肼反应，生成氨基硫脲，而后与甲醛反应，生成五元环，再经过脱水及互变形成化合物2，是一个协同反应。四元环的合成是在碱性条件下进行的，碱性有利于巯基转化为硫负离子，硫负离子的进攻能力要比巯基强。另外，也有利于断裂三唑的N-H 键，使脱水反应能够顺利进行，具体机理推测如图2 所示。

3 结论

本文以水合肼、硫氰酸钾和多聚甲醛为原料，采用了“一锅法”反应，合成了目标化合物。对化合物的合成方法进行了条件优化。最高收率达65. 0%。该方法产率高、成本降低、条件温和、适合工业化生产。

（摘编自《山东化工》）