三唑硫酮衍生物的合成

2017-04-12 17:44秦永其
今日农药 2017年3期
关键词:多聚甲醛水合肼硫氰酸

秦永其

作为一种广谱低毒性药物,三唑硫酮具有抗炎、抗结核、杀虫和植物生长调节等活性,同时具有抗癌和抗痉挛等应用,备受研究人员青睐。已经报道了许多合成方法。拜耳开发的一种新的三唑类杀菌剂丙硫菌唑,主要用于预防和治疗小麦、谷子、黍子、大豆等多种病害,是一种对环境安全的杀菌剂。在丙硫菌唑结构中引入三唑硫酮的两种方法: 一是三唑和卤素化合物或环氧化合物直接反应,最后硫化形成; 二是水合肼,甲醛,硫氰酸钾和卤素化合物或环氧化合物反应,而后氧化生成。这些方法具有较低的产率,更多的副产物,更长的反应时间,而且浪费卤化物或环氧化物较严重,生产成本较高。6-硫-1,2,4-三氮杂双环[3.2.0]庚烷-2,4-二烯(见图1的化合物1) 的合成可以通过直接加入三唑啉硫酮结构,使丙硫菌唑生产成本降低,条件温和,产量高,是合成丙硫菌唑不可或缺的中间体。本文详细研究了6-硫-1,2,4-三氮杂双环[3.2.0]庚烷-2,4-二烯的合成,用肼、多聚甲醛和硫氰酸钾作为原料合成五元环,然后经过氧化,而后再与多聚甲醛反应,合成四元环。通过优化与合并反应条件,采用“一锅法”反应完成,最高产率为65. 0%。

1 实验部分

1. 1 仪器与试剂

Avance 400MHz 核磁共振仪,瑞士Bruker 公司; 液相色谱仪,Agilent 1260,美國安捷伦公司; 所有试剂均为分析纯。

1. 2 实验部分

在250 mL 三口烧瓶中投入12.5g 水合肼(0.2 mol,80%) ,在冰水浴条件下,缓慢加30% 的稀硫酸溶液19.6g,加毕,将冷却装置改为加热装置,继续加入6.0g多聚甲醛(0.2mol) 、16.7g 硫氰酸钾(0.22 mol) 和20mL 蒸馏水,回流6h,冷却,加入34.0g的H2O2(0.5mol,30%) ,加热,保温3h(45~55℃) ,回流1h,冷却到30℃以下,加入5mL 三乙胺,6.0g多聚甲醛(0.2mol) ,回流反应6h,停止反应,冷却,用稀硫酸调节pH值=3~4,减压脱去一半溶剂,降温至0℃以下,保温1 h,室温静止18 h,过滤,固体用少量的饱和食盐水洗涤,干燥,得14.7g土黄色晶体(化合1) ,收率65.0%(以水合肼计算) 。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物1 的合成

环化反应复杂,产率低,副反应较多。主要考察了合成过程中对化合物1 产率的一系列影响因素,如酸的用量、碱的种类、以及反应溶剂等等,以下所有收率的测定都是用液相色谱来完成。

2.1.1 酸的用量对反应收率的影响

在n(水合肼)∶n(硫氰酸钾):n(多聚甲醛)=1∶1.2∶ 2,3mL三乙胺, 30mL去离子水为溶剂,加入不同量的稀硫酸,考察了酸的用量对化合物1 产率的影响。具体数据见表1。

由表1 可知,硫酸用量增加,化合物1 的产率先增,后降。其原因,可能是少量酸的加入,使硫氰酸钾转化为硫氰酸,促进反应顺利进行,产率明显提高; 当酸用量增大时,硫氰酸铵转化为硫氰酸的速度加快,而硫氰酸又不稳定、发生分解,释放气体,使得硫氰酸钾消耗过快,产率下降; 当酸用量继续增大,氢离子不但促进硫氰酸分解,还会使水合肼成盐而失去进攻能力,降低产率,直到没有产物。

2.1.2 碱的种类对反应收率的影响

在n(水合肼)∶n( 硫氰酸钾)∶n(多聚甲醛)=1∶1.2∶ 2,稀硫酸(30%) 用量为19.6g,反应时间8h,考察了碱的种类对化合物1 产率的影响。具体数据见表2。

由表2 可知,整体来看,在高温条件下,三乙胺催化效果好。在低温条件下,氢氧化钠催化效果好。主要原因是温度越高,碱性越强,副反应越多,产率也就越低。

2.1.3 溶剂对反应收率的影响

在n(水合肼)∶n(硫氰酸钾)∶n(多聚甲醛)=1∶1.2∶ 2,稀硫酸(30%) 用量为19.6g,考察了不同溶剂对化合物1 产率的影响。具体数据见表3。

由表3 可知,随着溶剂极性减小,化合物1 的产率也降低。主要原因是大极性溶剂对原料的溶解性好,是均相反应,反应比较完全。甲苯作溶剂为两相反应体系,对硫氰酸钾的溶解不起任何作用,实际溶剂还是稀硫酸里的水,实际效果相当于溶剂量减少,相对浓度增大的结果。

2. 2 反应机理推测

硫氰酸钾水解生成硫氰酸,属于弱酸强碱盐的水解动力学平衡。在弱酸性条件下,有利于水合肼反应,生成氨基硫脲,而后与甲醛反应,生成五元环,再经过脱水及互变形成化合物2,是一个协同反应。四元环的合成是在碱性条件下进行的,碱性有利于巯基转化为硫负离子,硫负离子的进攻能力要比巯基强。另外,也有利于断裂三唑的N-H 键,使脱水反应能够顺利进行,具体机理推测如图2 所示。

3 结论

本文以水合肼、硫氰酸钾和多聚甲醛为原料,采用了“一锅法”反应,合成了目标化合物。对化合物的合成方法进行了条件优化。最高收率达65. 0%。该方法产率高、成本降低、条件温和、适合工业化生产。

(摘编自《山东化工》)

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