寨卡病毒的基本特征及其防控*

侯昕蕾　张晓涵　王滢浩　初　明　王月丹

（北京大学基础医学院　北京　100191）

1947年，科学家在乌干达用于黄热病监测的恒河猴体内分离出一种新的病毒，并用乌干达首都坎帕拉附近一片森林的名字将其命名为寨卡病毒（Zika virus，ZIKV），在乌干达语中意为“杂草”。寨卡病毒是一种虫媒病毒［1］。1952年，科学家证实寨卡病毒可以感染人类［2］。虽然寨卡病毒很早便被发现，但在当时乃至之后的很长一段时间里，很少有人类感染此病毒，并且该病毒主要存在于亚非地区，并未引起太多重视。直至2007年，寨卡病毒在南太平洋密克罗尼西亚（Micronisia）的雅浦（Yap）岛爆发，这也是寨卡病毒首次被发现在亚非大陆以外的地区传播。2013年10月，法属波利尼西亚（Polynesia）同样发生了寨卡病毒爆发，首例患者于2014年1月确诊，许多患者都出现了登革热样症状，部分患者还会并发神经系统性或自身免疫性疾病［3］。这次爆发不仅意味着寨卡病毒进入了欧洲大陆，而且相较于以前，患者表现出更为严重的临床反应，寨卡病毒疫情爆发的地区广度与传播程度也呈增加趋势。2016年1月，巴西爆发了规模更大、更为严重的寨卡病毒疫情，也因为此次疫情的爆发，世界卫生组织（WHO）于同年2月将寨卡病毒列为国际紧急卫生事故。在东南亚地区，截止至2016年9月5日，疫情最为严重的新加坡感染病例新增至242例，其中包括24名中国患者。马来西亚也于同日确诊了首例寨卡病毒感染患者。寨卡病毒的传播日趋全球化，加强对寨卡病毒的研究及防治刻不容缓。

1　病原学特点

寨卡病毒是属于黄病毒科（Flaviviridae）黄病毒属（Flavivirus）的虫媒病毒，与登革病毒、黄热病毒等特征相似。病毒颗粒有包膜，呈直径约为50 nm的球形结构，包膜包覆E蛋白和M蛋白，再向内为C蛋白，中心部位为RNA编码区域。据相关研究显示，寨卡病毒是由10 794个碱基组成的单链正义RNA病毒。该病毒基因组由1个单一阅读框及5′和3′端的非编码区构成，仅编码1个多肽蛋白。该多肽可分割为3种结构蛋白——衣壳蛋白（C）、膜蛋白（PreM/M）、包膜蛋白（E）和 7种非结构蛋白（NS1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，2K，NS4B，NS5），其中衣壳蛋白呈 20 面体对称排列［4］。我国科学家率先解析了寨卡病毒包膜蛋白的三维晶体结构，并发现相较于黄病毒属的其他成员，寨卡病毒的包膜蛋白存在独特的正电荷区域，这一特点可能使寨卡病毒对宿主的吸附性与其他病毒存在不同［5］。

基因组测序分析表明，寨卡病毒的基因组主要包括亚洲型和非洲型两大分型。非洲型又可细分为东非和西非2个亚型。然而直至今日，对于亚洲型与非洲型毒株之间的关系仍所知甚少，对于首次在雅浦岛爆发的寨卡病毒疫情的毒株来源也不确定［6］。

寨卡病毒与其他黄病毒的繁殖周期相似，但对于其理化特性等方面还缺少特异性研究。黄病毒属的病毒一般不耐酸、不耐热，但在低温干燥条件下可长期存活。常规消毒剂、去污剂和紫外线照射均能够灭活病毒，因此推测寨卡病毒应有相似性质［7］。

2　传播方式

寨卡病毒是一种以蚊子为传播媒介的虫媒传播病毒，病毒在蚊媒体内的潜伏期约为10 d。目前已知多种可携带该病毒颗粒的伊蚊，包括埃及伊蚊（Ae.aegypti）、非洲伊蚊（Ae.africanus）、白纹伊蚊（Ae.albopicyus）、黄头伊蚊（Ae.luteocephalus）等。

Ae.Hensilii是2007年在雅浦岛爆发的寨卡疫情的主要病毒传播媒介，但研究显示，当时科学家并未从这种蚊子体内检测到病毒颗粒［8］。埃及伊蚊是巴西寨卡疫情爆发的传播媒介，同时也是现在世界上该病毒的主要传播媒介［9］，因此埃及伊蚊活跃地区爆发疫情的风险更大。

针对巴西寨卡病毒疫情爆发的研判，科学家逐步证实了病毒存在虫媒传播、母婴传播、血液传播及性传播等多种传播方式［10］。母婴传播的主要途径可能是母乳喂养及分娩过程中母亲与婴儿的直接亲密接触［11］。2013年，法属波利尼西亚爆发的寨卡疫情中，为防止输血带来的病毒传播风险，献血者必须要进行特殊核酸检测。从2013年11月—2014年 2月，有 3%（共检测 1 505例）的献血者PCR检测结果呈现阳性。为防止寨卡病毒的进一步传播，当地血液安全局向这些献血者发出了关于输血的警告［12］。2008年，在塞内加尔东南部的一名男子通过性行为将寨卡病毒传播给了自己的妻子，这是科学家首次发现寨卡病毒存在性传播［13］。2014年，科学家从一名男性患者精液中分离培养出寨卡病毒，再次印证了寨卡病毒存在性传播途径的观点［14］。

3　临床症状与诊断

通常情况下，寨卡病毒感染者只会出现相对轻微的症状，并且约有73%的感染者不会出现明显症状［15］。出现症状患者的主要临床表现包括斑丘疹、低烧、结膜炎和关节痛等［16］。症状严重者，则会伴有高烧、腹泻、腹痛、乏力、呕吐、头晕、寒颤、厌食、淋巴结肿大和低血压等。因为寨卡病毒的临床症状并无特异性，因此无法从患者表象判断其是否感染病毒，很容易造成误诊。

除了一般临床症状表现外，最近还发现感染寨卡病毒可能存在着其他并发症，最典型的是胎儿小头畸形和格林-巴利综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）。相较于以往，巴西在寨卡病毒疫情爆发期的新生儿小头畸形病例大大增加。2015年3月-2016年1月，小头畸形疑似病例相较于以往增加了20倍。虽然这些疑似病例仍在排查中，但突然增长的趋势让人们怀疑妊娠期感染寨卡病毒可能引起或增加新生儿小头畸形的患病率。随后的相关研究则表明，寨卡病毒是导致新生儿小头畸形的重要因素。Tang H等［17］的研究表明，寨卡病毒可将人神经干细胞（hNPCs）作为靶细胞进行感染，从而释放引起hNPCs细胞周期失调和细胞死亡的颗粒。由于hNPCs的增殖、生长与人类大脑的发育直接密切相关，hNPCs发育受干扰会影响新生儿颅脑的发育，因此寨卡病毒会导致新生儿小头畸形。

格林-巴利综合征是一种神经系统自身免疫性疾病，是由于外周神经损伤而导致的人体四肢迟缓性无力［18］。成年人感染寨卡病毒会出现类似格林-巴利综合征的神经系统症状［19］。2013年10月-2014年4月，在法属波利尼西亚爆发寨卡疫情的同时，格林-巴利综合征的发生率也大幅上升。32 000例寨卡病毒检验阳性的患者中有42例被确诊为格林-巴利综合征。在格林-巴利综合征患者中，有88%的患者体内检测出了寨卡病毒的IgM抗体［20］。有研究显示,寨卡病毒感染与格林-巴利综合征的发生之间有着密切关系。目前推测格林-巴利综合征可能是由某些自身特异性抗体或未知的神经毒性因子介导产生的。此外，寨卡病毒的毒性可能与疾病的发生有直接影响，但目前还没有发现具体原因［21］。

4　实验检测与诊断

寨卡病毒的实验室诊断方法主要是检测血液样本中的病毒RNA。其方法是通过从早期感染寨卡病毒的样本中分离出病毒，然后进行PCR检测［4］。但病毒在血液中的停留时间短暂，所以一般在出现感染症状后的3～5 d内，也可通过对患者尿液进行实时荧光定量PCR测定病毒RNA，以防止血液中病毒遗传物质已消失而造成漏诊［22］。同样，对于病毒量较低的样本，也可以使用实时荧光定量PCR。2014年，澳大利亚昆士兰地区首次运用这一技术进行病例诊断，结果具有较高的可信度［23］。除了测定RNA外，还可以通过测量血清中的寨卡病毒抗体进行实验室诊断。2014年的一个案例显示，一名从泰国旅游返回日本的旅客在进行寨卡病毒实验室测定时，其尿液测定显示含有寨卡病毒RNA，但血清学实验却显示其感染了登革热病毒，这说明寨卡病毒会与登革热病毒发生免疫相关交叉反应，容易造成误诊［24］。从雅浦岛和密克罗尼西亚采集的病例分析显示，曾经接触过黄热病毒恢复期患者较首次感染寨卡病毒的患者更易造成误诊［16］。通常情况下，对于急性期的血清样本应尽早进行检测，并在第1次检测的2～3周后及时进行2次检测。因此，急性期患者一般需通过PCR检测测定病毒RNA，再加以血清其他特异性抗体的检测进行辅助诊断。美国疾病控制预防中心（Atlanta，GA，USA）根据 2007 年雅浦岛爆发的疫情，将诊断方法从分子学和血清学进行了分类［8］。但因为血清学诊断存在与黄病毒等的交叉反应影响，所以在检测时要注意观察中和实验的结果［25］。除了血液与尿液检测外，寨卡病毒还可以在急性发病期患者的唾液中检测到，但此方法一般只在血液样本难以获得时才会启用［26］。寨卡病毒可以通过C6/36 细胞培养获得［14］。

因为寨卡病毒与新生儿小头畸形密切相关，因此对于感染寨卡病毒的孕妇进行定期检查是十分必要的。感染孕妇必须每月进行一次胎儿超声扫描检查（USS），从而可以快速筛查胎儿是否存在颅脑畸形。另外，MRI可以检测出USS无法检测到的病变。除此之外，孕妇还应在15周时进行羊水穿刺检查，以判断胎儿是否有寨卡病毒感染或其他新生儿疾病［27］。

5　治疗与预防

目前，针对寨卡病毒的特效疫苗和抗病毒药物尚未研发成功。对于症状较轻的患者，疾控中心建议应多休息、多补水，服用可缓解脱水、发烧及疼痛的药物，但要避免服用阿司匹林和非类固醇类抗炎药。目前，相关机构已经展开了对疫苗的研究，但有效疫苗最快也要在未来3～10年才能面市。

对于虫媒传播的寨卡病毒，其主要预防措施为灭虫和阻止蚊虫叮咬人类。蚊子有着很强的疾病传播能力，尤其是在疫情严重地区。因此，为了防止蚊子传播病毒，人们应使用杀虫剂，身穿长袖服装，用特殊药物处理填补门窗缝隙，最大程度地防止被叮咬［28］。对于其他地区，人们（尤其孕妇）应避免前往疫情严重地区；若因不可抗力必须前往，则要做好上述保护措施，回国后也应积极接受相关检查，防止将病原带入引发大规模传播。除此之外，由于积水是伊蚊繁殖的重要媒介，应对水库和河流等进行控制，防止因蚊子繁殖而导致病毒数量增多［29］。

对于出国旅游孕妇（或女性）的建议：从寨卡疫情严重地区返回的孕妇，必须访问产科医生或普通医生进行筛查；女性应避免在疫情地区怀孕；女性与从疫情地区返回28 d内的男性发生性行为时，应使用避孕套［30］。

寨卡病毒可以通过血液传播，在输血时应格外注意。一项研究显示，紫外线光照与补骨脂素（amotosalen）的结合使用，可以使新鲜冰冻血浆中的寨卡病毒灭活，这种灭活可以防止输血时造成的病毒传染［31］。

6　总结

作为一种虫媒病毒，寨卡病毒有着很强的传播能力，现在世界多地均已出现感染人群，对于病毒的防治工作也在紧张进行。目前尚没有针对寨卡病毒的疫苗与药物，对于病毒在医学上的预防与治疗也不完善。因为寨卡病毒与其他黄病毒属的病毒在临床症状上相似，在实验室检测时也容易出现误诊或漏诊，因此对于寨卡疫情的评估可能会存在低估的现象。各国应加强全面灭蚊强度，以缓解蚊子对于病毒的传播。

对于我国来说，目前已出现多例寨卡病毒输入性病例。我国疾控中心采用国内寨卡病毒风险评估的计算方法推测，2016年3—12月我国寨卡病毒输入病例数约为8～86例（东南亚地区未出现大规模爆发的情况下）［32］。目前东南亚地区并未大规模爆发疫情，并且我国感染情况符合此评估病例数量，说明该计算方法具有可信度，在短时间内可用此方法进行评估。但因我国经常与新加坡、马来西亚等东南亚地区进行外贸交易，人口流动频繁，容易被蚊虫叮咬从而感染病毒。所以应全面了解寨卡病毒，做好预防措施及相关病毒的基础知识普及工作，对于从疫情地区返回的人员进行健康检查，劝阻孕妇及适孕妇女前往疫情严重地区，从而防止疫情在我国的严重化和爆发。

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