血浆同型半胱氨酸水平对非ST段抬高急性冠脉综合征患者围术期心肌梗死及预后的影响研究

梁海峰，杨 明*，刘 瑜，韩 凌，李晓红，辛筱茗，姚 民



·论著 ·

血浆同型半胱氨酸水平对非ST段抬高急性冠脉综合征患者围术期心肌梗死及预后的影响研究

梁海峰1，杨 明1*，刘 瑜2，韩 凌1，李晓红1，辛筱茗1，姚 民3

背景 冠状动脉慢复流(CSRF)/无复流(no-RF)是经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的重要并发症，而目前对其发病机制及临床预后研究较少。目的 观察血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平对PCI术中CSRF/no-RF现象、围术期心肌梗死(PMI)及预后的影响。方法 选取2013年1月—2015年5月在首都医科大学附属复兴医院心内科及中国医学科学院附属阜外医院冠心病中心择期行PCI治疗的非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者269例。根据血浆Hcy水平将所有患者分为Hcy正常组(<15 μmol/L，n=172)和Hcy升高组(≥15 μmol/L，n=97)。比较两组CSRF/no-RF、PMI发生率及PCI术后1年内主要不良心血管事件(MACE)发生率、全因死亡率。结果 两组性别、年龄、吸烟率、高血压发生率、糖尿病发生率和总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平及阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、他汀类药物使用率间差异无统计学意义(P>0.05)，而冠状动脉病变情况间差异有统计学意义(P<0.05)。Hcy升高组CSRF/no-RF、PMI发生率均高于Hcy正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组单支病变MACE发生率间差异无统计学意义(P>0.05)；而Hcy升高组双支病变、多支病变及总体MACE发生率高于Hcy正常组，差异有统计学意义(P<0.05)；Hcy升高组总体全因死亡率高于Hcy正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 高血浆Hcy水平对NSTE-ACS患者术中CSRF/no-RF、PMI和预后有较为重要的影响。

急性冠状动脉综合征；同型半胱氨酸；冠状动脉慢复流/无复流；心肌梗死；预后

梁海峰，杨明，刘瑜，等.血浆同型半胱氨酸水平对非ST段抬高急性冠脉综合征患者围术期心肌梗死及预后的影响研究[J].中国全科医学，2017，20(7)：823-827.[www.chinagp.net]

LIANG H F,YANG M,LIU Y,et al.Effect of plasma homocysteine level on the myocardial infarction during perioperative period and prognosis of patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome [J].Chinese General Practice，2017，20(7)：823-827.

冠状动脉慢复流(coronary slow reflow，CSRF)或无复流(no-reflow，no-RF)是经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗过程中的严重并发症，表现为心外膜冠状动脉狭窄已经解除，但前向血流明显减慢或丧失的情况。其严重影响心肌的有效灌注，在很大程度上降低PCI治疗的临床获益，导致不良事件的发生并影响远期预后。其发生机制与患者的临床特征、冠状动脉的病变特点、微循环阻力增加及介入操作有关[1-2]。近年来，有研究发现高血清同型半胱氨酸(homocysteine， Hcy)水平是动脉粥样硬化性疾病的一个重要危险因素，其可以损伤动脉内皮功能，增加微循环阻力，激活一系列炎性反应[3]。本课题组前期研究显示，高血浆Hcy水平与无明显狭窄的CSRF有关[4]，本研究将进一步探讨高血浆Hcy水平与非ST段抬高急性冠脉综合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)患者PCI术中CSRF/no-RF发生率的关系及其对临床预后的影响，以期为PCI术中CSRF/no-RF的防治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年1月—2015年5月在首都医科大学附属复兴医院心内科及中国医学科学院附属阜外医院冠心病中心择期行PCI治疗的NSTE-ACS患者282例。纳入标准：符合2012年中华医学会心血管病学分会NSTE-ACS的诊断标准[5]。排除标准：(1)冠状动脉夹层；(2)非支架植入分支血管术中闭塞；(3)行静脉桥血管PCI；(4)心功能不全，左心室射血分数(LVEF)<40%；(5)川崎病、大动脉炎及结缔组病；(6)PCI治疗失败；(7)有其他PCI治疗禁忌证，如未纠正的严重电解质紊乱、碘造影剂过敏等。最终纳入患者269例，其中男150例，女119例；年龄32～78岁，平均年龄(57.7±9.2)岁。根据血浆Hcy水平将所有患者分为Hcy正常组(<15 μmol/L，n=172)和Hcy升高组(≥15 μmol/L，n=97)[6]。本研究经首都医科大学附属复兴医院伦理委员会批准，患者均知情同意并签署同意书。

1.2 方法 本研究为前瞻性对照研究。所有患者接受PCI治疗并给予阿司匹林(拜耳医药保健有限公司)300 mg 顿服(未服满3 d者)+100 mg·d-1·次-1，氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司)300 mg 顿服(未服满3 d者)+75 mg·d-1·次-1双联抗血小板治疗至少1年，并给予标准冠心病二级预防治疗。

1.2.1 资料收集 通过询问或病史采集获得患者性别、年龄、吸烟、既往史(高血压、糖尿病)及用药情况〔阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、他汀类药物〕等。另外冠状动脉病变判定：冠状动脉前降支(LAD)、回旋支(LCX)及右冠状动脉(RCA)中任何一支血管管腔狭窄≥50%判定为单支病变，2支血管管腔狭窄≥50%判定为双支病变，3支及以上血管管腔狭窄≥50%判定为多支病变。大的分支血管，如对角支、纯缘支、后降支等血管管腔狭窄分别计入LAD、LCX、RCA[7]。

1.2.2 实验室检查 Hcy采用荧光偏振光法，应用美国雅培 AXSYM仪(试剂盒为同一公司生产)进行测定；肌钙蛋白(c-TNT)采用胶乳凝集反应法，应用日立7600型全自动生化分析仪进行测定；血脂〔总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)〕采用酶法，应用日立7600型全自动生化分析仪进行测定。

1.2.3 冠状动脉血流测定 采用5F造影导管经桡动脉或股动脉进行选择性冠状动脉造影，保证造影导管与冠状动脉的同轴性，避免超选，冠状动脉血流判定前禁止给予硝酸甘油等扩血管药物。应用美国GE 2100-IQ造影机采集影像，速度为25帧/s。心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级帧数由2位具备介入资质的医师分别进行观察，结果取均值。根据 GIBSON等[8]采用校正的TIMI血流分级(corrected TIMI frame count,CTFC)方法，将造影剂刚刚充盈冠状动脉开口设定为首帧，造影剂开始充盈血管末端分支(界标) 定义为末帧。计算从首帧到末帧的显影帧数，并将记录的帧数用30帧/s进行校正。LAD的帧数除以1.7得出其最终的校正TIMI帧数。LAD和LCX观察体位采用右前斜30°加足位30°，RCA观察体位采用左前斜30°加头位 30°。CSRF/no-RF诊断：正常冠状动脉的血流速度在LAD为(36.2±2.6)帧，LCX为(22.2±4.1)帧，RCA为(20.4±3.0)帧。冠状动脉血流速度超过正常血流速度2个标准差诊断为 CSRF/no-RF[8]。

1.2.4 围术期心肌梗死(peri-procedural myocardial infarction，PMI)发生情况 观察术后48 h c-TNT变化，比较两组患者PMI发生情况。PMI诊断参照第3版心肌梗死全球定义：基线c-TNT水平正常者的c-TNT升高超过参考值上限99%位数的5倍，或基线c-TNT水平升高者的c-TNT增幅>20%，同时要求具备下列情况之一：(1)有心肌缺血的症状；(2)心电图提示新发缺血性改变或新发完全性左束支传导阻滞；(3)冠状动脉造影显示靶血管慢血流和持续性低灌注/无灌注；(4)影像学检查提示新发存活心肌丧失或新发节段性室壁运动异常[9]。

1.2.5 预后情况 观察PCI术后1年内主要不良心血管事件(MACE)发生情况，包括：(1)新发心肌梗死；(2)全因死亡；(3)因心肌缺血再次入院或需要经介入或手术干预者。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、年龄、吸烟率、高血压发生率、糖尿病发生率和TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB、他汀类药物使用率间差异无统计学意义(P>0.05)，而冠状动脉病变情况间差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 两组CSRF/no-RF、PMI发生率比较 两组CSRF/no-RF、PMI发生率间差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 两组MACE发生率及全因死亡率比较 269例患者随访1年内，有7例失访，共262例完成随访。两组单支病变MACE发生率间差异无统计学意义(P>0.05)，而双支病变、多支病变及总体MACE发生率间差异有统计学意义(P<0.05)；两组总体全因死亡率间差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表1 两组一般资料比较

注：Hcy=同型半胱氨酸，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂，ARB=血管紧张素受体拮抗剂;a为t值

表3 两组MACE发生率及全因死亡率比较〔n(%)〕

注：-代表例数太少，未进行统计学分析；MACE=主要不良心血管事件

表2 两组CSRF/no-RF 、PMI发生率比较〔n(%)〕

Table 2 Comparison of incidence rate of CSRF/no-RF and PMI between two groups

组别例数CSRF/no-RFPMIHcy正常组17214(8.1)11(6.4)Hcy升高组 97 20(20.6)15(15.5)χ2值8.7475.842P值0.0040.019

注：CSRF=冠状动脉慢复流，no-RF=无复流，PMI=围术期心肌梗死

3 讨论

随着冠状动脉介入治疗技术的广泛开展，CSRF/no-RF作为一个较为严重的并发症日益受到重视，其影响心肌的有效灌注，增加心脏不良事件的发生[10]。研究显示在择期PCI治疗患者中有5%～30%会出现CSRF/no-RF现象，其中行急诊PCI治疗的患者发生率更高[11]。对于CSRF/no-RF的发生机制，目前主要认为与冠状动脉远端的微栓塞、心肌缺血再灌注损伤、毛细血管床的部分坏死及内皮功能障碍等因素有关。

Hcy水平升高被认为是心血管疾病的重要危险因素之一，其可以损害动脉内皮功能，促进血栓形成，激活炎性反应，增加微循环阻力，在动脉粥样硬化过程中发挥着重要的作用[12-13]。本课题组前期研究显示，对于因心绞痛症状就诊，经冠状动脉造影未见明显狭窄患者血浆Hcy水平与冠状动脉慢血流相关[4]。本研究结果显示，两组冠状动脉病变情况有差异，与ANKRAH等[14]研究结果相符，即随着血浆Hcy水平的升高，患者冠状动脉病变更加严重。本研究结果亦显示，Hcy升高组患者PCI治疗过程中CSRF/no-RF的发生率高于Hcy正常组，提示虽然冠状动脉的病变情况不一样，但有着共同的病理生理学基础。在国外的研究资料中，5%～30% 择期PCI患者发生PMI[15]。本研究根据第3版心肌梗死全球定义的建议，仅采用c-TNT作为诊断接受PCI治疗的NSTE-ACS患者PMI的检测指标，不再采用或联合采用肌酸激酶同工酶(CK-MB)指标。在对

本文要点：

本文探讨了血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平对非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者经皮冠状动脉介入(PCI)术中冠状动脉慢复流(CSRF)/无复流(no-RF)现象、围术期心肌梗死(PMI)及预后(即PCI术后1年内主要不良心血管事件发生情况)的影响。得出高血浆Hcy水平不仅影响PMI的发生，而且影响远期预后，同时这个影响除了来源于PCI术中心肌不能得到有效的再灌注之外，更与高血浆Hcy水平本身造成心血管系统损害的病理生理基础有关。

研究人群的筛选中，本研究从282例完成PCI治疗的NSTE-ACS患者中排除了8个(Hcy正常组4个，其中2个发生PMI； Hcy升高组4个，其中3个发生PMI)明显夹层的患者和5个边支闭塞(Hcy正常组3个，Hc y升高组2个，均发生PMI)的患者，故本研究统计的PMI整体发生率偏低。此外，Hcy升高组排除的因夹层及边支闭塞而发生PMI的人数比例高于Hcy正常组，故对本研究结果没有造成影响。但Hcy升高组患者PMI发生率仍然高于Hcy正常组。考虑其原因与CSRF/no-RF影响心肌有效灌注，造成心肌细胞缺血坏死相关。高Hcy引起CSRF/no-RF现象可能与Hcy造成冠状动脉内皮功能损伤，进而导致冠状动脉微血管腔的丢失及舒缩功能障碍，增加微循环阻力有关；同时高Hcy还可以影响凝血功能，增加血小板黏附聚集，引发白色血栓形成[16]。

本研究结果显示，在纳入的所有患者中，Hcy升高组MACE发生率明显高于Hcy正常组；Hcy升高组全因死亡率亦高于Hcy正常组。对入选患者根据不同冠状动脉病变情况进一步分析结果显示，在双支病变及多支病变患者中， Hcy升高组MACE发生率均高于Hcy正常组，而在单支病变患者中，两组MACE发生率间无差异，考虑与单支病变患者中高Hcy患者所占比例(22.2%，20/90)较低，临床事件发生率较低，样本量较少有关。经过1年的随访共死亡15例，占全部完成随访人数的5.7%，其中多支病变Hcy升高组死亡6例、双支病变Hcy升高组死亡2例、单支病变Hcy升高组死亡1例，但因人数太少，未做统计学分析。

综上所述，高血浆Hcy水平不仅影响PMI的发生，而且影响远期预后，同时这个影响除了来源于PCI术中心肌不能得到有效的再灌注之外，更与高血浆Hcy水平本身造成心血管系统损害的病理生理基础有关。

作者贡献：梁海峰进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、统计学处理、结果的分析与解释、撰写论文，并负责文章的质量控制及审校；杨明进行研究的实施与可行性分析，对文章整体负责，监督管理；李晓红、辛筱茗进行数据收集；刘瑜进行数据整理和统计学处理；姚民进行数据收集及结果的分析与解释；韩凌进行中英文修订。

本文无利益冲突。

[1]NASU K,TSUCHIKANE E,KATOH O,et al.Accuracy of in vivo coronary plaque morphologyassessment:a validation study of in vivo virtual histology compared with in vitrohistopathology[J].J Am Coll Cardiol,2006,47(12):2405-2412.DOI:10.1016/j.ja cc.2006.02.044.

[2]WOZAKOWSKA-KAPLON B,NIEDZIELA J,KRZYZAK P,et al.Clinical manifestations of slow coronary flow from acute coronary syndrome to serious arrhythmias[J].Cardiol J,2009,16(5):462-468.

[3]NAGHSHTABRIZI B，SHAKERIAN F，HAJILOOI M，et al.Plasma homocysteine level and its genotypes as a risk factor for coronary artery disease in patients undergoing coronary angiography[J].J Cardiovasc Dis Res,2012,3(4):276-279.DOI:10.4103/0975-3583.102695.

[4]梁海峰，杨明，刘瑜，等.血浆同型半胱氨酸水平与冠状动脉慢复流的关系研究[J].待发表. LIANG H F,YANG M,LIU Y,et al.The relationship between plasma homocysteine level and coronary slow reflow[J].Waiting for publication.

[5]中华医学会心血管病学分会.非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2012，40(5):353-367.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2012.05.001. Chinese Society of Cardiovascular Diseases of Chinese Medical Association.Guidelines for diagnosis and treatment of non ST segment elevation acute coronary syndrome [J].Chinese Journal of Cardiovascular Diseases,2012,40(5):353-367.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2012.05.001

[6]MALINOW M R,BOSTOM A G,KRAUSS R M.Homocyst(e)ine,diet,and cardiovascular diseases:a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee,American Heart Association[J].Circulation,1999,99(1):178-182.

[7]SORAJJA P,GERSH B J,COX D A,et al.Impact of multivessel diseases of reperfusion success and clinical outcomes in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction[J].Eur Heart J,2007,28(14):1709-1716.

[8]GIBSON C M，CANNON C P，DALEY W L，et al.TIMI frame count:a quantitative method of assessing coronary artery flow[J].Circulation,1996,93(5):879-888.

[9]THYGESEN K，ALPERT J S，JAFFE A S，et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].Eur Heart J，2012，33(20):2551-2567.DOI:10.1093/eurheartj/ehs184.

[10]SAKUMA T,LEONG-POI H,FISHER N G,et al.Further insights into the no-reflow phenomenonafter primary angioplasty in acute myocardial infarction:the role of microthromboemboli[J].J Am Soc Echocardiogr,2003,16(1):15-21.DOI:10.1067/mje.2003.44.

[11]KOPETZ V A,PENNO M A,HOFFMANN P,et al.Potential mechanisms of the acute coronary syndrome presentation in patients with the coronary slow flow phenomenon - insight from a plasma proteomic approach[J].Int J Cardiol,2012,156(1):84-91.DOI:10.1016/j.ijcard.2011.09.014.

[12]WILCKEN D E，WILCKEN B.The pathogenesis of coronary artery disease.A possible role for methionine metabolism[J].J Clin Invest,1976,57(4):1079-1082.DOI:10.1172/JCI108350.

[13]张蓉.急性脑梗死患者血浆胱抑素C、同型半胱氨酸水平与颈动脉粥样硬化的相关性分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(10)：28-30. DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2014.10.011. ZHANG R. Correlation analysis between serum levels of cystatin C,homocysteine and carotid artery atherosclerosis in patients with acute cerebral infarction[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2014，22(10)：28-30.DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2014.10.011.

[14]ANKRAH A，BUSCOMBE J，SATHEKGE M M.Association between plasma homocysteine and myocardial SPECT abnormalities in patients referred for suspected myocardial ischaemia[J].Cardiovasc J Afr,2012，23(6):313-317.DOI:10.5830/CVJA-2011-048.

[15]PRASAD A,HERRMANN J.Myocardial infarction due to percutaneous coronary intervention[J].N Engl J Med,2011,364(5):453-464.DOI:10.1056/NEJMra0912134.

[16]ZANIN R F,CAMPESATO L F,BRAGANHOL E,et al.Homocysteine decreases extracellularnucleotide hydrolysis in rat platelets[J].Thromb Res,2010,125(3):e87-92.DOI:10.1016/j.thromres.2009.09.020.

(本文编辑：崔沙沙)

Effect of Plasma Homocysteine Level on the Myocardial Infarction during Perioperative Period and Prognosis of Patients with Non-ST Segment Elevation Acute Coronary Syndrome

LIANGHai-feng1,YANGMing1*,LIUYu2,HANLing1,LIXiao-hong1,XINXiao-ming1,YAOMin3

1.DepartmentofCardiology,FuXingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China2.DepartmentofPathology,CapitalMedicalUniversitySchoolofBasicMedicalSciences,Beijing100069,China3.CoronaryHeartDiseaseCenter,FuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100037,China

*Correspondingauthor:YANGMing,Professor,Mastersupervisor;E-mail:m13501289177@163.com

Background Coronary slow-reflow(CSRF)/no-reflow(no-RF) is an important complication of percutaneous coronary intervention(PCI) therapy,but studies on its pathogenesis and clinical prognosis are not sufficient at present.Objective To observe the effects of plasma homocysteine(Hcy) levels on CSRF/no-RF phenomena in PCI,myocardial infarction during perioperative period(PMI) and prognosis.Methods A total of 269 patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome(NSTE-ACS) undergoing elective PCI in Department of Cardiology of Fu Xing Hospital,Capital Medical University and Coronary Heart Disease Center of Fuwai Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences from January 2013 to May 2015 were assigned to 2 groups according to their plasma Hcy levels:normal plasma Hcy level group(<15 μmol/L,n=172) and elevated plasma Hcy level group(≥15 μmol/L,n=97).The incidence rate of CSRF/no-RF,PMI as well as the occurrence rate of major adverse cardiac events(MACE) and all-cause mortality 1 year after PCI between the two groups were compared in the study.Results There was no significant difference in the gender,age,smoking rate,occurrence rate of hypertension and diabetes mellitus,total cholesterol(TC),triglyceride(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) levels and usage rate of aspirin,clopidogrel /ticagrelor,β-blocker,ACEI/ARB and statins between the two groups(P>0.05),while there was significant difference in coronary artery disease lesion(P<0.05).The incidence rate of the CSRF/no-RF and PMI in the elevated plasma Hcy level group was significantly higher than that in the normal plasma Hcy level group(P<0.05).The incidence rates of single vessel disease in MACE between the two groups were not significantly different(P>0.05),but the incidence rates of double-vessel disease,multi-vessel disease and overall MACE in the elevated plasma Hcy level group were significantly higher than those in the normal plasma Hcy group(P<0.05),the overall all-cause mortality in the elevated plasma Hcy level group was significantly higher than that in the normal plasma Hcy level group(P<0.05).Conclusion High plasma Hcy levels have a significant effect on CSRF/no-RF,PMI and prognosis of patients with NSTE-ACS.

Acute coronary syndrome;Hemocysteine;Coronary slow reflow/no-reflow;Myocardial infarction;Prognosis

首都医科大学基础-临床科研合作基金资助课题(14JL69)

R 541.41

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.07.013

2016-10-20；

2017-01-18)

1.100038北京市，首都医科大学附属复兴医院心内科

2.100069北京市，首都医科大学基础医学院病理教研室

3.100037北京市，中国医学科学院附属阜外医院冠心病中心

*通信作者：杨明，教授，硕士生导师；E-mail：m13501289177@163.com