中药复方适度调节原理与中药复方新药转化中的药理学问题

[摘要]该文在概述中药复方作用特点、作用原理研究现状的基础上，首次提出中药复方适度调节原理（moderation-integrated-balance presupposition）新假说，并对中药复方新药转化中的药理学问题作相关讨论，对于加快中药复方新药转化、构建适合中药特点的新药创新与审评体系具有重要价值。

[关键词] 中药复方； 适度调节原理； 药理作用； 中药新药； 转化医学

[Abstract] The moderation-integrated-balance presupposition （MIBP） of Chinese medicine compound was first proposed in this paper based on the review of function characteristics and action principles of Chinese medicine compound. Furthermore， the pharmacological problems of traditional Chinese drug research were discussed in details. The results were of important value in accelerating the transformation of traditional Chinese medicine compound， and constructing the new drug innovation and review system for traditional Chinese medicine.

[Key words] Chinese medicine compound； moderation-ntegrated-balance presupposition （MIBP）； pharmacological action； new drugs of traditional Chinese medicine； translational medicine

中药复方是指在中医辩证论治和整体观念的指导下，依据中药理论将多种中药饮片进行组合形成的不同中药混合体。此类药物在临床实践中应用十分广泛，是中药学以及方剂学研究的重要组成部分之一。中医方剂是在中医理论的指导下，在辨证审因、决定治法之后，选择适当的中药，按组方原则，酌定用量、用法，妥善配伍而成。中药复方新药及中成药则是在中药复方/中医方剂基础上发展、转化而来的新制剂，是我国历代医药学家经過千百年医疗实践创造、总结的有效方剂的精华，包括丸剂、散剂、冲剂、酒剂、酊剂、膏剂等传统剂型，也包括胶囊、片剂、注射剂、控缓释制剂等现代剂型。中医治病多以方剂为载体，注重整体，采用辨证论治的方法， 进行综合治疗，这种思想符合现代治疗学的发展趋势^[1-2]。近年来中医药研究者开始寻求与化学、生物信息、数学、计算机等科学工作者进行跨学科合作，开展多学科的交叉研究，方剂配伍理论、配伍禁忌、药性理论、毒性理论等中药核心理论的科学性和先进性逐步得到诠释与创新发展^[3]。由于中药复方的作用特点及作用原理研究薄弱、进展缓慢，如何客观描述中药复方作用特点？如何科学解释中药复方作用原理？如何加快中药复方新药转化、构建适合中药特点的新药审评创新体系？这些问题远未得到足够重视并形成共识，直接影响到中药复方新药转化和中药现代化、国际化进程。本文兹就中药复方作用原理研究现状和适度调节原理（moderation-integrated-balance presupposition，MIBP）新假说进行概述，并对中药复方新药转化中的药理学问题作相关讨论。

1 中药复方作用原理：从传统中医药理学到现代中药药理学

1.1 传统中药复方的发展与转化

中药复方或者方剂配伍的主要目的是根据病证的需要及药物的特性，选择2味或2味以上的药物配合使用，制毒纠偏，发挥其相辅相成或相反相成的综合作用。这也是正确理解中药复方（方剂）作用特点和阐释中药复方（方剂）作用原理的出发点和基础。概括来讲，传统中药复方转化始于临床。从临床（神农尝百草）到理论（方剂配伍），再回到临床（理法方药）^[4]。

《内经》以前为经验积累阶段，即只能认识到某药能治某病或消除某种症状，而不能解释其所以然。《内经》是现存最早论述方剂配伍理论的一部专著，主要是取象比类，推演络绎，提出所谓五味说。五味说的主要内容有二，一是针对病性的，即五味所主；二是针对病位的，即五味所人。书中论及君臣佐使的配伍结构，但具体到方中对于药物的配伍规律及药味的协同作用较少谈及。东汉的张仲景在《伤寒论》中提出六经辨证论治体系，所论方剂组方严谨，药少效宏，配伍应用灵活多变。《本经》、《伤寒杂病论》把部分方药和寒热虚实等病理变化联系起来，奠定了辨证用药的基础。到宋金元时期学术争鸣，气氛活跃，许多医家著书立说，创制新方，阐释方义。《本草衍义》、《太平圣惠方》、《医学启源》提出脏腑用药理论、归经及引经报使学说、升降浮沉学说。在明代方剂配伍理论取得了长足的发展，既有继承，又有创新。清代医家在方剂配伍理论上一方面继承了明代方剂配伍理论的方法；另一方面又有其自身的特色，大量方论专著的出现，使得配伍理论的发展日渐成熟。《本草纲目》、《本草品汇精要》、《景岳全书》、《医宗必读》等药理和病理在实践的基础上充分结合，辨证用药逐步普及，药理学说臻于成熟。方剂配伍理论也经历了从简单的经验积累上升到主动探求研究配方理论，呈现稳步发展的趋势^[5-7]。

1.2 中医药理学——传统中药药性理论与法象理论

所谓传统的中医药理学，就是探索和解释中药奏效的原理，是中国历代医家在长期医疗实践中，以中医基本理论为指导，根据药物所产生的不同治疗作用所总结出来的用药理论。有学者考证，梁代陶弘景（456─536）《本草经集注·序例》：“药理既昧，所以不效”。这是最早所见的中医著作里出现“药理”一词^[8]，距今已有1 500余年。北宋末，宋徽宗赵佶《圣济经》（1118）中专门设有“药理篇”，“药均有材，材均可用。五药之性不同，因其材而用之，皆足以己人之疾。盖一物具一妙理。王者能穷理尽性而至于命也，则因药之理而明之……然后养生、治疾之旨昭然明于天下也”，为中医最早的药理专论。《圣济经·药理篇》的药理说可归纳为“性味”和“法象”两大部分。“性味”论就是《神农本草经》所载的四气五味之类，属于药物的内在性质。而“法象”则是药物的外部现象，其中既包括药物基原外部特征（外形、颜色、质地等），也涉及基原的习性、作用、自然界物种之间的克制关系等。

中药药性理论是研究中药的性质、性能及其运用规律的理论。中药药性理论是中药理论的核心，主要包括四气、五味、归经、升降沉浮、有毒无毒等。 药物具有偏胜之性，是各种药物的一种基本特性，也是药物赖以治病的根本特性。清代徐大椿《神农本草经百种录》指出：“凡药之用，或取其气，或取其味……或取其所生之时，或取其所生之地，各以其所偏胜，而即资之疗疾，故能补偏救弊，调和脏腑，深求其理，可自得之。” 现代研究认为，药性来自药物自身所含的有效成分、生物活性及其药理作用，与药物的品种、产地和自然环境等多种因素有关。值得注意的是，1992年高晓山主编《中药药性论》指出，尽管早在《圣济经》中就有专门的“药理篇”，但是由于现代医学中药理已经成为专科名称且使用广泛（现代中医药院校中广泛使用《中药药理学》教材），为了避免混淆，该书不称“药性理论”为“药理”^[9]。故可认为，《中药药性论》中的“药性”二字，实为“药理”之意。该书中的“药性理论”实为“药理理论”。

这里还要特别提到法象理论。法象理论兴盛于金元时期，是中医学用以探索中药作用机制的一种理论模式。它把药物的复杂作用机制用其直观的自然属性加以解释，是从现象认识事物本质的一种思维方法，是中药学理论的重要补充。现象是表现于外的肤浅的，是可以直接观察到的，本质却是深藏的、深刻的，是需多方面分析才能正确把握的，所以法象的思维方法应是多渠道的，它既有简单的物象，亦有复杂的意象、情象、抽象； 既有顺势类比的正象，亦有反其势类比的反象。如李东垣的《珍珠囊补遗药性赋》中言栀子“轻飘而象肺，色赤而象火，又能泻肺中之火”，这种法象的思维方法简洁明了地把药物的复杂作用机制用其直观的自然属性加以解释。正如清代徐灵胎所言： “药之用，获取其气，或取其味，或取其形，或取其色，或取其所成之时，或取其所成之地，均以法象释之^[10-11]”。法象的思维方法有局限性和片面性，注重典型忽略普遍，思维方法无定式、不规范，也值得注意。

1.3 中药药理学——中药作用规律与原理的现代阐释

用现代生物医学技术探讨中药作用机制始于20世纪20年代，陈克恢等对麻黄、当归的研究开创中药药理研究之先导。1930年，陈克恢与Schmidt合作出版专著Ephedrine & Related Substances引證了600余篇文献，这在当时是一个巨大的突破。1953年，王筠默《中药药理学》问世，是第一个提出“中药药理学”概念、方法和研究内容等问题的，但当时是按照“西药”分类进行。1986年，由周金黄、王筠默担任主编《中药药理学》再版，该书改为按照中医药学“传统理论”分类而成书，这也是按照中医药理论，按中医“理、法、方、药”系统编纂的第一本药理学专著。1981年，王浴生等主编出版《中药药理与应用》，后由香港中文大学全译为英文在新加坡科学出版社发行，这是我国出版的第一部由国外发行的中药药理学专著，影响极为重大，以致梁畏在药理学评论Review of Reviens中赞到作者的“工作是十分不简单的，应当感谢他们提供了一本非常有用的参考书，以及为更为重要的中国天然产物成分的应用提供了理论依据”。1990年，邓文龙编撰国内第一部中药复方药理专著《中医方剂的药理和应用》；1983年，姜春华《中医治则研究》；1990年，孙孝洪《中医治疗法原理》以及1985年中国药理学会主办第一本中药药理学专门学术刊物《中药药理与临床》等陆续问世，极大地推动治则治法药理和中药复方药理研究^[12-15]。最近发展的重要趋势是在中医药理论指导下的有效成（组） 分配伍及药理机制研究^[1，16]。

关于中药复方作用原理，尤其是不同于化学药、生物药的作用规律认识与中药作用原理应用基础研究并不多见，近年出现的几个代表性学说或者观点值得重视。1996年，薛燕等最早提出中药复方霰弹理论，认为中药复方以多种低效的药效成分通过多途径治疗疾病；多种有效成分各自独立的作用一般是小或弱的作用，但它们集体的力量却可以产生一个大而强的作用，从而完成治疗疾病的任务^[17-18]。这种“多成分、多靶点”中药作用机制认识影响甚大。 2005年，张伯礼、王永炎等在国家“973”计划“方剂关键科学问题的基础研究”提出“2个基本清楚”，即药效物质与作用原理基本清楚，方剂在病证结合、方证对应、理法方药一致的条件下，通过多组分作用在多靶点、融拮抗、补充、整合、调节等多种功效而起到治疗作用^[1]。2009年，杜冠华等认为，多成分多靶点解释中药的作用机制并不能反映中药的作用特点和机制，尤其不能反映药物多成分的有机组合和病理情况下多靶点相互关联性的变化。中药的作用是由多种有效成分有机组合的物质组合与多种疾病相关靶点综合影响而相互作用产生的，这2个复杂体系的相互作用，可以用中药有效成分组来描述^[19]。2015年，蔡少青等提出，中药通过“众多显效形式（显效型）的单靶点叠加作用、多靶点协同作用及毒性分散效应”，发挥药效并削弱自身毒性。显效型呈现药效叠加和毒性分散，源于不同显效形式分子结构之间药效基团相同而毒性基团不完全相同。“毒性分散效应”，适于对无毒中药而不适于对有毒中药的解释。显效理论揭示中药可以众多化学成分及众多代谢产物参与发挥药效过程，包括叠加作用、协同作用及毒性分散效应，可有助于阐释和弘扬中药特色优势^[20]。由于中药复方特殊的诊断与辩证体系，以及多药物、多成分的组方原则决定了其药理作用机制的多靶点、多途径等特点，中药复方药效学评价方法机械套用化学药物单靶点的评价体系受到质疑。随着系统生物学等交叉学科的兴起，以生物分子网络为切入点的网络药理学和网络医学有望系统地刻画中医药的整体性特征，从一个新的视角阐释中医证候的生物学基础和中药方剂的药效物质基础，近年基于系统生物学与网络药理学方法开展中药起效成分与药理机制研究逐渐成为潮流^[21-23]。

2 中药复方作用原理新假说：MIBP

2.1 中药复方药理作用特点

中医认为，方从法出，法随证立。中药复方体现了中医的整体观念与辨证论治，是中医临床用药的主要形式和手段，其独特配伍规律及应用效用的优越性已被长期临床实践所证实，故中药复方新药也一直是中药新药研究的主要方向。中药复方配伍的基本理论是君臣佐使理论，其核心内容是依据证候的变化，将各种中药按照作用的主次不同分为不同的对证治疗级别，并以此为依据概括中药复方的功效^[2]。中药复方或者方剂配伍的目的是既针对“病-证-症”复杂病情，兼顾主次、标本、缓急，又可增强疗效，减少毒副作用，发挥其相须、相使、相畏、相杀、相恶或者相反作用。

相对于化学药品而言，中药复方现代药理作用特点大致可归纳为以下5个方面。

2.1.1 药理作用^[15-25] 多靶点、多途径、多层次，复杂的相互作用和生物分子网络机制，较广的药理作用谱，较低的药理活性（效价）和并不显著的量效关系，但长时间累积用药可表现出一定的时效关系和较理想的作用强度（效强）。

2.1.2 毒副作用^[26-31] 弱毒性作用（微小毒性），毒性较低，相对具有更高的安全性，毒性机制多数情况下不明确。

2.1.3 物质基础^[1，20] 多种药物（饮片）组合，具有多组分、多成分及体内多代谢产物参与特点，药效物质或者毒性物质多数情况下不明确。

2.1.4 临床疗效^[1-2，16] 长期临床实践，强调病证结合、方证对应、理法方药一致，在慢病、疑难病、复杂疾病以及疾病预防、康复等优势更为明显，临床不良反应发生率及严重程度较低。

2.1.5 质量控制^[32-33] 目前以化学评价为主，感观评价为辅，逐步引入生物评价和综合评价方法。质量稳定性较好，可仿性较差，受基源、 产地、采收及加工炮制、提取纯化处理等多因素影响大。

2.2 中药复方作用“MIBP”新假说

基于上述中药复方的特点，结合传统中医药理论，提出中药复方作用“MIBP”新假说（图1），以区别于化学药品的作用特征，并可客观描述中药作用特点和指导中药复方新药的药理学评价，推动具有中药特色的审评技术体系建立。其学术核心思想是中药复方通过适度调节（思路）、系统整合（方法），达到纠偏求平之目的（结果）。具体包括以下3个方面。

2.2.1 适度调节（moderation） 这是中药复方防治疾病的思路和出发点。中病即止，过犹不及。《素问·五常政大论》曰：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九；谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也。” 中医用药并不追求单纯依靠药物百分之百去除病邪，用药适度，通过调养，以去除残余病邪，逐渐康复。用药过度，则徒伤正气。这种学术思想已经深入到《黄帝内经》的养生观、发病观和治疗观之中，为中医所用，并被中医发扬光大。体现在现代药理学中，中药复方与化学药品的不尽相同，一般表现为较低的药理活性（效价）和弱毒性作用（微小毒性），但长时间累积药物可达理想的最大药理效应（效能），反映出中药复方较理想的内在活性和相对更高的安全性。

2.2.2 系统整合（integrated） 这是中药复方防治疾病的手段和方法。中医“无欲观”（即整体观）则由“神”而及于“形”，建立在个性化基础上的理法方药，不同于西医“有欲观”（即还原论）对事物的认识由“形”（徼）而及于“神”（妙）。中药复方多成分（组分），可作用于多种特定靶点受体、酶、离子通道、载体、核酸、免疫系统和基因等，表现出非单一物质基础、靶点或者信号通路复杂的多靶点网络综合（整合）效应，以及药-药（君、臣、佐、使，七情和合）之间以及药-机体之间的复杂相互作用和生物分子网络机制。这在现代药理学研究中，表现出较广泛的药理作用谱和并不显著的量效关系（或者是非线性量效关系），更强调药理作用谱=主要药效学+次要药效学。

2.2.3 纠偏求平（balance） 这是中药复方防治疾病的结果和根本所在。《素问·生气通天论》中记载：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝。” 《素问·至真要大论》：“谨查阴阳所在而调之，以平为期。”阴阳之间相对的动态平衡，可以起到生长生发抵御病邪的作用。同是治疗疾病，现代医学的思维方式是“对抗”，直接针对病灶，强调其科学性和纯客观性。而中医药的思维方式是“平衡”，认为生病是因为人体“偏性”，即“阴阳、表里、寒热、虚实”等不平衡所致。中药复方或者方剂配伍，就是基于药物具有偏胜之性的基本特性，针对病证复杂性，兼顾主次、标本、缓急，联合用药，以达到校正身体的“偏性”，调整人体平衡状态作用。以杆秤或者天平为例，阴代表“衡”，就是秤杆；阳代表“权”，就是秤砣。“权”合适位置的确定则是依据理（病症证-辨证审因）法（决定治法）方（选方）药（用药，选择合适的药物酌定用量），取決于疾病或者症候的严重程度和平衡偏离的方向。这在神经内分泌调控、免疫系统调控与代谢器官系统等生理、病理机能调节方面体现尤为明显。临床上除了疾病转归，效应生物标志物（biomarker of effect）应当可作为一种非常有价值的中药复方有效性终点判定指标。

3 中药复方新药评价困境与挑战：中药复方新药转化中的药理学问题

3.1 中药复方新药转化的关键要素

新药（new drugs）是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。根据我国《药品管理法》 以及2007年10月1日开始执行的新《药品注册管理办法》，新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。2015年对新药的概念进行了更改，新药系指未曾在中国境内外上市销售的药品。化药的发现与转化以前主要是基于药物普筛或者定向筛选，现在已经发展到基于靶点（targeted）、整合（integrated）、数据（data-based）、循证（evidence-based）的系统医学（systems medicine）和转化医学（translational medicine）研究。中医“无欲观”（即整体观）则由“神”而及于“形”，建立在个性化基础上的理法方药，不同于西医的“有欲观”（即还原论）对事物的认识由“形”（徼）而及于“神”（妙）。传统中药复方转化始于临床，从临床（神农尝百草）到理论（方剂配伍），再回到临床（理法方药）。显然，简单套用化药“成分+靶点”评价标准必然对中药复方新药转化带来极大困扰。根据前文提出的中药复方作用MIBP新假说，认为中药复方新药转化和新药创制中应该重点考虑几个要素。

3.1.1 用药需求 中成药属于群体用药需求，而非个体化随证加减的辨证处方。

3.1.2 特色优势 中药复方新药包括传统中药复方（主治证候）、现代中药（病证结合）、天然药物（主治疾病、症状）等几种情况，其优势应以证候作为有效性指标或研究终点重点。

3.1.3 药品属性 药品属性（安全、有效和质量可控）优先于中医属性。

3.1.4 风险收益 某类特定人群（病、证、症）带来临床获益的物质。

3.1.5 作用特征 中病即止，过犹不及，适度的整体调节是中药复方防治疾病的思路和出发点，而非完全基于明确靶点、成分。实际上很多新药（包括化药）也并不是清楚其药理作用机制才被发现的。

3.1.6 资源环境 环境友好，可持续利用。

3.2 中药复方新药评价和新药转化面临的困境

人类医学模式（medicine model）从古代的经验医学、近代的实验医学，渐次演变为现代的整体（系统）医学。在治疗上更强调TIDEST——找靶点（targeted）、整合（integrated）、以数据为基础（data-based）、循证为基础（evidence-based）、系统医学（systems medicine）、转化医学（translational medicine），或者5P——预测（prediction）、预防（prevention）、个性化（personalization）、参与（participation）和精准医学（precision medicine），已经对生物医学研究和医疗实践产生重大影响，并对传统中医学发展和复方新药转化、评价构成极大挑战。

国家食品药品监督管理总局药品审评中心2012—2015年度药品受理和审评情况（图2）^[34]也可以看出，中药不仅注册申请绝对数量逐年减少（2012—2015年分别为519，594，495，358件），而且占整个药品注册申请的比例也逐年降低（2012—2015年中药占比分别为7.33%，7.81%，5.58%，4.36%）。2015年，中药注册申请数量不仅显著低于化药，而且首次低于生物制品数量，化药、生物、中药申请数量分别为7 201，561，358件，化药、生物、中药占比分别为87.70%，6.83%，4.36%。从2014年、2015年完成审评建议批准上市药品情况（表1，2）^[34-35]也可看到类似的结果，2014年建议批准上市的新药149个，其中化药、中药、生物制品分别为128个（占比85.91%）、11个（占比7.38%）和10个（占比6.71%）；2015年建议批准上市的新药80个，其中化药、中药、生物制品分别为59个（占比73.75%）、7个（占比8.75%）和14个（占比17.5%）。

3.3 中药复方新药转化中的药理学评价问题

导致中药复方新药评价和新药转化面临困境的主要原因还是有效性问题，而有效性评价体系和标准则是破解瓶颈问题的关键。因此，中药复方新药转化中的药理学及有效性评价问题自然而然成为当务之急。生物学活性是中药最为重要的品质之一，药理/毒理作用及其机制是中药临床有用性的重要参数，中药药理/毒理研究结果与其临床效用有密切关系。中药药理学的最主要方向，就是加快“现代中药”和“创新中药”的研究，这是一个无可选择而又义不容辞的责任。把新的代替老的，把好的代替有些缺陷的，把毒副作用轻的代替毒副作用大的，这是中药研究或中药药理研究唯一的可行途径。药理学研究贯穿中药复方新药立题和研究、开发全过程（图3）。

关于中药复方新药转化中的药理学问题，提出应重点考虑以下7个与化药不尽相同的具体情况。

3.3.1 中药复方新药生物活性评价，要同时考虑效能和效强2个方面，而且效能更为重要 中药复方一般表现为较低的药理活性（效价）和弱毒性作用（微小毒性），但长时间累积药物可达理想的最大药理效应（效能），反映出中药复方较理想的内在活性和相对更高的安全性。换言之，中药复方更应考虑的是微小作用的长时间累积效应，效能（药物的最大效应）>效强（药物到达一定效应所需的剂量，它反映药物与受体的亲和力）。

3.3.2 模型和观察指标选择，合理的平衡点更为重要，而非要求绝对的正常值 中药复方或者方剂配伍，就是基于药物具有偏胜之性的基本特性，针对病证复杂性，兼顾主次、标本、缓急，联合用药，以达到校正身体的“偏性”，调整人体平衡狀态作用。平衡点的确定是依据理（病症证-辨证审因）法（决定治法）方（选方）药（用药，选择合适的药物酌定用量），取决于疾病或者症候的严重程度，体现在神经内分泌调控、免疫系统调控与代谢器官系统等生理、病理机能调节方面尤为显著。

3.3.3 要体现主要作用、次要作用的药理作用谱，量效关系可能并不显著，或者是非线性量效关系 中药复方表现出较广泛的药理作用谱和并不显著的量效关系（或者是非线性量效关系），中药复方更强调药理作用谱=主要药效学+次要药效学，应当体现出第一作用、第二作用、第三作用和作用谱的原则。

3.3.4 在病、证、症等疗效转归判定方面，应当引入更有价值的效应生物标志物（biomarker of effect） 生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。从功能上一般分为：接触（暴露）生物标志物（biomarker of exposure）、效应生物标志物（biomarker of effect）、敏感性生物标志物（susceptibility of biomarker）。反应中药复方作用的指标有症候、体征、疾病转归（有效、显效、痊愈）以及生物标志物。其中，效应生物标志物（biomarker of effect）作为中药复方有效性终点判定更有价值，能够特异/灵敏地反映化学物对机体早期生物学效应，值得研究和推荐。

3.3.5 应当体现多靶点综合的效应增强机制 中药复方可只用于多种特定靶点受体、酶、离子通道、载体、核酸、免疫系统和基因等，表现出非单一物质基础、靶点或者信号通路复杂的多靶点网络综合（整合）效应，以及药-药（君臣佐使）之间以及药-机体之间的复杂相互作用和生物分子网络机制，而非单一物质基础、靶点或者信号通路。

3.3.6 中药复方新药相对安全，要关注微小毒性 传统中医药对“有毒中药”的毒性控制和科学应用具有特殊的中医思维模式和手段，从而在保证“有毒中药”确有疗效基础上的安全用药：成分有毒≠生药有毒（成分协同解毒），生药有毒≠饮片有毒（炮制解毒），饮片有毒≠复方有毒（配伍解毒），复方有毒≠制剂有毒（制备工艺解毒），制剂有毒≠临床应用有毒（用法用量、辨证论治、因人、因时、因地制宜）。以复方或者混合物入药的中药，大多具有典型的“微小毒性”和“综合毒性”特征，其成分的复杂性、易变性和现时研究手段、人们对其认知的程度，决定了仅依赖于现今常规毒理学测试手段尚远不能满足作为一个药物质量控制和安全性评价的最低要求，也给临床安全用药带来一定风险。作者提出基于Microtox技术（微毒测试）的中药综合毒性方法，是以一种非致病的发光菌作指示生物，以其发光强度的变化为指标，能够反映中药“微小毒性”特征的、简便的、快速的生物毒性检测手段。通过系统研究Microtox技术（微毒测试）在中药毒性评价应用的技术方法、技术路线、关键问题以及应用范围等，为建立一种新的中药毒性快速检测、安全性评价以及风险分级评定的综合评价体系提供技术支撑。

3.3.7 中药质量控制的生物评价模式 中药成分的复杂性、易变性和现时人们对其认知的程度，决定了仅依赖于现今对已知有效成分的分析测定尚远不能满足作为一个药物质量控制的最低要求。大多中药特别是复方药物的有效成分群远未阐明，现行中药行业质量控制模式、方法（外观性状、化学成分及“指纹图化学条形码”等）尚难以完全有效控制中药质量（尤其是有效性和安全性）。创立“中药质量的药理学评价体系”，建立以 “功效-毒性-物质”为核心的新型中药质量评价模式，可以有效弥补目前化学分析在中药质量控制中的不足。

4 总结与展望

随着人类疾病谱的变化，复方药物日益得到包括国际主流医药界的重视和认可。中医药以其在慢性复杂多因素性疾病的治疗方面具有显著优势而备受关注。以确有疗效的中医方剂和名优中成药、医院制剂为源头，研究开发成为中医药特色明显、配伍科学合理、药效成分基本清楚、机制基本明确、安全有效、质量可控的复方中药创新药，有望获得国际主流医药市场的认可，并在未来创新药物国际竞争中占据有利地位。转化医学是理念，精准医学是标准，个体化医学是目标。临床与基础的相互转化一直是中医学发展的主线，中国在数千年前个性化治疗就已初具雏形。中医在本质上是最符合个性化医疗的一种诊疗方式，同样的病症，中医通过望闻问切的手段来确定病因，针对病人的个体差异确定处方。但应该看到，中医辨证论治是个体化医学（宏观），但不完全符合精确医学定义（微观）。目前主流的简单套用化药“成分+靶点”新药评价标准对中药复方研究、开发和新药转化带来极大困扰，甚至阻碍。

《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《国家食品药品监管总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》（2015年第230号）和2016年中华人民共和国主席令第59号《中华人民共和国中医药法》均鼓励和支持中药新药的研制和生产，建立和完善符合中医药特点的科学技術创新体系、评价体系和管理体制，推动中医药科学技术进步与创新。加快中药复方新药转化、构建适合中药特点的新药审评创新体系已经成为当务之急。作者基于传统中医药理论和中药复方作用特点，提出的中药复方作用“适度调节原理”新假说，其学术核心思想是中药复方通过适度调节（思路）、系统整合（方法），达到纠偏求平之目的（结果），可望客观描述中药作用特点和指导中药复方新药的药理学评价，推动具有中药特色的审评技术体系建立。

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[责任编辑 曹阳阳]