雌激素及其受体α与胃癌生物学行为关系的研究进展

王婷，王绪明

(江汉大学医学院病理学与病理生理学教研室，武汉430056)

雌激素及其受体α与胃癌生物学行为关系的研究进展

王婷，王绪明

(江汉大学医学院病理学与病理生理学教研室，武汉430056)

研究证实，雌激素与胃癌的发生有关。男性生理性低浓度雌激素可促进胃癌细胞增殖，而女性生理性高浓度雌激素则可抑制胃癌细胞增殖。因此推测，雌激素对胃癌的生长具有双向调节作用。雌激素主要通过雌激素受体α(ERα)发挥作用，故ERα与胃癌的发生亦存在相关性。ERα有3种亚型，即ERα- 66、ERα- 46、ERα- 36，三者均能通过相应的信号通路参与胃癌细胞增殖、侵袭和转移等恶性生物学行为。本文就近年雌激素及ERα与胃癌生物学行为关系的相关研究进行综述。

胃癌；雌激素；雌激素受体

胃癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，是亚洲癌症相关死亡的主要原因[1]。临床研究发现，早期胃癌的治愈率高达95%，但早期胃癌确诊率仅10%左右，大多数胃癌患者确诊时已属晚期，无法进行根治性手术，5年生存率不足20%[2]。流行病学调查发现，男性胃癌的发病率比绝经前女性高2～3倍，但与绝经后女性比较并无统计学差异；多次生育女性较无生育女性胃癌的发病率明显降低；口服避孕药和雌激素替代治疗可降低女性胃癌的发病率，而卵巢切除女性胃癌的发病率明显增加；前列腺癌患者雌激素治疗后胃癌的发病率明显低于未用雌激素治疗者[3]。以上研究表明，雌激素与胃癌的发生有关。雌激素主要通过雌激素受体α(ERα)发挥生物学功能，故ERα与胃癌的发生亦存在相关性。本文结合文献就雌激素及ERα与胃癌生物学行为关系的研究进展作一综述。

1 雌激素及ERα的功能

内源性雌激素是一种主要由卵巢分泌的类固醇激素，主要包括雌酮(E1)、17β- 雌二醇(E2)和雌三醇(E3)等，以E2的生物活性最强[4]。在体内雌激素可与其特定受体结合，发挥促进女性附属性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能[4]。

ER是固醇类激素受体蛋白超家族成员之一，分布于多种组织，介导大部分已知的雌激素效应。ER有ERα、ERβ两种。目前关于ER与胃癌关系的研究主要集中在ERα上，而ERβ与胃癌的关系尚不清楚[5,6]。ERα有3种亚型，即ERα- 66、ERα- 46、ERα- 36[7]。ERα- 66是传统的ERα，包括多个功能区域，A/B区有一个非配体依赖的转录激活区(AF- 1)，C区是DNA结合域，D区可与DNA结合，E/F区为配体结合域，E区有一个依赖配体的转录激活区(AF- 2)，F区的主要功能是调节配体与配体结合、受体二聚化及敏感基因表达激活[8,9]。ERα- 66作为传统的雌激素受体，主要介导雌激素的核信号通路，调节激活靶基因转录活动[10]。与ERα- 66相比，ERα- 46缺少AF- 1，其功能目前尚不清楚，可能介导雌激素的膜信号通路[11]。而ERα- 36是ERα- 66独特的变异，ERα- 36缺少2个转录激活区，即AF- 1、AF- 2，但保留了与ERα- 66同样的DNA结合域、部分二聚体以及配体结合域[12]。其主要介导雌激素的膜信号通路，与细胞增殖、侵袭及转移有关[12，13]。

2 雌激素与胃癌生物学行为的关系

研究发现，男性生理性低浓度雌激素可促进胃癌细胞增殖，而女性生理性高浓度雌激素则可抑制胃癌细胞增殖，说明雌激素对胃癌的生长具有双向调节作用[3]。高活性E2经17β- 羟基类固醇脱氢酶1(HSD17B1)的作用可转换成低活性E1。Frycz等[14]研究发现，5- dAzaC通过诱导DNA的5′侧翼区的去甲基化，使HSD17B1表达上调，导致E1向E2转换增强，可降低胃癌的发生风险。高活性E2亦可经17β- 羟基类固醇脱氢酶2(HSD17B2)转换为低活性E1，同时HSD17B2可将睾酮转为雄烯二酮、5α- 雄烯二醇转为脱氢表雄酮，并且睾酮经5α转化酶生成双氢睾酮，胃癌组织中HSD17B2表达降低，导致E2水平升高，同时睾酮与双氢睾酮水平升高，增加胃癌的发生风险；此外，低水平HSD17B2还与弥漫性胃癌的发生有关[15]。

三叶肽又名三叶因子，由乳腺癌相关肽(TFF1)、解痉多肽(TFF2)和肠三叶因子(TFF3)组成。TFF1是1982年由Masiakowski等首次在乳腺癌MCF7细胞中发现的，TFF2同年由Jorgensen等在分离猪胰岛素时发现的，TFF3是1991年由Suemori等从大鼠空肠组织中发现的。三叶肽的编码基因位于人染色体21q22.3区域，三个基因在一条染色体上顺序成簇分布，说明这3个基因是由一个原始基因复制而来。TFF1基因位于21号染色体长臂，有3个外显子、2个内含子和2个启动子，TFF1基因启动子CpG岛甲基化可促进TFF1表达，而TFF1具有保护胃黏膜、促进胃黏膜再生作用[16]。有研究发现，TFF1基因启动子区-394 TT基因型和CT基因型存在于雌激素反应元件中，TFF1基因为雌激素诱导基因，经雌激素诱导C与T互换，使雌激素受体与雌激素反应元件结合的亲和力减小，TFF1基因表达降低，从而促进胃癌的发生[17]。

研究发现，用不同浓度E2处理胃癌细胞时，caspase- 3随着E2浓度的升高逐渐被激活，继而引起细胞凋亡[18]。甲基CpG结合蛋白2(MeCP2)是甲基化CpG结合域之一，胃癌中高表达的MeCP2通过MyoD1介导caspase- 3信号通路下调，抑制胃癌细胞凋亡[19]。7- o- geranylquercetin(GQ)为槲皮素的一种O- 烷基化衍生物，可通过激活ROS/MAPK介导的信号通路，参与诱导caspase引起胃癌细胞凋亡[20]。雌激素可通过抑制原癌基因erbB- 2表达抑制胃癌进展。雌激素治疗可通过抑制胃癌组织IL- 6- Src/Cas/paxillin信号通路活化，抑制间充质干细胞诱导的胃癌细胞迁移[21]。

3 ERα与胃癌生物学行为的关系

3.1 ERα- 66 ERα- 66的编码基因位于人6q25染色体上，编码蛋白全长约595个氨基酸，分子量约为66 kD[22]。研究发现，ERα- 66可抑制胃癌生长，高表达ERα- 66的胃癌细胞增殖和侵袭能力受到抑制，而低表达ERα- 66的胃癌细胞增殖和侵袭能力增强[22]。

β- 链蛋白(β- catenin)主要参与细胞间的黏附及相关基因的表达，还与细胞增殖、分化和凋亡等有关。ERα- 66高表达可导致β- catenin表达降低，抑制胃癌细胞的生长和增殖，并可阻止细胞进入G1/G0期，促进细胞凋亡，阻止肿瘤进展[22]。胃癌中存在Wnt信号通路的异常激活，细胞周期和细胞凋亡调节因子1(CCAR1)是Wnt/β- catenin信号通路的转录辅激活因子，CCAR1降低可抑制细胞生长、侵袭与迁移能力并可促进细胞凋亡，而β- catenin可协同CCAR1发挥作用[23]。β- catenin也可由MeCP2通过调节FOXF1介导的Wnt5a/β- catenin信号通路影响细胞增殖和凋亡[19]。但上述通路是否与ERα- 66有关尚不明确。

研究显示，LMTK3是一种与ERα- 66表达相关的促肿瘤生长因子，是目前治疗肿瘤的一个新靶点[24]。LMTK3作为ERα- 66的调节器，可使ERα- 66磷酸化，并使其免受蛋白酶分解，胃癌细胞ERα- 66表达阳性时，靶向抑制LMTK3可作为胃癌的治疗策略之一[25]。

研究表明，ERα- 66高表达可造成β- catenin表达降低，进而抑制胃癌的侵袭和转移[22]。紧密连接蛋白claudin- 1(CLDN1)在恶性肿瘤中表达失调，其参与肿瘤细胞的增殖和凋亡的机制尚不明确，但胃癌中ERα- 66和CLDN1的表达呈负相关关系，且与正常胃组织相比，CLDN1在胃癌组织中表达更高[26]。此外，CLDN1与肿瘤细胞增殖、侵袭及转移密切相关。因此，ERα- 66和CLDN1可能共同影响胃癌细胞增殖、侵袭与转移。但也有研究认为，E- cadherin对上皮细胞间黏附作用的产生和维护具有重要作用，细胞间黏附性损伤与肿瘤细胞发生浸润和迁移有关，E- cadherin表达缺失可促进肿瘤的侵袭和转移，而ERα- 66低表达可促进E- cadherin表达，继而阻止肿瘤的侵袭和转移[27]；ERα- 66在胃癌组织及正常胃组织中均呈低表达[28]；ERα- 66表达与肿瘤分级无关[29]；ERα- 66阳性表达与无病生存期缩短及弥漫型胃癌发生有关，也与胃癌预后不良相关[27]；ERα- 66表达缺失患者预后较好[30]。上述研究证实，ERα- 66与胃癌细胞增殖、侵袭和转移等生物学行为相关，但其具体作用尚需进一步研究。

3.2 ERα- 36 ERα- 36的编码基因亦位于人6q25染色体上，编码蛋白全长约310个氨基酸，分子量约为36 kD[22]。文献报道，ERα- 36与胃癌细胞增殖、侵袭和转移有关。高表达ERα- 36的胃癌细胞增殖、侵袭及转移能力增强。而抑制ERα- 36的表达则可抑制胃癌细胞增殖、侵袭及转移能力[13]。

ERα- 36可能参与激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/ERK信号通路而促进细胞增殖[31]。ERα- 36高表达的胃癌细胞中，ERα- 36通过c- Src信号转导通路活化介导雌激素信号，诱导c- Src中Tyr416磷酸化并降低Tyr527磷酸化，使Cyclin D1表达水平增加，进而促进细胞增殖，故ERα- 36可能是胃癌的一个治疗靶点[32]。Wang等[3]研究表明，ERα- 36高表达时胃癌细胞对雌激素呈高敏状态，Cyclin D1高表达，细胞生长加快；而ERα- 36低表达时则相反。ERα- 36表达高低不同时，Cyclin D1表达呈双相模式，细胞生长也呈双向模式。

Deng等[29]研究发现，ERα- 36主要表达于胃癌细胞膜和细胞质中，其表达变化与淋巴结转移有关，但其具体机制尚不清楚。在胃癌组织中，高表达ERα- 36介导的雌激素信号通路可使下游信号分子GRP94表达增强，继而促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移[33]。在ERα- 36- GRP94介导胃癌发生过程中，Ser473位点Akt磷酸化水平增强，可促进细胞存活与增殖，Akt信号通路可能亦参与其中[34]，但其具体机制还有待于进一步研究。

3.3 ERα- 46 ERα- 46的编码基因亦位于人6q25染色体上，编码蛋白全长约422个氨基酸，分子量约为46 kD[22]。迄今为止，尚未发现ERα- 46与胃癌生物学行为相关的报道。

综上所述，雌激素及其受体不仅参与机体生长、发育等正常生理过程，在胃癌的增殖、侵袭和转移等生物学行为中亦可发挥重要作用，但其具体机制尚未完全阐明。

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国家自然科学基金资助项目(81272754、81470110)；湖北省卫生和计划生育委员会基金资助项目(WJ2015Z059)。

王绪明(E- mail： 107967594@qq.com)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.36.035

R735.2

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1002- 266X(2017)36- 00103- 04

2016- 10- 26)