神经系统副肿瘤综合征诊断及免疫治疗研究进展

姜海伟，胡晴，鄢艳红，高畅，曹梦莹，葛林通

神经系统副肿瘤综合征诊断及免疫治疗研究进展

姜海伟，胡晴，鄢艳红，高畅，曹梦莹，葛林通

神经系统副肿瘤综合征（PNS）是一种少见的临床综合征，在临床上容易误诊。目前在主要为排他性诊断，其手段包括免疫相关抗体及磁共振、（FDG）PET/CT 等影像学检查、肌电图、肌肉活检等。PNS 的治疗，应在积极治疗原发肿瘤的同时，给予免疫调节治疗，缓解患者神经系统症状，改善生存质量。

神经系统副瘤综合征；诊断；免疫治疗，研究进展。

恶性肿瘤引起神经系统疾病可分为转移性和非转移性病变。前者是因癌肿直接浸润或通过血管、淋巴系统转移至脑、脊髓、脑脊膜和周围神经所致，后者则由癌肿的远隔影响累及到神经元、髓鞘、肌肉和神经肌肉接触点，神经病变部位并无肿瘤细胞可见，称为神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。PNS 的发病是由于人体免疫系统对异位表达神经抗原的肿瘤发生免疫反应时，与神经系统抗原交叉反应所致。本病是一种少见的临床综合征，容易误诊；PNS的治疗，应在积极治疗原发肿瘤的同时，给予免疫调节，达到缓解患者神经系统症状，提高患者生存质量。现对PNS诊断及治疗的研究进展进行综述。

1 PNS的诊断

2004 年 Graus等[1]提出 PNS 的诊断标准，认为 5年内发生神经系统异常，有典型的临床表现并发现肿瘤病灶，无论副肿瘤抗体异常与否均可诊断为PNS。在排除神经系统症状自发缓解的情况、抗肿瘤治疗后，不典型PNS的临床症状明显缓解或消失亦可诊断PNS。此外，有典型或不典型的PNS临床症状且可检测到特征性抗体，虽然当时未发现肿瘤，但需长期密切随诊。PNS出现神经系统症状常早于原发肿瘤的发现，甚至发生于数年前，其临床表现多样，而且一些PNS的发生可能不伴副肿瘤抗体的异常，或一些抗体增高的患者无神经系统症状，导致临床工作中对PNS的确诊成为难点，目前多采用的是排他性诊断。PNS的临床诊断需要依据患者的临床表现，需要强调的是肿瘤可以导致任何一种类型的神经系统综合征的发生；实验室检查重点是排除性检查包括查找已经存在的肿瘤，对无肿瘤证据的患者，肿瘤抗神经抗体的实验室检查有重要价值，但阴性结果并不能排除诊断。

2 相关免疫介导的抗体在PNS早期诊断的作用

PNS的发病是由于人体免疫系统对异位表达神经抗原的肿瘤发生免疫反应，因此，相关免疫介导的抗体是目前研究的热点。这些抗体被认为并不直接起致病作用，而是作为一种对细胞毒性T细胞免疫反应神经元的标记。

抗Hu抗体是一种多克隆IgG 抗体，最多见于小细胞肺癌患者。一般认为经典的临床综合征结合抗Hu抗体阳性即可诊断PNS，而不一定依赖于是否已发现肿瘤。部分PNS可直接被命名为抗Hu抗体阳性 综 合 征（anti-Hu antibody-associated syndrome），抗Hu抗体对PNS诊断具有重要意义。但近期研究表明，虽然90%左右患者可能被发现相关的恶性肿瘤，但也有近10%可能出现这些抗体的阳性及类似的临床症状体征，但一直未发现恶性肿瘤[2]。抗-Yo抗体最常见的肿瘤为卵巢癌及乳腺癌，抗Yo阳性的乳腺癌患者常见的临床表现为副肿瘤小脑变性，部分患者可出现运动神经元病、脑脊髓病等表现，主要出现在浦肯野细胞核糖体和粗面内质网中，可对癌基因产物产生竞争性的抑制作用，参与肿瘤凋亡坏死[3]。抗 Ri抗体常见的肿瘤为乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤，亦有报道见于胃肠道肿瘤，抗 Ri抗体相应抗原主要为 55 kDa的 Nova蛋白，已发现的 Nova 蛋白有 Nova-1 和 Nova-2 两种[4]。抗 Ri抗体阳性患者，如肝癌抗-Ri抗体阳性患者，最常见的临床表现为副肿瘤性斜视眼阵挛-肌阵挛，可呈缓解-复发病程[5]。

同时发现的抗体还有抗门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）抗 体 、抗 CV2/CRMP5 抗 体 、抗Ma2 抗 体 、抗 amphiphysin 抗 体 等 非 特 异 性PNS[6，7]。抗 NMDA 抗体阳性多为门冬氨酸受体脑炎（NMDAR脑炎），通常多见于卵巢畸胎瘤、小细胞肺癌及睾丸癌患者。抗CRMP5抗体阳性患者临床表现主要为感觉神经病或感觉运动神经病，肌电图以轴索损害、脱髓鞘为主要表现，可见于副肿瘤性小脑变性及边缘叶脑炎。抗Ma2抗体阳性常表现为边缘叶脑炎、脑干脑炎、脊髓病变，少数患者可出现原发性侧索硬化及共济失调表现[8]。抗 amphiphysin抗体阳性患者最常见的肿瘤为小细胞肺癌和乳腺癌，亦有报道见于结肠癌、卵巢癌等，抗 amphiphysin抗体阳性患者最常见的临床表现是僵人综合征，亦有表现为副肿瘤性感觉神经病脑脊髓病者。

3 PNS辅助检查手段

PNS多数是以器质性病变为主，但目前相关的辅助检查方面尚缺乏特异性，一方面是为了积极发现肿瘤的原发灶，另一方面也是为了与其他的神经科疾病进行鉴别诊断，同时也有部分检查手段对PNS引发的神经系统的病灶进行了有益的探索。

3.1 MRI

虽然大部分PNS在MRI缺乏特异性的表现，也需与其他疾病进行鉴别。目前研究表明，累及脑实质的部位以边缘叶最常见，包括颞叶内侧的海马结构、海马旁回、扣带回等，大多数为双侧对称性受累，少数为单侧。其他部位还有额叶皮质、外侧颞叶皮质、脑岛、脑干等。副肿瘤边缘性脑炎（paraneoplastic limbic encephalitis，PLE）最常见 MR 表现为受累及的脑组织 T2WI呈高信号，通常 T2WI信号只是轻度增高，所以 T2FLAIR 显示病灶要比常规的T2WI清楚。恶性肿瘤患者出现神经系统症状、尤其是伴发精神障碍而无法用神经精神疾病来解释，又无明显脑内肿瘤转移或浸润时，应考虑PLE 的可能。另外MRI在发现多灶性脑白质病变、弥漫性灰质脑病、小脑变性引起的小脑萎缩、脑干脑炎、脊髓病变方面有自身的优势，但因缺乏特异性，需与其他疾病鉴别，可结合神经症状、体征结合病史，在排除其他诊断的基础上，结合特异性的抗体进行诊断[9]。

3.2 肌电图及肌活检

部分PNS以周围神经及肌肉疾病为主要表现，如副肿瘤性周围神经病、LEMS肌无力综合征等，对于这部分疾病肌电图的应用则尤为重要：研究表明PNS患者的周围运动神经的传导速度明显减慢，神经运动末端潜伏期延长，运动波幅变短；患者胫神经和正中神经的 运动神 经 F 波潜伏期延长，检出率降低[10]。肌肉活检可见神经末梢变性和芽生，偶有周围神经少数淋巴细胞和浆细胞浸润。脊髓后根神经节可见神经节细胞脱失和坏死，淋巴细胞和巨噬细胞浸润。偶见前角细胞变性，但此改变可能继发于运动纤维的轴索变性。也可见到后索变性。神经外膜血管可见血管周围炎性浸润，而无血管壁坏死[11]。

3.3 PET/CT

虽然抗神经元抗体对诊断PNS有提示作用，但存在较多假阳性和假阴性。因此，PNS的诊断往往是临床工作的难点。PET/CT是一种解剖和功能融合的显像技术，通过一次扫描即可评价全身情况。脱氧氟代葡萄糖（fluorine deoxyglucose，FDG）PET/CT对于PNS的诊断优势不但可显示全身范围内潜在的恶性肿瘤病灶，而且可早期发现脑部代谢异常，对于探测和诊断恶性病变的灵敏度较高。18F-FDG作为葡萄糖类似物，能显示全身及脑部的葡萄糖代谢水平。由于脑组织所需能量完全由葡萄糖代谢所提供，因此脑组织FDG的异常摄取常早于解剖结构发生改变，对神经系统疾患的早期诊断及疗效评价的灵敏度较高。FDG PET/CT 在 PNS 的诊断价值主要体现为神经系统病变的评估和对恶性肿瘤病变的发现。FDG PET 作为一种功能显像，脑部葡萄糖代谢异常在解剖结果改变之前即可被探测到，对于有些脑部病变的检出较 MRI显像更灵敏[12]。Clapp 等[13]对 102例可疑或确诊PNS的患者进行FDG PET脑显像回顾性研究，发现67例脑葡萄糖代谢减低，代谢减低部位可分为6类，包括脑皮质弥漫减低（36例）、小脑（10例）、基底核区（10例）、额叶（9例）、颞叶（1例）和枕叶（1例），脑皮质弥漫减低以感觉运动皮质为著。而 MRI未发现异常，同样证实 FDG PET 对PNS 脑部疾患的应用价值。当PNS患者副肿瘤抗体阳性时，强烈提示恶性肿瘤的存在，此时 PET 具有发现潜在病灶的重要价值[14]。当临床怀疑PNS但常规检查未发现恶性肿瘤时，无论抗体阳性与否，FDG PET/CT 应该作为诊断或随访的重要工具。随着新型肿瘤显像剂的研发和显像技术的优化，PNS的诊断效能有望进一步提高。

4 PNS的治疗

首先是基础肿瘤的治疗，包括手术切除、化疗、放疗等。治疗肿瘤的目的是停止免疫反应对神经元的损害。回顾性研究表明，快速的肿瘤治疗，可以改善 PNS 患者症状及预后[15]。同时，作为与免疫介导的相关疾病，免疫调节治疗是在积极治疗肿瘤的同时 PNS 治疗的重要方法之一[16]。目前常用的免疫治疗方法包括以下几种：

4.1 传统的免疫治疗

一线免疫治疗主要是糖皮质激素、静注人免疫球蛋白及血浆置换，二线免疫治疗主要是细胞毒性药物（包括环磷酰胺、硫唑嘌呤等）。由于PNS是一种自身免疫性疾病，那么，在理论上，它们对免疫抑制剂和免疫调节剂治疗均应产生反应，但实际上，尽管也有一些患者从免疫治疗中受益，但并非所有的PNS对免疫治疗均产生良好的反应。由于PNS较低的发病率及较高的误诊率，使得免疫治疗的疗效评估受到一定影响。国内一般首先采取糖皮质激素或丙种球蛋白冲击治疗，效果不佳时选用细胞毒性免疫抑制剂。但临床效果的评估未见相关报道。在国外对于免疫抑制治疗应用于PNS与临床疗效的评估进行了一定的研究，结果显示对于不同类型的PNS，其获益率不尽相同[17]。

4.2 新型免疫抑制剂

环孢素、吗替麦考酚酯（骁悉）、他克莫司、西罗莫司等新型的免疫抑制剂，传统上主要应用于器官移植后抑制排异反应。随着研究的深入，这些免疫抑制剂的临床应用范围逐渐得到扩展，如特发性血小板减少症，与免疫有关的多发性硬化、重症肌无力、PNS 等。de Jongste 等[18]进行西罗莫司治疗 17 例抗-Hu 抗体阳性的PNS患者的非双盲研究，治疗8周，使用爱丁堡-斯堪的 纳 维 亚 评 分（Edinburgh-scandinavian scale，ESS）分 值 及Rankin 评分（Rankin scale，RS）评分来评估患者神经功能的改善情况，并观察其中位生存期。结果显示，仅2例患者出现神经功能的改善，中位生存期为21月。结论认为，西罗莫司治疗抗-Hu抗体阳性的PNS患者可能改善或稳定功能障碍和神经损伤，但这种以调节T细胞为目的的治疗疗效并优于其他免疫疗法。Orange 等[19]回顾单中心应用他克莫司治疗 26 例 PNS 患者，结果显示其中位生存时间为诊断后52月，部分患者神经功能得到改善，认为他克莫司主要是通过调节T细胞来抑制PNS中枢神经系统的神经功能下降，但仍需进一步研究。

4.3 免疫靶向药物治疗

在免疫治疗中，针对细胞表面抗原的靶向治疗药物成为近年来治疗PNS研究的热点之一。报道较多的是利妥昔单抗，利妥昔单抗即CD20单克隆抗体，多用于治疗B细胞淋巴瘤。近年来，已应用于一些自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等），同时还包括免疫介导的神经系统疾病，如重症肌无力、多发性硬化、视神经脊髓炎等。Akaishi等[20]对 9 例抗 Hu 或抗 Yo 抗体阳性的 PNS 患者，使用静脉输注利妥昔单抗（375 mg/m2），在这个非对照非随机临床观察中，3例症状改善，RS评分下降＞1%，一个边缘性脑炎患者则得到显著改善（RS评分从5下降至1）。

5 结语

PNS的治疗还面临着许多挑战，免疫治疗的反应取决于靶细胞的抗原的位置[21]。由于发病率低，诊断率低，目前针对 PNS的免疫治疗临床报道大多数均以回顾性报道为主，且病例数量较少，缺乏双盲、随机、对照研究[22]。少数前瞻性研究也是以非双盲、非对照性临床试验为主[23]，临床上未见通过免疫治疗对这些抗体动态影响的报道；未见有关PNS抗体的动态变化与其临床症状改善与加重是否有相关性的临床报道；未见有关免疫调节治疗在PNS应用的时机与预后的相关报道。

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（本文编辑：王晶）

R741；R741.04；R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.017

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