IgA肾病中医药的实验研究

赵明明 李刘生 于子凯 张 昱

(中国中医科学院西苑医院肾病科，北京,100091)

综述

IgA肾病中医药的实验研究

赵明明 李刘生 于子凯 张 昱

(中国中医科学院西苑医院肾病科，北京,100091)

IgA肾病是以系膜区IgA沉积为主要特点的一组最常见的特殊免疫类型的原发性肾小球肾炎。IgA肾病的发生、发展与免疫炎性反应、肾脏纤维化、足细胞损伤等有关。中医药治疗IgA肾病的相关机制尚未完全清楚，动物模型的创新及改良为研究IgA肾病相关机制提供了条件。

IgA肾病；中医药；实验研究；动物模型

目前，IgA肾病的发病机制仍不十分明确，但异常糖基化IgA1无疑在IgA肾病的发生、发展过程中起着重要作用。首先，异常糖基化IgA1分泌增多，其次，识别异常糖基化IgA1的自身抗体形成；再次，异常糖基化IgA1与自身抗体形成免疫复合物，最后，免疫复合物沉积于肾小球系膜区，激活系膜细胞，导致肾小球损伤[4]。同时，异常糖基化IgA1与系膜细胞结合，可产生多种细胞因子或生长因子，如IL-6、血小板衍生生长因子、转化生长因子-β(Transforming Growth Factor，TGF-β)等，进一步诱导系膜细胞增生，系膜细胞外基质沉积，同时损伤足细胞及肾小管间质，最终导致肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化等[5]。调节IgA1糖基化相关酶的活性，减少异常糖基化IgA1的表达，同时调节异常IgA1免疫复合物在肾小球系膜区沉积引起的多种细胞因子的表达活性，可作为治疗IgA肾病实验研究的重点。

IgA肾病的发生、发展机制正在探索中，现段治疗主要围绕控制血压、减少尿蛋白、延缓肾功能衰退进行，以应用肾素血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System，RAS)受体阻滞剂为主[6]。中医药治疗IgA肾病有独特的优势，但相关机制尚未完全清楚，IgA肾病的实验研究为探索IgA肾病发生、发展及治疗提供了条件，现就IgA肾病中医药实验研究进展进行综述。

1 IgA肾病动物模型

IgA肾病动物模型可分为免疫诱导型、继发病变型以及自发病变型3类[7]。继发性肾脏改变模型常受原发病影响或肝损伤较严重,导致动物死亡率高，限制了其实际应用；自发病变型IgA肾病动物模型价格昂贵,且与人类IgA肾病比较，有一定差异。目前，国内应用免疫诱导联合继发病变型IgA肾病动物模型较多。在此，对比4种IgA肾病大鼠造模方式。

1.1 牛血清白蛋白+葡萄球菌肠毒素B+四氯化碳 彭伟等[8]比较2种IgA肾病大鼠模型，A组采用口服牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin，BSA)+葡萄球菌肠毒素B(Staphylococcus Enterotoxins B，SEB)方法，B组采用口服BSA+SEB+皮下注射四氯化碳(Carbon Tetrachloride，CCl4)方法,两者均能诱发大鼠IgA肾病，而后者更早出现血尿、蛋白尿，肾脏IgA免疫荧光更强，且CCl4较以往研究改为皮下注射并将剂量减半，减轻了肝功能损害。

1.2 牛血清白蛋白+脂多糖+四氯化碳 葡萄球菌肠毒素是毒性较大的外毒素，应用于动物模型易致动物死亡，因此，可采用BSA+脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)+CCl4制造IgA肾病模型[9]。口服BSA剂量较常用剂量增加1倍，每天400 mg/kg，隔日1次灌胃，持续6周，皮下注射蓖麻油0.5 mL+CCl40.10 mL，每周1次，持续9周，并联合运用LPS，第6、8周予以0.05 mg尾静脉注射。该方法不易引起腹腔感染和动物死亡，并且无明显肝脏损害。

1.3 牛血清白蛋白+脂多糖+四氯化碳改良 考虑2次应用LPS毒性较大，为降低LPS累积毒性导致大鼠死亡的风险，进一步对IgA肾病模型进行改良，将BSA隔天灌胃时间从6周延长至8周，另外,仅在第6周尾静脉注射LPS1次，取消第8周注射LPS，改良方法建立的IgA肾病大鼠模型更加安全、可靠[10]。

1.4 牛血清白蛋白+脂多糖+四氯化碳分剂量、时间观察 采用BSA+LPS+CCl4方法建立IgA肾病模型有了较大的发展，但是，目前国内并无达成共识的经典的IgA肾病动物模型，为准确把握剂量与病理程度的关系，在以往实验的基础上将BSA分2个剂量梯度灌胃，并从2个时间点观察疾病进展性变化。造模后8周，大鼠肾组织均出现轻、中度系膜细胞及系膜基质的增生，12周末伴有肾间质轻度纤维化，BSA高剂量组(600 mg/kg)病变较重；12周末均有免疫荧光出现，BSA低剂量(400 mg/kg)组荧光表达不典型。运用BSA+LPS+CCl4联合造模，在12周左右可建立较为稳定的IgA肾病动物模型且病理表现及生化指标趋近人类IgA肾病，高剂量BSA(600 mg/kg)组较低剂量BSA(400 mg/kg)组肾脏组织病变更显著，模型更典型[11]。

2 IgA肾病中医药实验研究

2.1 免疫炎性反应 IgA肾病多继发于上呼吸感染，常在上呼吸感染过程中出现血尿而被发现，免疫炎性反应在IgA肾病的发生发展过程中起着重要作用。T细胞与B细胞共同参与机体免疫调节，CD4+T细胞可以促进机体的体液免疫应答，并激活细胞免疫；CD20+分子存在于B淋巴细胞表面，可反映体液免疫状态。T细胞可通过调节上皮细胞、内皮细胞及成纤维细胞IL-17的表达介导炎性反应[12]；RORγt是Th17细胞特异性表达与转录的主要因子，能促进Th17细胞分化[13]；IgA肾病大鼠肾脏IL-17、RORγt表达水平升高，可证明炎性反应的存在[14]。IL-6也能够活化T淋巴细胞与B淋巴细胞，参与以免疫功能异常为特征的肾脏病理改变；TNF-α可促进纤维细胞增殖，增加细胞外基质(Extra Cellular Matrix，ECM)的表达，是重要的促炎性反应因子和免疫调节因子。

六味地黄汤能够减少IgA肾病大鼠尿蛋白定量及肾脏组织中IL-6和TNF-α的表达，从而抑制ECM的过度沉积和炎性反应[15]。IgA肾病模型大鼠脾脏组织可出现CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD20+B细胞增多等免疫异常增强的现象，大黄酸可通过减少CD4+T细胞和CD20+B细胞的数量，减少IgA在肾小球系膜区的沉积，进而延缓IgA肾病的病程[16]。补肾健脾、解毒利咽法能够减少IgA肾病大鼠尿蛋白及尿中红细胞计数，同时能够减少肾小球IgA的沉积，与调节IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、INF-γ、TNF-α细胞因子的表达，纠正Th1/Th2的失衡有关，抑制肾小球系膜细胞的增殖及ECM沉积[17-18]。

第一，目标客户。主要是针对一些对企业产品或者是服务有意向的客户群体，借助相应的技术就要对人口基础特征和价值观理念等进行集中收集，确保客户群判定和分析的合理性。并且，后续销售过程中要针对目标客户群体进行集中识别和监督管理，建立长效性合作关系，为全面提升管理工作的实际效率，也为中小零售企业电子商务商业运营模式的优势整合奠定基础。

肠黏膜免疫系统是人体重要的淋巴组织之一，肠-肾连接也参与IgA肾病的发生与发展。微生物刺激免疫缺陷的肠道黏膜屏障，可激活黏膜免疫系统，引起全身微炎性反应状态，进而IgA合成并沉积于肾小球系膜区，导致IgA肾病发生及发展[19-20]。Peyer小结作为免疫诱导部位，是B淋巴细胞转化为分泌IgA的浆细胞的主要场所,与IgA肾病的发生、发展关系密切[21-22]。TGF-β/Smads信号通路是启动B淋巴细胞IgA类别转换的重要信号通路之一，IgA肾病状态下，Peyer小结TGF-βmRNA的表达显著上调。

研究表明，大黄酸能够保护肠黏膜，改善受损伤的肠黏膜结构，减少肠黏膜IgA的过度分泌[23]。同时，大黄酸能够纠正IgA肾病模型中Peyer小结T细胞亚群的失衡，减少Peyer小结IgA+B细胞的生成及肾脏系膜区IgA的沉积，其机制可能与大黄酸的肠黏膜屏障保护作用有关，减轻了食物抗原与微生物抗原对肠黏膜免疫系统的作用[24]。固本通络方可通过抑制IgA肾病Peyer小结TGF-β/Smads信号通路的过度表达，改善B淋巴细胞IgA类别的转换失调[25]。肾组织单核细胞趋化蛋白1(Monocyte Chemotactic Protein-1，MCP-1)可诱导单核巨噬细胞的趋化活动,芪蓟肾康颗粒可通过抑制MCP-1的表达，降低IgA肾病大鼠血清中免疫复合物的浓度，从而抑制炎性反应对肾脏的损害，减少肾组织中IL-13的基因表达，保护肾脏功能[26]。补肾健脾、利湿化瘀中药可减少IgA肾病大鼠尿红细胞，该治疗作用可能与降低IL-6与TNF-β的血清含量有关[27]。

2.2 肾脏纤维化 肾小球硬化及肾间质纤维化是影响肾脏疾病预后的重要因素，在慢性肾脏病过程中，ECM的增加是其特征性改变，也是肾小球硬化主要的病理基础。慢性肾脏疾病过程中，多种损伤因子均可引起肾脏固有细胞的活化，释放趋化因子，导致肾间质炎性反应细胞浸润[28]。上皮细胞间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)是上皮细胞在外界因素作用下，失去上皮特性而获得间质细胞特性的一种现象，研究发现，巨噬细胞也可能参与了IgA肾病TGF-β诱导的肾小管EMT的过程[29]，在各种细胞因子的作用下，肌成纤维细胞活化并产生大量ECM，从而导致肾小球硬化、肾小管萎缩与间质纤维化。基质金属蛋白酶(MMPs)是ECM蛋白酶中最重要的一类，MMP-9参与ECM的降解，MMPs和金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)调节着ECM生成和降解的平衡[30]。

枸芪复肾丸[31]和补肾健脾、解毒利咽法[32]可通过调节MMP-9/TIMP-1的平衡，从而减轻IgA肾病大鼠肾小球硬化及肾小管间质纤维化。α-SMA表达在肾间质成纤维细胞，过度表达也会加速肾小管间质纤维化，黄芪可抑制IgA肾病大鼠肾组织中α-SMA和纤维连接蛋白的表达，从而抑制肾间质纤维化，减轻肾脏病理改变，延缓IgA肾病的发展[33]。金水清可通过下调肾组织TGF-β1的含量，减少IgA肾病模型大鼠尿红细胞及尿蛋白，抑制系膜细胞的增殖及细胞外基质的积聚，减轻肾组织病理损伤，保护肾功能[34]。清热凉血方及祛风湿方均可降低IgA肾病大鼠尿蛋白定量，减少肾组织TGF-β1的表达，但清热凉血方降低24 h尿蛋白定量及肾组织TGF-β1的效果优于祛风湿方[35]。六味地黄汤可通过下调IgA肾病大鼠α-SMA与纤维连接蛋白的表达，减少肾脏ECM的沉积，保护肾脏功能，从而减少尿蛋白与尿红细胞[36]。IgA肾病大鼠肾组织α-SMA mRNA、TGF-β1Mrna及两者蛋白的表达与血清异常糖基化IgA1的表达呈正相关，黏膜方能够下调肾组织与血清中异常IgA1的含量，并减少α-SMA mRNA、TGF-β1mRNA及两者蛋白的表达，缓解肾组织ECM的沉积，从而抑制肾间质纤维化[37]。

TRPV5是体内重要的钙离子通道，参与尿钙的重吸收，反映肾小管的重吸收功能[38]，而肾小球硬化及肾间质纤维化影响肾脏滤过作用和重吸收功能，因此，TRPV5可反映肾间质纤维化程度。金樱子多糖能够明显增加TRPV5的表达，减轻肾间质损伤[39]。

2.3 足细胞损伤 毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞共同构成肾小球滤过膜，足细胞作为肾小球滤过屏障的最外层，在蛋白尿的发生的发展中起着重要作用。nephrin特异性表达在肾小球裂孔隔膜，是第1个被发现的由足细胞产生的肾小球裂孔隔膜跨膜蛋白，也是引起先天性肾病综合征致病基因的产物[40]。CD2AP在足细胞中与其他的裂孔膜分子nephrin、podocin形成复合体，共同维持足细胞裂孔膜的结构和正常功能[41]。nephrin-CD2AP-podocin复合物是是维持肾小球滤过功能的必要条件，是构成裂孔膜的关键功能单位，足细胞损伤时足细胞相关蛋白nephrin、podocin的表达下调。

雷公藤内酯醇可上调IgA肾病大鼠肾脏nephrin、podocin蛋白及其mRNA的表达，其对IgA肾病的治疗作用部分通过保护足细胞来实现[42]。参芪地黄汤能够减少IgA肾病模型大鼠尿蛋白，其机制可能是通过抑制足细胞相关分nephrin和podocin表达的下调，稳定肾小球裂孔隔膜分子屏障及电荷屏障，以维持足细胞形态及功能[43]。加减黄风汤可通过上调足细胞nephrin的表达，减少尿蛋白[44]。六味地黄汤可减少IgA肾病大鼠蛋白尿，但与泼尼松、来氟米特联合应用时效果更优，可能与上调nephrin、podocin mRNA的表达有关，同时缓解肾小球病理改变[45]。

2.4 其他 循环免疫复合物清除障碍与红细胞免疫黏附功能降低可能参与IgA肾病的发生与发展。清益宁络方通过调节红细胞免疫黏附，可减少免疫复合物沉积，减轻肾脏病理损伤，从而缓解血尿、蛋白尿[46]。

血栓或栓塞是IgA肾病的并发症之一，是影响患者预后的重要因素，真武汤可通过调节IgA肾病大鼠内源性凝血系统来发挥抗凝作用，同时真武汤可减少大鼠血浆中血浆纤维蛋白原的蓄积，减少纤溶的发生[47]。

研究发现，Notch信号通路与肾小球疾病相关，参与IgA肾病的发生发展，雷公藤活性成分之一的雷公藤红素可通过抑制Notch信号通路减轻IgA肾病大鼠肾脏病变，缓解血尿、蛋白尿[48]。

3 结语

IgA肾病国内外发病率均较高，治疗方案仍在探索优化中。KDIGO指南提出，对于IgA肾病首先应用RAS受体阻滞剂治疗，治疗经过3～6个月治疗效果不佳者，可应用激素治疗，同时，没有足够的证据明确证明免疫抑制剂作为首选方案优于或与激素治疗类似。中医学中没有IgA肾病的病名，而是将其辨证命名为“尿血”“腰痛”“水肿”“虚损”等，根据临床表现可分为外感风热证、下焦湿热证、肺脾气虚证、气阴两虚证、肝肾阴虚证以及脾肾阳虚证，且易兼夹寒湿、痰湿、血瘀、浊毒[49]。中医药从辨证论治出发治疗IgA肾病，从现已发表的临床试验研究结果来看，多能够减少IgA肾病患者尿蛋白，但进一步肾脏保护机制并不十分明确，限制了中医药的推广及发展，因此，需要进一步研究中医药对IgA肾病治疗作用的现代机理。动物模型的创新及改良为慢性肾脏病的研究提供了条件，IgA肾病动物模型常采用免疫诱导联合继发病变型，在不断探索中，造模方案日趋成熟。

IgA肾病的发生、发展与多种机制有关，中医药可通过调节免疫炎性反应、抑制肾脏纤维化、缓解足细胞损伤等发挥肾脏保护作用，减少尿蛋白。但是，中医药对IgA肾病大鼠肾脏保护作用一般是多种机制交叉，多靶点发挥作用，单用中医药对IgA肾病有治疗作用，中西医结合可协同增效。在实验研究基础上，还可运用系统生物学的方法将中药作用靶蛋白与IgA肾病相关蛋白相结合，构建中药配方多组分协同作用分子机制网络，以建立更直观的中药方剂治疗IgA肾病多途径作用的模型，以对中药方剂中的有效成分进行筛选，并添加有效组分，优化方剂组成。动物实验为IgA肾病的中医药治疗机制研究提供了基础，在此基础上进一步应用多种实验分析方式以期更好地防治IgA肾病。

中医药治疗IgA肾病的机制仍需进一步探究，不仅着眼于中医药单独应用的研究，还应该通过动物模型探讨中西医结合协同增效机制，为IgA肾病中西医结合治疗提供基础。

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ResearchProgressofTraditionalChineseMedicineintheTreatmentofIgAnephropathy

Zhao Mingming,Li Liusheng,Yu Zikai,Zhang Yu

(HaidianXiyuanHospital,ofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091，China)

IgA nephropathy is a special immune type of primary glomerulonephritis,characterized by mesangial IgA deposition.The development of IgA nephropathy is related to immune-inflammatory response,renal fibrosis,podocyte fibrosis and podocyte injury,et al.The mechanism of treatment of IgA nephropathy with traditional Chinese medicine was not clear.However,innovation and improvement of animal model has provided conditions for following research of IgA nephropathy.

IgA nephropathy; Traditional Chinese medicine; Experimental study; Animal model

中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目(ZZ0708105)

赵明明(1992.01—)，女，硕士研究生，研究方向：肾脏疾病的中医药防治研究，E-mail：XMingYX@163.com

张昱(1965.04—)，男，博士后，主任医师，教授，研究方向：肾脏疾病的中医药防治研究，E-mail：zhangyu8225@126.com

R285；R-33

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.11.069

(2016-12-05收稿 责任编辑：杨觉雄)