胸腺肽及其制剂的研究与应用现状

李 英

（山东省日照市五莲县畜牧兽医局，山东日照 262300）

胸腺肽及其制剂的研究与应用现状

李 英

（山东省日照市五莲县畜牧兽医局，山东日照 262300）

胸腺肽是胸腺产生的一组蛋白质和多肽激素，能刺激T淋巴细胞的成熟、平衡和调节免疫功能，是一种与机体的细胞免疫有密切关系的激素。胸腺肽主要来源于动物胸腺，医学临床上所用的胸腺肽多是从小牛或猪的胸腺中提取出来的。现在市场上广泛使用的胸腺肽是沿用的Goldstein等在1966年建立的从小牛胸腺中提取的第五组分（F5）的方法经过改良提取的。由于胸腺素F5是含有10～15个组分的一类多肽物质，所以亦称胸腺肽。胸腺肽具有多种药理免疫作用[2]。当前市售的胸腺肽制剂主要有冻干和液体两种剂型，但由于生产工艺不同，原料来源也不一样，制剂在其有效成分、生物活性、多肽含量、分子量等指标方面均存在着一定的差异。

胸腺肽；胸腺素；淋巴细胞；白细胞介素

1 胸腺肽的有效组分

1.1 胸腺素

由25个氨基酸以上的肽类组成。其分子量在1000～10000；u之间，在胸腺肽的各种有效组分中，以该类组分活性最高。胸腺素可分为α和β两大家族，在α家族中以胸腺素α 1；研究最为详细，最初是Goldstein从小牛胸腺组织TF5 中分离提纯出来的一种多肽，由28个氨基酸残基组成，分子量为3.1ku，无二硫键和糖基，N端乙酰化，是高度保守的活性肽，现已能人工合成。

在从TF5；分离提纯α 1时，发现了另一组分，它含35 个氨基酸残基，其氨基端的2个氨基酸顺序与胸腺素α 1完全一致，具有与α 1同样的生物活性，称为胸腺素α 11。其前体为胸腺素原α，是111个氨基酸残基的多肽，N端有高度保守的胸腺素α 1序列，其前35；个残基则为胸腺素α 11的序列，胸腺素原α有种属的特异性。

β类胸腺素也从TF5中分离获得，主要包括胸腺素β 3、β 4、β 8、β 9、β 10和β 11等。胸腺素β 4为它们的代表，它由43个氨基酸残基组成，其等电点为5.1。胸腺素β 8、β 9、β 10 及β 11的肽长度分别为39、41、42、41个氨基酸残基，与β 4的氨基酸同源性非常高，达75%～80%。胸腺素β 1、β 3、β 4已被分离，氨基酸顺序已经确定。

1.2 胸腺生成素（Thymopoietin，TP）

已提纯的TP分别被称为TP-I和TP-II。它是一种49 肽，由13种氨基酸组成。相对分子量为4.818ku。TP-I与TP-II两者的结构差异在于其TP-II肽链上丝1和苏43改变为甘l和组43。用基因工程技术制备TP已有报道。TP-Ⅱ目前已能人工合成。现已知，牛的TP是由49个氨基酸组成的多肽，其中第32～36个氨基酸为其活性部位。由这5个氨基酸组成的五肽TP-5具有TP的生物活性。Goldstein等在研究中还发现只占TP-II分子长度10%的五肽为其活性中心，有着与TP-II 相同的全部生理功能，故称之为胸腺五肽（TP-5）。

1.3 血清胸腺因子（Serum Thymic Factor，STF/ FTS）

血清胸腺因子是一种9肽成分，分子量为847u，首先由Dardenne从猪血清中分离出，后来Bach从人血清、小牛胸腺纯化得到9肽，先前称为胸腺因子。STF高度保守，不同种类的STF氨基酸序列是相同的。与其他几种胸腺素不同的是，STF仅由胸腺组织分泌产生。它是胸腺多肽中进化程度高，且唯一存在于哺乳动物和禽类的一种多肽。1.4 胸腺体液因子（Thymic Humoral Factor，THF）

THF是从组织中得到的一种粗制品，由31个氨基酸残基组成，分子量约为3.0ku，具有免疫学活性。它可使骨髓细胞向T细胞分化，并使之成熟，可激活T细胞内的cAMP。同时，THF可促进T淋巴细胞产生IL-2和TNF.Burstein等从THF 中纯化得到活性组份，命名为THF2，它含有8个氨基酸残基，其氨基酸序列.现在多肽合成仪已能合成THF，合成品具有与从胸腺中提取纯化的天然THF 相同的生物学活性。

2 胸腺肽的生物学功能

2.1 胸腺肽对淋巴细胞的影响

胸腺肽的主要生物活性是连续诱导T淋巴细胞分化、成熟、发育的各个阶段，放大并增强成熟T-淋巴细胞对抗原或其他刺激物的反应，维持机体的免疫平衡状态已有研究表明，胸腺肽不具有植物凝集素（PHA）刺激细胞分裂的作用，不能直接刺激脾细胞进行增殖，但对经PHA 刺激的脾细胞的增殖具有双相作用：胸腺肽在5～10μ g/ml浓度时，增强脾细胞的增殖；在50～100μ g/ml浓度时，抑制其增殖

2.2 增强白细胞介素2（IL-2）受体的表达

胸腺肽在PHA或单核细胞存在时可刺激T淋巴细胞产生IL-2，并促进淋巴细胞表达IL-2高亲和的受体。IL-2R（CD25）是一种糖蛋白，由A和B两条链组成。研究表明，正常的静息T细胞几乎不表达IL-2R，只有在T细胞被激活时，其细胞膜表面的IL-2RA链在IL-2RB链协同下产生对IL-2反应T细胞亲合力受体，IL-2R与IL-2结合才诱导T细胞免疫应.

Chand 通过鸡伴性甲状腺机能减退性矮小（SLD）和甲状腺机能正常的K细胞损伤的研究表明，胸腺肽对没有活化增殖的K细胞损伤组脾细胞的IL-2R 表达无影响.同样的处理，却能提高SLD 组细胞群IL-2R表达；使用ConA 刺激后，K细胞损伤组与SLD 组相比在大细胞群中表达IL-2R的脾细胞数目显著增多，在小细胞群中没有发现此种现象。

2.3 增强自然杀伤细胞的能力

Merlino 等研究发现胸腺肽能增强鸡自然杀伤细胞（NK）的功能，且在鸡干扰素的协同作用下，能增强其功能。NK细胞对降低其表面MHCI 表达水平的细胞具有细胞毒性，在鸡中IL-2 和IL-15 能进一步加强这种活动，而血管收缩素抑制其活动。研究也表明在鸡的K细胞和SLD 损伤中，胸腺肽和干扰素也能提高NK细胞的功能。

3 胸腺肽在畜牧兽医方面的应用

3.1 在兽医中的应用

胸腺肽在兽医临床也已得到逐渐的推广与应用，并取得了一定的成效。谢家麒等的研究证明，单独使用胸腺肽对鸡新城疫（ND）和传染性支气管炎（IB）的治愈率达到70%以上；靳亚平等试验证明，胸腺肽对鸡新城疫病毒（NDV）和传染性喉气管炎病毒（ILTV）强毒混合感染的小鸡有一定的预防与治疗作用。

3.2 在畜牧业中的应用

研究发现胸腺肽对于K损伤鸡的生长有促进作用，而对于SLD损伤鸡的生长没有大的影响。余斌等在对鸡的试验表明，处理组增重均大于对照组，但开始时差异不显著。当达到21日龄，添量为每天1.328～2.648mg/只时，增重差异显著。料肉比和成活率均优于对照组，但差异不显著。

试验表明在雏肉鸡日粮中添加一定量的胸腺肽可调节鸡只内分泌活动，提高机体免疫功能，促进鸡只生长发育。作者认为可能：一是由于改善了机体的免疫功能，提高了抗病力，缓冲了外部入侵的病原微生物造成的免疫功能紊乱，从而促进增重；二是通过调节内分泌系统的功能，促进增重。

胸腺肽作为一种较强的生物反应调节剂，已经在医学临床和兽医临床的疾病预防与治疗中发挥了越来越重要的作用。国外在20世纪80年代中期就有胸腺素类药品面市，我国海南中和药业公司研制的注射用胸腺五肽也早于1997年就取得了生产文号。出现非典疫情后，卫生部紧急批准了88家生产胸腺素类产品的企业进行生产，以满足防治的需要。现在我国已经能够大批量生产一些胸腺肽成分。在首次成功发现具有中国人特征的胸腺素a原后，现在已经开发出重组人胸腺素a原的基因工程新药，随着对胸腺肽研究的进一步深入和其制剂应用，胸腺肽及其制剂必将有一个更广阔的前景。

[1] 刘兆球，刁有江，常维山.胸腺肽及其制剂的研究与应用现状[J].中国兽药杂志，2004，（4）：17.

[2] 余金牛，徐庆乐.我国胸腺肽药理学研究及临床应用进展[J].中国实验临床免疫学杂志，1995，7（3）：47.