促红细胞生成素在神经系统疾病治疗中的临床研究

鞠 飞，赵海苹，罗玉敏*

促红细胞生成素在神经系统疾病治疗中的临床研究

鞠 飞1,2，赵海苹1，罗玉敏1*

促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)不仅具有促红细胞生成作用，还是一种在神经系统广泛分布，具有神经保护作用的多功能细胞因子。近年来已有大量EPO在神经系统疾病治疗方面的临床试验，但研究结果不一。本文概括了EPO在多种神经系统疾病,包括卒中、新生儿缺血缺氧性脑病、珠网膜下腔出血、外伤性脑损伤、弗里德希氏共济失调、帕金森病、不宁腿综合征、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化中的神经保护方面的临床作用及机制研究，并阐述了其临床应用前景，旨在对EPO在神经系统保护临床研究现状有一个系统认识。

红细胞生成素;神经系统疾病;临床研究

0 引言

随着老龄化社会的到来，神经系统疾病已经成为导致人类死亡和残疾的主要原因之一。神经系统疾病急重症多，对生命威胁程度高，治疗难度大，一些神经系统疾病目前只能控制或缓解症状，而尚无更好的治疗方法。因此，发现对神经系统疾病有效的药物意义重大。促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)是一种主要由肾脏和肝脏分泌的糖蛋白，在促进骨髓红系祖细胞的分化和增殖中发挥重要作用。随着研究的深入，发现EPO是一种在神经系统广泛分布，具有神经保护作用的多功能细胞因子，具有抗炎、抗氧化应激、抗凋亡等作用。国内外进行了大量的临床研究，本文对EPO在多种神经系统疾病的神经保护的临床研究进行了综述。

1 EPO治疗卒中的临床研究

Ehrenreich等[1]在53例缺血卒中患者发病后前3 d，静脉应用EPO[3.3×104IU/(50 mL·30 min)，1次/d]，1个月后临床症状和转归显著改善。证实了EPO的安全性和有效性。随后，Ehrenreich等[2]进行了一项多中心大样本临床Ⅱ/Ⅲ期的卒中EPO试验(German Multicenter EPO Stroke Trial)，对522例急性大脑中动脉供血区梗死患者(其中63.4%患者在接受了rtPA静脉溶栓)应用EPO治疗。结果显示，EPO非但不能改善卒中发病后90 d时的Barthel指数(P=0.45)，反而增高病死率(EPO组为16.4%，对照组为9%)。虽然用EPO后死亡率增加的原因还不清楚，急性卒中后rtPA治疗的患者应该避免应用EPO。对于所有EPO在急性缺血性脑卒中应用的后续试验，应该强制严格遵守综合安全协议并考虑风险-获益情况。对多中心卒中EPO试验结果做进一步分析[3]后发现，参与该试验但未进行溶栓治疗的168例患者中，卒中后血清第1、2、3、4、7天的神经胶质标记S100β、胶质纤维酸性蛋白GFAP、神经元标记物泛素羧基末端水解酶L1的浓度显著降低。说明未接受溶栓治疗的患者最可能从EPO治疗中获益。Worthmann等[4]从非对称二甲基精氨酸(ADMA)对rtPA和EPO联合治疗的反应方面进行了分析后认为，联合治疗没有增加ADMA的释放，肯定了促红素在缺血性脑卒中的潜在好处。

EPO治疗显著改善了脑卒中远期神经系统的转归。内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞，在生理或病理因素刺激下，可从骨髓动员到外周血，参与损伤血管的修复。在心脑血管疾病、外周血管疾病、肿瘤血管形成及创伤愈合等方面发挥重要作用。台湾长庚医院研究人员发现，EPO治疗显著提高了循环内皮祖细胞水平，改善了90 d的主要神经系统不良事件MANE(NIHSS评分≥8,或死亡)[5]。治疗5年后，患者的远期转归情况[6]显示，虽然复发脑梗死率和死亡率无差异，但EPO治疗组Barthel指数<35的患者例数少于安慰剂组，主要神经系统不良事件(MANE)少于安慰剂组。EPO治疗显著改善了远期神经系统的转归。其可能是通过外围效应即增加循环EPC水平而促进脑缺血部位血管新生，从而改善神经功能障碍。此外，因为大部分患者在急性IS后出现了血红蛋白/红细胞计数的下降，改善贫血或许是改善卒中转归另外可能的作用。

动物研究表明，β绒毛膜促性腺激素(β-HCG)联合EPO可以改善卒中后脑修复，然而临床研究结果并不一致。Steven等[7]证实，卒中发病24～48 h应用β-HCG+EPO是安全的。但是在B-E治疗有效性试验中[8]，患者神经功能的恢复情况没有得到改善。HCG+EPO通过诱导神经新生的作用治疗卒中需要进一步证实。B-E治疗的时间窗表明，EPO治疗起到了促进神经恢复作用而不是神经保护作用。这种治疗的时间窗可以使更高比例的卒中患者接受EPO治疗。但是，在这种给药模式和卒中治疗设置条件下，HCG+EPO对于改善卒中后神经恢复无效。诱导刺激的神经再生的概念，作为一种卒中的治疗模式仍然有待证明。

2 EPO治疗新生儿缺血缺氧性脑病(HIE)的临床研究

多项研究肯定了EPO在新生儿HIE患者中应用的积极作用。我国一项研究显示，重复、低剂量的EPO治疗减少了中度HIE患儿残疾的风险，但是EPO只改善了中度HIE(18月龄)的远期转归(P=0.001)，并没有改善重度HIE的远期转归[9]。然而，另一项关于EPO治疗中、重度新生儿HIE疗效的实验，证实EPO可保护因缺氧缺血损害的神经细胞，促进中、重度HIE新生儿大脑发育[10]。Elmahdy等[11]研究了新生儿HIE患者EPO治疗后生化、神经生理、解剖和临床变化。结果发现，在患儿2周大时，HIE-EPO组较HIE-对照组脑电图背景活动显著改善(P=0.01)，NO浓度下降(P<0.001)。MRI表现各组之间无差异。在6个月大时，HIE-EPO组神经(P=0.03)和发育(P=0.03)异常更少。研究验证了对患HIE的足月新生儿早期应用EPO的可行性，其能对抗脑病，起保护作用。

EPO临床应用可减轻HIE患者的脑白质损伤和促进神经修复。Leuchter等[12]进行了在早产儿早、中期大剂量EPO治疗和早产儿脑病的MRI生物标记的相关性研究。495例患儿通过MRI判断脑部异常情况。经过EPO治疗的婴儿发生脑白质损伤的评分异常、脑白质信号强度异常、室周脑白质损失和灰质的损害减少。MRI显示，早产儿出生后42 h内大剂量应用EPO，可减少脑损伤风险。该结果不仅需要在神经发育转归关联性上进行研究，还需要进一步通过主要为评估这个转归而设计的随机实验进行验证。有研究探讨了EPO对HIE患儿血清NSE、S-100β水平的影响及其作用机制。40例HIE患儿随机分为常规治疗组(20例)和EPO治疗组(20例)。治疗后EPO治疗组血清NSE、S-100β水平低于常规治疗组(P<0.05)[13]。动态检测血清中NSE、S-100β的水平，可能有助于HIE的早期诊断和判断HIE脑损伤的修复程度；EPO可能对神经元及神经胶质细胞均有修复作用。在美国降低体温已经是HIE的标准治疗。有研究确定了EPO联合低温治疗HIE的安全性，静脉应用EPO每剂1 000 U/kg联合低温治疗耐受性良好，药代动力学方面也达到了在动物实验中证实的具有神经保护作用血药浓度[14]。研究者对上述进行了临床Ⅰ期试验的24例患儿的神经发育情况进行了随访[15]。24例中8例(36%)MRI出现中到重度脑损伤，1例(4.5%)在出现中、重度基底神经节/丘脑损伤的背景下出现中到重度残疾，7例中、重度脑分水岭损伤出现以下表现：正常(3)，轻度语言发育迟缓(2)，轻度脑性偏瘫(1)，癫痫(1)。11例患儿MRI及转归正常。该研究第1次描述了接受大剂量EPO治疗的新生儿神经发育转归情况。未来需要对该项新的具有潜在神经保护作用治疗的有效性进行进一步研究。在一项对围生期新生儿HIE应用单剂量EPO研究中，患儿分别给予EPO治疗、低温治疗、支持性治疗，结果显示，低温治疗神经保护作用，特别在stage-ⅡSarnat评分方面优于单剂量EPO[16]。重复剂量EPO联合中度低温疗法有待进一步研究。未来对于EPO应用的时间窗、剂量、疗程、安全性、远期并发症等还需进行长期的研究。

3 EPO治疗珠网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)的临床研究

Springborg等[17]观察了EPO在SAH患者中的疗效和安全性。其对73例患者给予EPO[500 IU/(kg·d)，共3 d]治疗，观察6个月后的Glasgow脑损伤转归指数评分。但是该研究并未证实或否定EPO对SAH患者的积极作用。剑桥大学的研究者对动脉瘤SAH急性期EPO治疗潜在的神经保护作用进行了研究[18]。80例发病72 h内的aSAH患者静脉应用EPO(30 000 U)或安慰剂治疗，每48小时1次，总剂量90 000 U。结果显示,血管痉挛和不良事件的发生率没有明显差异；但是，EPO组患者严重血管痉挛的发生率下降，迟发型脑缺血损伤减少，新发脑梗死发生率下降，自动调节功能受损的持续时间缩短，出院转归更好。在71例存活患者中，NIHSS评分显示，EPO组患者的功能缺损更少。表明EPO通过减少血管痉挛的严重程度和缩短自动调节功能受损时间来减少aSAH后延迟脑缺血。虽然在临床转归上未发现显著差异，但是主要终点支持aSAH后紧急给予全身性的EPO治疗，可能通过减少与迟发性缺血性脑损伤相关的负面的生理和临床事件来促进早期恢复。研究表明，有必要进一步研究增加EPO用量对aSAH疗效的影响。Helbok等[19]通过观察EPO对脑代谢和脑组织氧含量(PbtO2)的影响研究发现，大剂量EPO(30 000 IU/d，连续3 d)确实增加了有严重脑血管痉挛的低分SAH患者的PbtO2。血管痉挛相关的延迟脑缺血(DCI)显著影响动脉瘤性蛛网膜下腔出血的转归。EPO可能通过减少脑血管痉挛的严重程度改善预后，然而，潜在的机制还不完全清楚。

4 EPO治疗外伤性脑损伤的临床研究

为了明确红细胞生成刺激剂(ESA)是否能减少重度外伤性脑损伤(sTBI)的死亡率，Talving等[20]进行回顾性病例对照研究，结果表明，ESA组患者的住院死亡率更低(ESA组7.9%，对照组24.2%)。ESA可以提高sTBI患者的住院存活率。随后，在美国进行的研究中，对TBI后应用EPO和2个输血阈值(7、10 g/dL)治疗效果进行了研究。该研究采用析因设计，检测促红细胞生成素是否改善临床转归，以及血红蛋白输血阈值>10 g/dL是否会改善临床转归而不增加并发症。结果发现，闭合性头外伤患者中，无论是应用促红细胞生成素，还是维持血红蛋白浓度>10 g/dL，均不能改善外伤后6个月的神经学转归。10 g/dL的血红蛋白输血阈值与不良事件发生率增高有关[21]。这些结果均不支持在这种情况下应用这两种治疗手段。此外，澳大利亚研究者发现，虽然EPO可能具有神经保护作用，但中重度外伤性脑损伤后，患者应用EPO未能减少重度神经功能障碍(GOS-E level 1～4)或增加四肢深静脉血栓的风险，对死亡率的影响仍不确定[22]。

5 EPO治疗弗里德希氏共济失调(FRDA)的临床研究

Boesch等[23]给予12例FRDA患者皮下5 000 U EPO，每周3次治疗。治疗8周后，共济蛋白frataxin水平表现出持续和显著的增加(P<0.01)，作为氧化应激标记物的尿8-羟基脱氧鸟苷和血清过氧化物水平减少。研究发现，接受长期EPO治疗后，随着frataxin水平增加和氧化压力应激指标水平下降，临床症状得到改善[24]。虽然有实验证实FRDA患者应用EPO治疗的安全性和耐受性良好[25]，但是仍有实验通过对血常规和铁代谢指标进行监测表明，安全性可能是这种治疗方法应用的限制因素[24]。将来的研究有必要更好地阐明EPO影响frataxin的生物学机制，建立适合长期治疗的剂量范围，平衡血栓形成风险和临床获益。进一步进行对照研究来检测EPO对FRDA患者的效果是必要的。而促红细胞生成素的衍生物没有造血活性，可能是此类试验的理想选择。有研究发现，给予FRDA患者单次大剂量EPO方案后(首剂皮下应用EPO 600 IU/kg，3个月后第2剂给予1 200 IU/kg)，frataxin水平出现延迟的持续增高[26]，不影响红细胞压积、心功能、神经系统评分(The International Cooperative Ataxia Rating Scale，ICARS)。在另一项对frataxin和EPO的剂量反应关系进行的研究中也表明，frataxi在应用单次大剂量EPO后长时间持续增加[27]。说明单次大剂量EPO方案较低剂量重复用药方案可以产生更大的持续性作用，单次大剂量EPO的红细胞生成效应不足。使用单剂量的EPOα方案大大增加frataxin水平而不增加造血的不良反应是有可能实现的。因为没有对照组，目前的数据仍然被视为初步的结果。需进行随机、安慰剂对照试验研究。为了揭示FRDA患者骨骼肌细胞线粒体代谢情况，Nachbauer等[28]通过31P MRS检测EPO应用的效果。7例基因确诊的FRDA患者应用EPO(3 000 IU)8周，MRS未显示出EPO改善了FRDA患者骨骼肌组织中线粒体生物能学特征。

Egger等[29]对FRDA患者可能与治疗相关的脑白质改变进行了评估。9例FRDA患者在EPO治疗前后行弥散张量成像(DTI)检查，TBSS用来做纵向比较。发现在部分各向异性(FA)广泛的纵向增加了大脑半球双侧轴向有效扩散系数(P<0.05)，未观察到小脑、延髓、脑桥的改变。在解剖学上，扩散率的变化体现了疾病不确定性，生物学基础需要进一步研究。西班牙研究者对一种新型红细胞生成素阿法达贝泊汀darbepoetinalfa、艾地苯醌idebenone和核黄素riboflavin三联疗法治疗FRDA的有效性、安全性和耐受性进行了初步研究。9例女性在为期4个月的前6个研究周期中可观察到共济失调的改善，疾病进程在治疗前2年出现轻度减缓。说明三联疗法可能减缓FRDA疾病进程。将来有必要进行大规模随机对照研究来评估三联疗法的效果[30]。已有EPO衍生物Lu AA24493(Carbamylated EPO，CEPO)进行了多中心临床Ⅱ期实验[31]，在为期2周的治疗阶段安全性和耐受性良好。

6 EPO治疗帕金森病的临床研究

Pedroso等[32]评估了古巴生产的rHuEPO(ior-EPOCIM)治疗PD患者的安全性及可能的神经保护作用。10例发病时间至少1年，年龄47～65岁的PD患者，患者每周1次皮下应用ior-EPOCIM 60 U/kg，连续5周，处理前和处理后，运动功能、认知状况和心境均有显著改善。但是，长期运用EPO是否会造成血管反应性下降、血压升高、血黏度增加、血栓形成等不良反应还有待进一步研究确定。然而，在韩国[33]一项为期12个月的试验中，26例PD rhEPO组患者在12个月里NMSS和PDQ-39评分(反映非运动症状)得到显著改善，而反映运动机能的UPDRS-Ⅲ评分在rhEPO治疗后和对照组没有显著差异。患者的心血管自主神经功能、睡眠/疲劳、情绪认知和注意力/记忆表现出显著变化。研究发现,rhEPO对非运动症状而不是运动症状有作用。多巴胺能神经性非运动症状在给予rhEPO后得到改善。该研究只采取了主观尺度(NMSS，PDQ-39)对各种非运动症状进行评估，没有包含统计参数图的生物标志物。因此，没有支持改善认知、抑郁和焦虑症的客观标准。尽管如此，已经证明了rhEPO应用于PD患者改善非运动症状和功能成像的安全性和有效性。未来的研究需要更大的样本来评估EPO对PD患者运动症状的安全性和有效性。

7 EPO治疗不宁腿综合征(RLS)的临床研究

Zilberman等[34]对38例贫血的CHF-CRF患者进行了研究，其中15例患者有RLS。给予患者EPO和铁剂，患者Hb保持在13 g/L，用药时间12个月。随着贫血的好转，RLS并未得到改善。但是，该研究样本量小、非随机、未设置对照，研究结果应该在大规模、随机、对照研究中进一步证实。

8 EPO治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的临床研究

动物实验表明，多巴胺能神经元表达EPO受体，EPO通过促进多巴胺的释放而发挥作用。泌乳素的释放受下丘脑-垂体多巴胺能神经的抑制，研究者通过研究EPO对泌乳素的急性作用，来证实EPO对ALS患者可能的神经保护作用。2006年，希腊研究者证实了EPO可以在人体内促进多巴胺释放，从而影响激素特别是泌乳素的释放[35]。Lauria等[36]证实了rhEPO治疗ALS的安全性和良好的耐受性。随后进行的rhEPO对ALS患者治疗效果的Ⅲ期临床研究中[37]，每2周应用rhEPO 40 000 IU并没有改变ALS患者的病程。对于保护ALS患者运动神经元和轴突避免进行性退化这个最重要的目标，EPO治疗方法尚未获得成功。

9 EPO治疗多发性硬化(Multiple sclerosis)的临床研究

Ehrenreich等[38]为了评估长期大剂量静脉应用rhEPO治疗MS的安全性和收集临床转归潜在疗效，开展了一项Ⅰ/Ⅱa期临床研究。8例慢性进行性MS患者给予rhEPO治疗24周后，患者运动机能的临床和电生理得到改善，扩展致残量表(EDSS评分)下降，认知能力好转。Borhani-Haghighi等[39]对10例以视神经炎为首个脱髓鞘症状的MS患者静脉应用甲基强的松及EPO连续5 d。经过1年随访，对比药物不良反应，转化为临床明确MS的平均时间及MRI变化情况。1例EPO治疗组患者出现脑静脉窦血栓形成和抗心磷脂抗体阳性，1例对照组患者在随访期间符合McDonald MS标准，但是两组均没有出现符合Poster诊断标准的临床确诊患者。结果表明，虽然EPO可能有效，但是应谨慎使用。应进一步行大规模多中心随机临床试验，来验证EPO对MS的疗效。Najmi等[40]研究发现，20例复发阶段的RR-MS患者经EPO联合甲基强的松龙治疗5 d，在2个月随访中，EPO组患者的最长行走距离、AI和EDSS评分均有改善，并且持续改善到3个月后。MRI数据分析显示，EPO组的T2W1损伤数量显著减少。EPO联合甲基强的松龙治疗改善了复发-缓解型MS患者的运动功能，为Ⅱ期临床试验的设计提供了一些关键信息。

目前，神经系统疾病尚缺乏更加有效的治疗手段。EPO具有神经保护作用，已经在动物试验中证实，得到广泛认可。但在临床研究中，EPO治疗效果并不完全肯定，其在神经系统疾病中的临床应用仍存在一些争议。而EPO作为一种神经保护剂有着自身独特的优势。将来有必要进一步对EPO的神经保护机制进行研究，寻找作用靶点更精确的衍生物，深入研究用药时间、剂量、方法等，改善疗效，减少不良反应的产生，为将来的临床应用提供更充分的依据。

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Clinical research of erythropoietin in the treatment of nervous system diseases

JU Fei1,2，ZHAO Hai-ping1，LUO Yu-min1*

(1.Cerebrovascular Diseases Research Institute,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China;2.Internal Medicine Department,Central Hospital of Beijing Prison Administration Bureau,Beijing 100054,China)

Erythropoietin (EPO) is a wide distribution cell factor with multi-function in the nervous system.It has the erythropoiesis effect and neural protection effect.In recent years,a lot of clinical trials have been carried out in the treatment of nervous system diseases with EPO,but the results are not the same.This article summarizes the clinical researches in neural protection and mechanism in a variety of nervous system diseases,including stroke,neonatal hypoxic-ischemia,subarachnoid hemorrhage,traumatic brain injury,Friedreich′s ataxia,Parkinson disease and restless legs syndrome,amyotrophic lateral and multiple sclerosis,and explores its clinical application.The aim of the present study is to have a systematic understanding of the current status of EPO in the protection of the nervous system.

Erythropoietin;Nervous system diseases;Clinical research

2016-09-05

1.首都医科大学宣武医院脑血管病研究室，北京 100053；2.北京市监狱管理局中心医院内科，北京100054

国家自然科学基金项目(81471340)

10.14053/j.cnki.ppcr.201703027

*通信作者