血脂领域热点荟萃

侯禹辰，张大庆

·综述·

血脂领域热点荟萃

侯禹辰，张大庆*

近年来动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的概念得到统一，包括冠心病(CHD)、缺血性卒中和外周动脉粥样硬化性疾病等。新近各国血脂异常防治指南共同提出了管理胆固醇防治ASCVD的核心理念。胆固醇在动脉粥样硬化发病中的核心地位得到认同。本文综述了近年血脂领域在遗传学、循证医学及药物研发中的重要进展，并进一步阐述了科学管理胆固醇的策略。他汀类药物仍是管理胆固醇的基石，但非他汀类药物已取得突破性进展，联合降脂治疗是未来全面管理胆固醇、降低ASCVD风险的重要手段。

动脉粥样硬化性心血管疾病；胆固醇；遗传学；循证医学；药物治疗

0 引言

近年各国血脂异常指南[1-4]统一了管理胆固醇防治动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的核心理念。对于胆固醇的管理，应包括所有致动脉粥样硬化脂蛋白胆固醇，如非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-c)，其包含低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和富含三酰甘油的脂蛋白(TRL)中的胆固醇，TRL-胆固醇(TRL-c)亦参与动脉粥样硬化的形成。总胆固醇水平的升高与TRL增加有关。近年来，全面的胆固醇管理、降低ASCVD风险，在遗传学、新药研发以及循证医学领域均取得突破性进展。现综述如下。

1 血脂理论遗传学新篇章

1.1 LDL-c 他汀类药物是目前最有效的通过降低LDL-c防治ASCVD的药物。最新研究比较了LDL-c合成与代谢相关的6个基因的9个多态性位点突变所致的低LDL-c水平与他汀类药物降低LDL-c对临床事件的影响，结果显示，在LDL-c水平同样降低的情况下，从遗传学方面降低CHD事件风险的效果优于他汀类药物，说明长期降低LDL-c的重要性，也提示降LDL-c减少ASCVD事件并不完全依赖他汀。

NPC1L1蛋白是一种肠道胆固醇吸收转运蛋白，可以使胆固醇从肠腔进入肠上皮细胞[5-6]。在7 246例欧洲、非洲和南非原住民冠心病患者和14 728例对照病例中，对NPC1L1外显子进行测序，找到NPC1L1失活相关的突变p.(Arg405X)。在22 590例CHD患者和68 412例对照组分析显示，携带该突变患者的CHD相对风险下降53%[7]。进一步对14项研究中基线特征无差异的10 464例CHD患者进行分析，发现携带NPC1L1基因多态性位点突变的患者平均LDL-c水平下降0.08 mmol/L，其CHD风险降低4.8%，携带HMGCR基因多态性位点突变的患者组比对照组LDL-c水平低0.09 mmol/L，CHD风险降低5.3%。同时携带NPC1L1和HMGCR基因多态性位点突变的患者LDL-c水平比对照组低0.17 mmol/L，相应的CHD风险显著降低10.8%。因此，NPC1L1和HMGCR基因多态性位点突变，与较低LDL-c状态和低CHD风险相关[8]。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(PCSK9)是一种糖蛋白，其在肝脏、肠道、肾脏有高水平的表达[9]。血液中的PCSK9可与肝细胞表面的LDL-受体(LDL-R)发生特异性结合，加速降解LDL-R，使LDL-c水平升高。当PCSK9发生无义突变时，LDL-R降解减少、LDL-c水平降低28%、罹患CHD风险下降88%[10]。

1.2 三酰甘油(TG) APOC3 功能区突变与血清TG水平及CVD风险有关。APOC3主要由肝脏合成、分泌，存在于各种脂蛋白中。APOC3 可通过抑制脂蛋白脂酶和肝脂酶的活性，干扰ApoE介导的TRL与肝脂酶的结合，影响TG代谢，导致高TG血症。7项CHD人群队列研究(110 970例)显示，APOC3功能区突变几率为1/150，可使TG水平下降39%，CHD发生率下降 36%[11]。两个针对丹麦一般人群的前瞻性队列研究-哥本哈根市心脏研究(CCHS)和哥本哈根总人口研究(CGPS)，共纳入75 725例，年龄20～100岁，结果显示，APOC3功能区突变时，TG水平下降44%，HDL-c升高24%，缺血性血管疾病和缺血性心脏疾病的发生率分别下降41%和 36%[12]。因此，APOC3 功能区突变与低水平的TG相关，并且降低缺血性心血管疾病的风险。针对APOC3有望成为未来TRL干预的新靶点。

2 调脂药物治疗循证新篇章

2.1 他汀长期治疗安全有效 WOSCOPS(西苏格兰冠状动脉预防研究)研究显示，对男性高脂血症患者，与安慰剂比较，应用普伐他汀(40 mg)能使冠脉事件风险降低31%，该研究开启了他汀类药物一级预防时代[13]。2014年AHA年会公布了WOSCOPS 20年随访结果，验证了他汀长期治疗的安全性和早期干预对一级预防人群的重要性。进一步证明他汀类药物治疗时，通过降低LDL-c，以某种方式改变了心血管疾病的自然病史。

2.2 联合治疗 依折麦布作用在NPC1L1蛋白，抑制肠道胆固醇吸收，与他汀类药物联合应用时，可使LDL-c额外降低约20%[14]。IMPROVE-IT研究[15]入选了18 144例ACS后稳定状态≤10 d的患者，LDL-c为50～125 mg/dL (之前服用过调脂药物者50～100 mg/dL)，接受标准的药物或介入治疗，随机给予辛伐他汀40 mg，或依折麦布联合辛伐他汀10 mg/40 mg，随访时间至少为2年半。研究显示，依折麦布联合辛伐他汀与辛伐他汀比较，能够显著降低一级终点事件的发生率，进一步证实了胆固醇理论，另外，研究中依折麦布的安全性再次得到验证[15-17]。

最新在ACC 2016年年会公布的HOPE-3研究[18]，共纳入了13 000例心血管疾病中危患者。结果显示，对于中危患者，降脂(瑞舒伐他汀10 mg/d)/降压(坎地沙坦16 mg+氢氯噻嗪12.5 mg/d)联合方案，相较于安慰剂组，能显著降低心血管事件，使第1主要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中)和第2主要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心脏骤停复苏、心力衰竭和动脉血运重建术)分别显著降低29%和28%，使次要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心脏骤停复苏、心力衰竭、动脉血运重建和有客观证据的缺血性心绞痛)风险降低29%。另外，单纯他汀降脂治疗的获益与联合治疗组相似，而单纯降压治疗仅在血压水平较高压组获益。提示应依据风险程度给予降胆固醇治疗。

2.3 非他汀类药物 PCSK9抑制剂可减少LDL-R的降解，从而降低LDL-c水平。目前多个国际公司对于PCSK9抑制剂进行了研发，包括安进公司的Evolocumab (Repatha)、赛诺菲公司的Alirocumab (Praluent)(均已获欧盟和FDA的批准)，辉瑞的Bococizumab(RN316)正进行Ⅲ期临床研究，以上均为针剂。美国生物制药公司Esperion的ETC-1002是口服药物，Ⅱ期临床结果显示其具有良好的降脂效果。

OSLER研究[19]共入选4 465例高胆固醇血症的高危患者，结果显示，Evolocumab (Repatha)联合LDL-c标准治疗，与标准治疗比较，能使LDL-c进一步降低61%，使心血管事件减少53%，且安全性良好。LONG TERM试验入选2 341例心血管高危患者，应用Alirocumab联合最大耐受剂量的他汀治疗。结果显示，LDL-c水平在第4周较安慰剂组下降62%并维持该水平，至少随访52周，主要终点事件(包括CHD死亡、非致死性心肌梗死、致死和非致死缺血性卒中、需住院治疗的不稳定性心绞痛等)显著降低54%[20]。与他汀相比，PCSK9单克隆抗体能够更有效地降低LDL-c水平，降低心血管事件的发生率。

2.4 降TG治疗 ISIS304801是APOC3合成的第2代反义抑制剂，可特异性沉默APOC3 mRNA，抑制肝脏APOC3的合成。3例家族性高乳糜微粒血症患者，TG为15.9～23.5 mmol/L，皮下注射ISIS304801 300 mg，每周1次，治疗13周后，血浆APOC3水平降低71%～90%，TG水平降低56%～86%[21]。Ⅱ期研究结果显示，ISIS 304801通过选择性反义抑制APOC3的合成，在广泛基线水平患者中可以显著地降低TG水平[22]。

Epanova为ω-3脂肪酸制剂，2014年5月FDA 批准了Epanova治疗成人高TG 血症[23]。一项正在进行的REDUCE-IT研究中，纳入标准：年龄≥45岁，有CHD史、2型糖尿病或有至少1个危险因素，应用他汀治疗后LDL-c达标，但TG水平200～500 mL/dL，共8 000例患者，随访4～6年，观察主要心血管终点事件，预计今年年底完成。而STRENGTH研究预计纳入28 890例他汀治疗的CVD高危成人患者，应用Epanova 4 g/d或安慰剂治疗，随访5年，进一步评估Epanova降低他汀治疗后高TG所致的剩余心血管风险。

2.5 Lp(a)治疗 Lp(a)是一种低密度脂蛋白样颗粒，Lp(a)的水平可预测冠心病患者未来的心血管事件。AIM-HIGH试验是一项前瞻性、随机、双盲的临床试验，参与者患有动脉粥样硬化性心血管疾病且有低水平的HDL-c和高水平的TG，研究显示，经过他汀类药物治疗达到目标LDL-c水平后，Lp(a)仍能预测残余的心血管疾病的风险[24]。

ISIS-APO(a)Rx作用于apo(a)mRNA 24/25外显子的剪接位点，能够有效降低Lp(a)水平。在ISIS-APO(a)RxⅠ期试验中，与基线相比，100、200、300 mg剂量组ISIS-APO(a)Rx降低Lp(a)的水平，但TC、LDL-c、apoB、HDL-c、TG的平均水平变化无显著差异。PCSK9 单克隆抗体也可改善Lp(a)指标，使Lp(a)水平下降25%～30%[25]。

2.6 升高HDL-c治疗 流行病学显示，HDL-c水平与CHD发病呈负相关。胆固醇酯转运蛋白(CETP)是胆固醇逆转运(RCT)的关键蛋白之一，当CETP受到抑制时，apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ的分解代谢受阻，HDL-c水平升高，近年来CETP抑制剂的研发受到关注，但结果不甚满意。

2016年ACC公布了ACCELERATE试验的结果。试验共入选11 000例心血管风险高危患者，在他汀治疗至少30 d后，给予CETP抑制剂Evacetrapib 130 mg，随访3年后，发现Evacetrapib可使HDL升高130%，并使LDL降低37%(降至1.4 mmol/L)，但未降低主要心血管终点事件。Evacetrapib是继Torcetrapib和Dalcetrapib之后的另一种停止研发的CETP抑制剂。正在进行中的REVEAL试验，入选30 000例50岁以上的阻塞性动脉疾病患者，阿托伐他汀治疗后使LDL-c降至目标值，给予Anacetrapib 100 mg，随访4年，观察冠状动脉性死亡、心肌梗死或冠状动脉血运重建等主要终点事件，预计在2017年结束。

TA-8995是一种新的CETP抑制剂，在他汀治疗基础上加用TA-8995 10 mg/d可进一步降低LDL-c。目前研究显示，TA-8995可剂量依赖性地增加ApoA-Ⅰ与ApoE水平、升高HDL介导的胆固醇流出，并剂量依赖性地降低ApoB与Lp(a)水平。单药及联合用药时耐受性良好[26]。TA-8995的抗动脉粥样硬化获益能否转化为减少心血管事件，需要在心血管预后试验中进一步验证。

在缺乏充分临床研究证据的前提下，目前国内外指南对于降低HDL-c均建议以生活方式干预为主要治疗措施。

总之，胆固醇与ASCVD的关系被遗传学、循证医学再次证实，确立了其在动脉粥样硬化中的核心地位。对于胆固醇的管理，应包括LDL-c，亦包括TRL-c，他汀类药物可降低LDL-c水平，目前长期的他汀治疗仍然是安全有效的方法[27-29]。非他汀类药物已取得突破性进展，NCP1L1抑制剂与他汀联合，已经得到循证医学验证；PCSK9抑制剂用于他汀不耐受或者服用最大剂量的他汀后LDL-c仍未达标的患者，亦开始得到循证医学的认可；降低TG、TRL水平，有助于全面管理致动脉粥样硬化性胆固醇，升高HDL-c水平、针对Lp(a)的新兴的治疗方法正在崛起；在未来，联合降脂治疗是全面有效管理胆固醇、降低ASCVD风险的重要手段。

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Advanced hot topics in lipidology

HOU Yu-chen,ZHANG Da-qing*

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

At present,the concept of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) has been unified,including coronary heart disease (CHD),ischemic stroke and peripheral atherosclerotic disease,etc.In recent years,the guidelines for prevention and treatment of dyslipidemia in every country have jointly put forward the core idea:managing cholesterol to control ASCVD.The core role of cholesterol in the pathogenesis of atherosclerosis has been recognized.This paper reviewed the important advances in lipidology in the field of genetics,evidence-based medicine and drug development in recent years and further elaborates the scientific strategy in the management of cholesterol.Currently,statins remain to be the cornerstone for cholesterol management,but non-statins have made break-through advances,and combination therapy should be an important approach to managing cholesterol and reducing the risk of ASCVD in future.

Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD);Cholesterol;Genetics;Evidence-based medicine;Medication treatment

2016-09-22

中国医科大学附属盛京医院心内科，沈阳 110004

国家自然科学基金资助项目(81200199)

10.14053/j.cnki.ppcr.201704027

*通信作者