白细胞介素-10与心血管疾病关系研究进展*

高 楠，田 祥，刘 露，姚燕妮，常文龙，赵 颖，李 鹏，王惠琴

河北省保定市第一中心医院(保定 071000)

白细胞介素-10与心血管疾病关系研究进展*

高 楠，田 祥，刘 露，姚燕妮，常文龙，赵 颖，李 鹏，王惠琴

河北省保定市第一中心医院(保定 071000)

白细胞介素-10(IL-10)是一种多功能的细胞因子，调节细胞的生长与分化，参与炎性反应和免疫反应，是目前公认的炎症及免疫抑制因子，近年研究发现其在延缓动脉粥样硬化(AS)、心肌缺血再灌注损伤、介入术后再狭窄的发展过程中起重要作用，本文就此作一综述。

白细胞介素(Interleukin，IL)是一组小分子活性多肽，通过抗炎与促炎调控着机体免疫反应的动态平衡及正常进行[1]。其中IL-10是一种重要的抗炎细胞因子，主要由Th2淋巴细胞和调节性T细胞(Treg)等分泌。IL-10不仅能抑制单核细胞活性，下调催化因子和炎症因子对平滑肌细胞增殖的刺激作用[2]，而且可直接抑制黏附因子的表达[3]。

1 IL-10与AS 早在1986年，美国华盛顿大学医学院ROSS教授提出动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，是对损伤的一种过度防御反应。动脉粥样硬化由动脉血管壁损伤及血管内皮功能障碍引起，导致促炎和致炎因子释放，促进单核巨噬细胞迁移至血管内膜下，形成泡沫细胞；活化的巨噬细胞引发炎症瀑布反应，加重炎症，释放大量细胞因子、氧自由基等，进一步将低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)分子氧化成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，形成粥样斑块。可见慢性炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的全过程。研究发现白介素在血管炎症反应中有重要作用[4]，其中IL-10是研究较多的抗炎细胞因子。

1999年，Inderski Oslund LJ等[5]在人类早期及进展中的动脉粥样硬化斑块中发现有IL-10的表达，同时发现IL-10基因敲除小鼠通过饮食诱生的动脉粥样硬化斑块是野生型小鼠的3倍，随后通过予IL-10转基因后，发现动脉粥样硬化损伤减少了60%，提示了IL-10惊人的抗动脉粥样硬化作用。2001年，VonDer Thǜsen JH[6]等发现机体免疫或内皮系统过度产生的IL-10 可完全阻断LDL受体敲除小鼠动脉粥样硬化斑块形成，亦证明了上述结论。有学者[7]采用超声的方式探查2型糖尿病(Type 2 diatebes mellitus，T2DM)患者颈动脉内膜中层厚度(Intima-media thickness，IMT)与血清IL-10浓度的关系，发现T2DM患者颈动脉IMT明显增厚，其厚度与血清IL-10浓度呈负相关，与以往研究结果一致。

IL-10抗动脉粥样硬化机制主要表现为免疫抑制作用。Mostafa等[8]发现，IL-10可抑制单核细胞对内皮细胞的粘附，抑制炎症反应，从而减少血管平滑肌细胞的增殖，从而缩小动脉粥样硬化斑块。Waehre等[9]发现，IL-10可明显抑制动脉粥样硬化患者外周血单核细胞基质金属蛋白酶9(Matrix metalloproteinase，MMP-9)的转录和活性,从而抑制胶原分解。Caligiuri等[10]发现IL-10可抑制 Th1 细胞产生细胞因子，从而达到抑制炎症作用，当载脂蛋白E基因缺如的大鼠IL-10缺乏时，其Th1 免疫应答增强，动脉粥样硬化斑块面积增大。这些研究均证明IL-10可通过抑制炎性反应而使AS斑块趋于稳定，预防并延缓、甚至逆转AS的发生发展[11]。

2 IL-10与冠心病Nishihira 等[12]通过免疫组化方法对稳定性与不稳定性心绞痛的斑块中IL-10进行定位，发现在不稳定性心绞痛的斑块中IL-10 免疫阳性区域明显增大，认为与不稳定斑块中聚集的大量单核细胞有关。研究[13]发现，急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)患者的血浆IL-10高于UAP和正常健康人群，而后两者血浆IL-10比较无统计学差异，提示急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)患者存在抗炎机制的激活。

究其原因，除上述IL-10来源增多外，刺激IL-10产生的致炎性细胞因子增多也是一个原因，如肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)、IL-18、IL-17等均可刺激机体产生更多的IL-10，启动保护机制，限制局部炎症反应，稳定斑块。由此可见，在动脉粥样硬化斑块形成过程中，细胞因子间存在网络调控效应：致炎因子/抗炎因子的平衡状态。有研究[13]发现，TNF-α 与IL-10比例失衡参与AS及ACS的发病机制，并发现在ACS患者中TNF-α/IL-10比率较非ACS患者明显升高，且其升高程度与病情严重程度呈正相关，亚组分析发现TNF-α/IL-10比率升高在AMI患者较不稳定性心绞痛(Unstable angina，UA)患者更明显。亦有研究发现[14]，IL-18/IL-10比率在ACS患者明显高于稳定性心绞痛(Stable angina，SA)患者；通过对ACS患者进行1年随访，发现IL-18/IL-10比率较单独IL-18、IL-10能更好的预测其近期冠脉事件的发生[15]。近年来有研究发现，应用IL-17/IL-10比率可作为病情发展的标志，反映脑梗死患者的抗炎与促炎状态，从而指导临床治疗及预防。在急性缺血事件中，致炎/抗炎状态失衡越严重，提示动脉粥样硬化斑块越不稳定,发生ACS倾向越大。

心肌缺血再灌注损伤是一个多因素过程，主要与导致心肌损伤的炎症反应相关，亦存在炎症因子间的动态平衡网络。在心肌缺血再灌注损伤中，伴随着大量中性粒细胞渗出、浸润及细胞因子的合成及释放，IL-10亦显著升高，从而发挥有效的抗炎作用。有研究[16]发现，给予外源性IL-10可明显降低大鼠心肌梗死面积，改善心肌收缩功能。

目前冠心病的治疗包括药物治疗、介入治疗及冠脉搭桥术治疗，而临床中对于ACS患者主要还是采用介入手段(经皮冠脉成形术及冠脉支架植入术)。其中球囊扩张的瞬间可造成人为的动脉血管撕裂，即刻引起炎症反应，而IL-10能一定程度上抑制此过程。有动物实验[17]显示，对高脂喂饲的家兔行颈动脉球囊成形术，然后予重组IL-10 50μg治疗，结果67%家兔的血管内巨噬细胞浸润减少和81%家兔血管中膜平滑肌细胞增殖降低，均提示IL-10抑制了球囊扩张术后的炎症反应。

综上所述，IL-10可延缓甚至逆转AS及冠心病发生及进展，在心肌缺血再灌注损伤和介入治疗后损伤起到很好地保护作用。致炎因子(TNF-α、IL-18、IL-17)与IL-10比率可较好地预测ACS患者预后，指导其更好的治疗及预防。鉴于以上作用，外源性重组IL-10有望成为治疗心血管疾病的新靶点，值得我们进一步研究。

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*河北省保定市科技局科技支撑项目(16ZF059)

白细胞介素10 冠状动脉疾病 心肌缺血 再灌注损伤

R541

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.11.050

(收稿：2017-01-12)