临床药师在三例难治性药源性复发性口腔溃疡诊治中的作用

张青霞，李博宇，禇燕琦，闫素英*

·临床药学·

临床药师在三例难治性药源性复发性口腔溃疡诊治中的作用

张青霞a，李博宇b，禇燕琦a，闫素英a*

目的 探讨临床药师在难治性药源性复发性口腔溃疡诊治中的作用。方法 临床药师通过参与3例难治性复发性口腔溃疡的诊治，根据药学相关知识及查阅相关文献，结合患者疾病状态及经济承受能力，及时判断为药源性口腔溃疡，并筛查出可疑药物及停药顺序，停药后严密随访监测患者停药反应。结果 3例复发性口腔溃疡患者溃疡持续发作1年多，临床药师利用药学专业知识判断其溃疡分别由硝苯地平控释片、苯磺酸氨氯地平和硫酸氢氯吡格雷导致，建议医生停药，停药后3例患者分别于第3天、第5天和第7天溃疡出现明显缓解，约10 d溃疡均愈合，至随访撰写本文,3例口腔溃疡均未复发,随访最长1年、最短1个月。结论 临床药师要充分发挥自己药学专业的优势及高度职业敏感性，在临床工作中及时辨别药源性疾病，协助临床医生更好地使用药物，保障患者用药安全。

临床药师；药源性疾病；复发性口腔溃疡；硝苯地平；氨氯地平；氯吡格雷

0 引言

难治性口腔溃疡病因复杂，是多种因素综合作用的结果，主要与感染、免疫功能、内分泌、药物、激素变化、创伤、食物超敏反应、营养缺乏、压力和烟草等因素有关[1],其反复发作的特征令患者痛苦不堪，其中药源性口腔溃疡在难治性口腔溃疡中占比例较大，可发生在口腔内的任何部位,最常见于峡和牙龋载膜或比邻的舌头表面区域。本文介绍了3例药源性难治性口腔溃疡患者由确诊到治愈的经过，临床药师参与了致溃疡药物的确定及治疗过程中药学监护和随访过程，为临床上遇到此类问题提供了参考方案。

1 病例概况

案例1,患者，男，66岁，有高血压病史10余年，平时服用罗布麻片降压，自述血压控制良好，脑梗死病史1年余，未予特殊治疗。2014年10月16日因“冠心病、不稳定性心绞痛”行冠脉造影，于LCX植入药物涂层支架2枚、LAD植入药物涂层支架3枚，共5枚支架。术后常规行冠心病二级预防治疗，给予拜阿司匹林肠溶片(100 mg qd)、氯吡格雷片(波立维，75 mg qd)、瑞舒伐他汀钙片(可定，10 mg qd)、比索洛尔片(康忻，2.5 mg qd)、硝苯地平控释片(拜新同，30 mg qd)、贝那普利片(洛汀新，3.3 mg qd),服药约20 d后口腔出现多发溃疡，溃疡分布于牙龈、舌头上，之后反复出现口腔溃疡、肛周溃疡，严重时每日仅能进流质饮食，每2个月至当地卫生室给予“克林霉素、甲硝唑”等输液治疗，治疗后溃疡疼痛较前减轻，但仍反复发作。2015年5月患者因“肛周溃疡并发肛周脓肿”于肛肠科行手术切除治疗；2016年10月13日因“不稳定性心绞痛”再次入住心脏科，准备择期行冠脉造影，可能需要植入支架，术前大讨论时，心脏科主任怀疑可能是氯吡格雷导致的复发性口腔溃疡，并建议患者将氯吡格雷替换成自费的替格瑞洛，患者因自付费用高没有接受建议。心脏科主任咨询临床药师患者目前服用的药物有哪些可能导致口腔溃疡，临床药师根据患者过敏体质(对磺胺类药物、青霉素、倍他乐克、卡托普利过敏，对牛、羊肉及鱼虾类食物过敏)、用药史和患者多发性溃疡的发作时间以及查阅正在使用药品的最新说明书和相关文献[2-7]，在患者既往没有免疫疾病史及家族史的情况下，考虑患者溃疡是由氯吡格雷和硝苯地平控释片引起，再根据疾病治疗需要及患者的经济承受能力，建议先停用硝苯地平控释片，医生接受建议；停用硝苯地平片后第2天，患者诉溃疡疼痛减轻，停药第3天溃疡面积明显缩小，停药第4天溃疡面进一步愈合并可正常饮食，临床药师电话随访至撰写本文已1年多，患者溃疡未再复发。

病例2，患者，男，63岁，有高血压病史10年，2015年8月20日因“急性ST段抬高型心肌梗死”行冠脉造影显示三支病变，于RCA、LCX植入药物支架2枚，术后常规行冠心病二级预防治疗，给予阿司匹林(拜阿司匹林，100 mg qd)、氯吡格雷(波立维，75 mg qd)、阿托伐他汀(立普妥，20 mg qn)、美托洛尔缓释片(倍他乐克，47.5 mg qd)、培哚普利(雅施达，2 mg qd)等药物口服。出院后每半个月定期门诊复查，肝功、肾功和血常规均正常，服药后大约3个月出现口腔溃疡，持续3周未缓解。患者前往北京口腔科医院黏膜科就诊，检查示：下唇黏膜可见2处溃疡面，大小0.8 cm×0.6 cm，中央凹陷，表面伪膜，周围充血，诊断为“复发性阿弗他溃疡”(也称复发性口腔溃疡)，给予复方氯已定地塞米松贴膜、复方苯佐卡因凝胶涂抹和康复新液含漱，经治疗后溃疡缓解，但溃疡反复出现，持续至今近1年。2016年6月27日常规来心脏科门诊复查，接诊医生让临床药师判断是否为药源性口腔溃疡。临床药师经过详细询问患者既往病史、用药史、过敏史和生活作息等情况，结合患者每次复查的各项检查，除外中性粒细胞减少、营养不良及精神紧张所致的口腔溃疡，查阅了正在使用药品的最新说明书和相关文献[4-7]，考虑患者的口腔溃疡为氯吡格雷导致。患者因为经济原因不愿更换成自费的替格瑞洛，鉴于目前溃疡正处于缓解期，建议患者在8月PCI满1年时停氯吡格雷，患者接受建议。9月19日患者停氯吡格雷，停药后第5天溃疡明显缓解，10 d自行愈合，停药1个月后电话随访，患者诉溃疡未复发。

案例3,患者，女，67岁，3年前因为发现血压轻度升高开始服用苯磺酸氨氯地平(络活喜，5 mg qd)，否认其他疾病和服用其他药物，服药后出现口腔溃疡(具体出现时间已忘记)，经过对症处理可以缓解，以后反复出现溃疡，2年前血压控制较好，将络活喜减量为2.5 mg qd，仍反复出现口腔溃疡，而且溃疡持续时间越来越长，药物治疗不易缓解；患者最近出现喉咙部位疼痛，因为患者配偶有大肠癌，患者担心自己可能患有肿瘤，情绪抑郁，并先后于同仁医院进行喉镜等各项检查排除耳鼻喉疾病，宣武医院进行甲状腺相关检查排除甲状腺疾病及内分泌疾病，患者家属咨询临床药师患者目前喉咙疼痛是否和药物有关。临床药师查阅CBM、CNKI、万方、MICROMEDEX和UpToDate等数据库均没有氨氯地平导致口腔溃疡的报道，但查阅马丁代尔大药典时发现，氨氯地平的不良反应都参阅硝苯地平[8]，而硝苯地平导致口腔溃疡已有明确的文献报道[2-3],而且硝苯地平控释片(拜新同2015年12月4修订)说明书中也记载有“肠道溃疡”；临床药师考虑到已排除肿瘤、甲状腺等疾病，没有免疫异常疾病史和家族史且溃疡前后仅服用过氨氯地平等，推测可能是由于氨氯地平本身能够造成牙龈肿痛，加之患者平日如不注意口腔清洁就可能导致口腔溃疡，再加上同类药物硝苯地平已有口腔溃疡的报道，虽然说明书上没有记载，仍有可能存在此类不良反应；建议其去口腔医院检查是否有隐藏不易察觉的溃疡，考虑患者目前血压在120/80 mmHg左右且服用药物剂量较低，可以先停用络活喜，判断口腔溃疡和药物的关联性。患者家属接受建议，患者于口腔医院检查发现舌根底部隐藏有一溃疡，于是停用络活喜，停药第5天起患者诉疼痛逐渐缓解痊愈，随访至撰写本文已3个多月，患者未再诉口腔疼痛。

2 临床药师在药源性重症口腔溃疡诊治中的作用

2.1 药物治疗重整并筛查出可疑药物 临床药师仔细询问患者的病史、用药史，了解患者的过敏史和药物不良反应史，尤其是口腔溃疡第1次出现前所有使用过的药物，筛查出可疑导致口腔溃疡或口腔炎的药物，用药史是诊断的核心，疾病史、临床表现、病理学检查、生化检验等资料是诊断的依据。用药时间与发病时间的关系对于诊断有重要意义。硝苯地平和氨氯地平均为二氢吡啶类钙拮抗剂，对于硝苯地平导致口腔溃疡已有明确的文献报道[2-3],而且硝苯地平控释片(拜新同，2015年12月4日修订)说明书中也记载有“肠道溃疡”；而案例3中氨氯地平却没有相应的报道，但查阅马丁代尔大药典时氨氯地平的不良反应都是参阅硝苯地平[8]，临床药师排除疾病和药物因素，推测口腔溃疡为氨氯地平的一个新的不良反应。氯吡格雷用于预防动脉粥样硬化血栓形成及支架术后血栓形成，作为一线抗血小板药物广泛应用于临床，其常见不良反应为出血和胃肠道症状，也有导致中性粒细胞减少[9]、复发性口腔溃疡的报道[4-7],氯吡格雷说明书(波立维，2012年9月28日修订)中也表明口腔炎非常罕见，而溃疡性口炎是口腔炎一个类型。

2.2 排除其他可以引发口腔溃疡的因素 药源性疾病应与药物以外的临床疾病因素进行鉴别，复发性口腔溃疡病因多，在诊断为药源性口腔溃疡前需要排除其他可疑因素，如感染、免疫功能、内分泌、激素变化、创伤、食物超敏反应、营养缺乏、压力和烟草等因素，以确保诊断的正确性，避免耽误患者的治疗。本文3个案例均排除了能引发口腔溃疡的其他因素。

2.3 制定优先停药顺序 制定停药顺序需要结合患者病情、经济承受能力及用药和口腔溃疡出现时间的相关性，只有综合考虑才能保证患者的用药依从性和治疗利益最大化。尤其注意原有基础疾病是否允许停药，不允许停药时是否有取代药物，应全面考虑，权衡利弊；确定先后停用哪个药物或停止全部药物；停止应用含有药物的食品及日用品等。当发生可疑药源性疾病时，如果不能确定致病药物，可按照其药物反应的规律，结合具体情况，采用逐个停药、停用所有药品或改用其他治疗方案。在某些特殊情况下，尽管致病药物已经确定，但由于治疗需要而不能停用时，应权衡利弊，根据患者病情做出正确的选择[10]。本文案例1和案例2中患者都服用了氯吡格雷，而且都是药物支架植入术后不满1年的患者，根据2016年中国经皮冠状动脉介入治疗指南建议：对于急性冠脉综合征患者无论置入裸支架或者药物洗脱支架，双联抗血小板治疗至少持续12个月，过早停药可能增加心血管事件风险，包括支架血栓形成、心肌梗死和死亡[11]，特别是在接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中[12]，结合患者无法承受自费的替格瑞洛，案例1优先停用可以增加其他降压药物剂量而控制血压的硝苯地平，案例2因为离支架术后1年很近而且当时处于溃疡缓解期，所以满1年停药，案例3因为只服用氨氯地平一种药，且服药前血压140/90 mmHg、服药后血压120/80 mmHg，直接建议停药观察。

2.4 停药及效果观察 药源性疾病处理原则是立即停用可疑药物，及时停药不仅能中止药物对机体继续损害，而且有助于临床判断引起药源性疾病的药物，停药后根据病情采取治疗对策，进行对症治疗。如致病药物很明确，可选用特异性拮抗药。如临床症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性[13]。所以建议医生停用可疑药物并随访监测停药后口腔溃疡缓解情况，案例1硝苯地平停药后未进行特殊处理，第2天溃疡疼痛减轻，第3天观察到溃疡面积明显缩小，根据停药结果提示为硝苯地平导致的口腔溃疡，所以不需要再停用氯吡格雷；案例2氯吡格雷停药7 d后溃疡明显缓解，10 d后溃疡愈合，也提示氯吡格雷导致口腔溃疡；案例3停用氨氯地平5 d后溃疡逐渐缓解且血压控制良好，提示口腔溃疡由氨氯地平导致。3个案例均进行了随访，至撰写本文，3例患者口腔溃疡均未复发。

2.5 判断药物与口腔溃疡的关联性 根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法(2011)》药品不良反应关联性，案例1硝苯地平导致复发性口腔溃疡的关联性为可能；案例2氯吡格雷导致复发性口腔溃疡的关联性为很可能；案例3氨氯地平导致复发性口腔溃疡的关联性为条件的，但是按照Naranjo计分[14]:案例1硝苯地平为5分、案例2氯吡格雷为8分、案例3氨氯地平为7分，均属于很可能有关。

3 讨论

药源性疾病已成为主要的致死疾病之一，对人类健康构成严重威胁[15]。药源性疾病在临床表现、病理组织改变及实验检查等方面与其他疾病缺乏特异性的区别[16]，使得药源性疾病的诊断较为困难，极易被误诊，有学者通过对CBM医学文献数据库进行分析，在误诊的病例报告文献中，药源性疾病误诊文献占2.1%～6.4%[15]，造成误诊的主要原因是临床医师对患者用药史以及药物不良反应不了解，而临床药师通过发挥自己的专业特长，可以弥补医师对药物知识和信息的不足[17]。

难治性口腔溃疡病因复杂，是由多种因素综合作用造成，主要与感染、免疫功能、内分泌、药物、激素变化、创伤、食物超敏反应、营养缺乏、压力和烟草等因素有关[1]；导致口腔溃疡的药物有化疗药物、柳氮磺吡啶、喹诺酮类、头孢类抗生素、硝基咪唑类抗菌药、抗病毒药、奥美拉唑、氯吡格雷、硝苯地平等[2-7,17]，其中化疗药物的报道最多。对于药源性口腔溃疡不要一概轻视，口腔内经久不愈的溃疡，由于经常受到咀嚼、说话的刺激，日久也可能发生癌变[18]；药源性口腔溃疡出现时间及停药后，溃疡愈合时间与服用导致口腔溃疡的药物的药代和药效相关。有报道，患者服用硝苯地平缓释片后约3 d出现口腔溃疡，停药后溃疡逐渐缓解，溃疡愈合时间没有详细描述[2-3]；而文献报道，氯吡格雷导致的口炎在服药后2 h就可以出现，而口腔溃疡约在服药后1～2个月出现，在停药后1个月愈合[4-7]。药源性口腔溃疡大多为多发性口腔溃疡，并持续不缓解，且对常规抗溃疡治疗效果不佳或无效，最有效的治疗方法为停用可疑药物，停药后可自愈[2-7]。本文3例患者在停药后10 d左右溃疡痊愈。不同药物的疗程稍有不同，硝苯地平由于药物消除半衰期较氨氯地平和氯吡格雷短，所以停药后溃疡缓解较快。硝苯地平、氨氯地平和氯吡格雷是治疗心、脑血管疾病的常用药物[19-21]，虽然其导致口腔溃疡的发生非常罕见，但是一旦发生则持续难以缓解,从而严重影响患者的生活质量，增加经济负担。因此，提醒患者出现口腔疼痛不适或口腔黏膜溃疡时，要想到可能为这些药物所致，以免延误诊治。要注意定期仔细检查口腔，早期发现口腔黏膜病变，及时停药，防止病情发展，以减轻患者痛苦。

通过这3个病例，提示临床药师应发挥药学优势，与临床医师形成互补，真正担负起药物治疗的责任，当好医师的参谋；在选对药的前提下，还应确保药物安全使用，尽量降低药源性疾病的临床发病率和死亡率，以提高药物治疗的安全性、有效性和经济性，以期实现和谐的医患关系。

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Role of clinical pharmacists in the diagnosis and treatment of difficult drug-induced recurrent oral ulcers in three cases

ZHANG Qing-xiaa，LI Bo-yub，CHU Yan-qia,YAN Su-yinga*

(a.Department of Pharmacy,b.Department of Cardiology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China)

Objective To explore the role of clinical pharmacists in the diagnosis and treatment of difficult drug-induced recurrent oral ulcers.Methods Clinical pharmacists,by participating in the diagnosis and treatment of 3 cases of difficult drug-induced recurrent oral ulcers,according to pharmacy-related knowledge and reading literatures in time，combined with the patient′s disease status and affordability,determined the cases to be drug-induced oral ulcers and screened out suspicious drugs and drug withdrawal order,and performed the close monitoring of patients for withdrawal reactions.Results The 3 patients with recurrent oral ulcers had ulcer for more than a year;finally clinical pharmacists,based on their pharmaceutical expertise,determined that nifedipine controlled release tablets,amlodipine besylate and clopidogrel hydrogen sulfate led to the ulcer and proposed withdrawal of the drugs;after stopping drugs the three patients soon were relieved,respectively in the first 3 days,5 days and 7 days,and about 10 days later ulcers healed.There was no relapse up to now.The follow-up lasted for one year as the longest period,the shortest,1 month.Conclusion Clinical pharmacists should give full play to their own professional advantages and a high degree of occupational sensitivity in clinical work in a timely manner to identify drug-induced diseases,in order to help clinicians better use of drugs to protect patients drug safety.

Clinical pharmacists；Drug-induced disease；Recurrent oral ulcer；Nifedipine；Amlodipine；Clopidogrel

2016-10-24

首都医科大学宣武医院 a.药剂科 b.心脏科，北京 100053

首都卫生发展科研专项项目(2016-2-2072)；首都特色专项(Z141107002514062)

10.14053/j.cnki.ppcr.201705023

*通信作者