特发性肺动脉高压患者肺移植术前评估及维护策略探讨

范立 ，班乐 ，周敏 ，张稷 ，卫栋 ，杨航 ，刘东 ，陈静瑜 （.南京医科大学附属无锡市人民医院肺移植中心，江苏 无锡 24023；2.江苏省人体器官移植重点实验室，江苏 无锡 24023）

肺移植是终末期肺病的有效治疗手段［1-2］。特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是肺移植重要的适应证，在肺动脉高压的分类中属于动脉性肺动脉高压［3-5］，与肺纤维化、慢性阻塞性肺病等肺部疾病不同，IPAH作为肺血管病，在肺移植术前的评估及维护上具有一定的特殊性。南京医科大学附属无锡市人民医院是国内最大的肺移植中心，已经完成数十例IPAH的肺移植治疗，本文总结了IPAH患者肺移植术前评估及维护策略，力求为IPAH患者完成充分的肺移植术前准备，以提高IPAH患者的肺移植成功率及长期存活率。

1 IPAH患者肺移植术前评估

1.1 常规评估方案：为IPAH患者行肺移植评估，常规的评估方案不可缺少，这一点与其他肺部疾病相同，包括心电图、超声心动图、肺功能、胸部CT、6分钟步行试验（six-minute walk text，6MWT）、血气分析、血常规、肝肾功能、心衰指标、感染指标、肿瘤标志物、甲状腺功能、群体反应性抗体（panel reactive antibody，PRA）、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）等，综合评估患者的肺移植适应证、禁忌证。目前对于IPAH，肺移植的适应证非常明确：① 经最佳内科治疗，美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ或Ⅳ级；② 6 MWT距离＜350米或进行性下降；③ 静脉应用依前列醇或类似药物治疗无效；④ 心指数＜2 L /（min·m2）；⑤ 右心房压力＞15 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。然而对于IPAH，肺移植术前需要全面了解患者的左心功能和右心功能，以上常规评估方案远远不够，需要特殊的评估方法论述如下。

1.2 超声心动图：常规二维超声心动图无法满足IPAH患者心功能的评估需要，因为普通超声心动图对于左心系统具有较好的评测能力，但对于右心系统的评价效果欠佳，而IPAH需要更好的右心系统评价。

实时三维超声心动图（real-time three-dimensional echocardiography，RT3DE）能够提供更多参数，对IPAH患者右心功能的评价具有独特的优势。普通超声心动图的测量准确性十分依赖于操作者的经验，而RT3DE的准确性不会受限于操作者的经验，同时可以排除心肌不规则运动的影响。Yao等［6］应用RT3DE评价左心功能、右心功能，同时完成6MWT以及右心导管（right heart catheterization，RHC），结果显示，与正常对照组相比，IPAH患者组右心室容量增加、左心室容量减少（均P＜0.001），IPAH患者组右心室射血分数（right ventricular ejection fraction，RVEF）显著低于正常对照组，然而左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）无显著差异，同时RVEF与RHC测得的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）呈负相关。

应变和应变率超声心动图也能为IPAH患者的右心功能评估提供有价值的参数，Filusch等［7］的研究显示，IPAH患者右心室收缩的应变和应变率与N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）显著相关（r＝0.73和r＝0.62，均P＜0.001），应变的下降与RHC测得的mPAP相关（r＝0.61，P＝0.01）、与PVR相关（r＝0.84，P＜0.001），应变率的下降亦与mPAP相关（r＝0.55，P＝0.04），与PVR相关（r＝0.67，P ＜ 0.001）。

另有研究显示，右心室与左心室舒张末内径的比值与RHC测得的PVR、N末端脑利钠肽原（NT-proBNP）呈正相关（均P＜0.001），与心输出量、混合静脉血氧饱和度呈负相关（均P＜0.001），且该比值为IPAH预后不良的独立预测因子（P ＜ 0.01）［8］。

与RHC相比，超声心动图作为一项无创检查，应用更加灵活，不仅可作为一种静态评估手段，还可以动态监测IPAH患者的心功能变化，超声心动图与6MWT、心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）联合，可快速、简便、有效地评估IPAH患者的病情变化和预后，其中右心室面积变化率（right ventricular fractional area change，RVFAC）、O2脉冲峰值是有重要意义的参数［9］。此外，右心声学造影对IPAH的鉴别诊断有一定的价值，可作为肺移植术前评估项目。

1.3 右心导管：RHC最初被用于急性心肌梗死的治疗［10］，如今已经有更广泛的应用，包括肺水肿的鉴别诊断、肺动脉高压的评估、左向右心内分流的诊断、 血流动力学监测等。RHC没有绝对禁忌证，但在重度肺动脉高压、高龄患者中应用必须谨慎。RHC是肺动脉高压诊断的金标准。无创检查方法，例如超声心动图、CPET等，只能粗略估计肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）、心输出量（cardiac output，CO）和PVR，只有RHC可以获得准确数据，尽管不同检查方法的参数之间有相关性［11］。Fick法和热稀释法是最常用的利用RHC间接测量CO的方法，Fick法被认为是测量CO 的金标准［12］。

RHC是诊断和治疗IPAH必不可少的一项检查，具有重要的鉴别诊断价值，同时可以指导治疗、评估预后，虽然是有创检查，且有一定的风险，但可以准确测量平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure， mPAP）和肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP），并进一步计算PVR，对于伴有肺动脉高压和右向左分流的先天性心脏病，可作为是否可行介入封堵或手术修补心内畸形的重要依据，对于IPAH，可用于鉴别IPAH与左心疾病相关性肺动脉高压，IPAH患者在静息状态下经RHC测量的mPAP≥25 mmHg，且 PCWP ≤ 15 mmHg［3］。

利用RHC，同时可以完成急性血管扩张试验和肺动脉造影，前者用于评价患者对血管扩张药物的反应，决定该患者是否可用钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）治疗，后者用于检测患者是否存在肺栓塞、肺血管畸形、肺动静脉瘘，鉴别IPAH与慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）。虽然RHC为诊断IPAH的重要检查，但也有患者初次行RHC诊断为左心疾病相关性肺动脉高压，再次行RHC才确诊为IPAH的报道［13］。

1.4 磁共振：有关磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）应用于IPAH的文献报道较少，心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）的优势在于能够准确测量心室容量、心室壁厚度和心室质量，能够综合评估心脏形态学和心脏功能［14-16］，这些数据与患者年龄、性别、体表面积（body surface area，BSA）相关［17-21］，CMR 必须校正这3方面的因素，方可应用于评估疾病严重程度以及患者的预后。van Wolferen等［17］的研究显示，校正了BSA之后，右心室容量的增加、每搏输出量的降低、左心室容量的减少能够预测IPAH患者的病死率。另有研究显示，右心室收缩末容量（right ventricular end-systolic volume，RVESV）是IPAH患者病死率的预测指标（P＝0.004），其预测价值高于右心室舒张末容量（right ventricular end-diastolic volume，RVEDV），且独立于心功能分级、平均右心房压、心指数、混合静脉血氧饱和度［22］。此结论与Yamada等［23］的研究结果并不一致，后者认为右心室舒张末容量指数（right ventricular end-diastolic volume index，RVEDVI） 对 IPAH 患者因右心衰竭住院的发生率和病死率有预测价值。除了评估疾病预后，CMR还可获取动态图像，检测心房、心室、肺动脉、肺静脉的血流，有报道利用三维MRI检测IPAH患者肺动脉的血流动力学异常［24］。

2 IPAH患者肺移植术前维护

2.1 基础治疗：IPAH是一种持续进展、高病死率的疾病［25-26］，等待肺移植的病死率也相当高，合理的术前维护能够降低等待肺移植患者的病死率。在IPAH患者的肺移植术前维护策略中，基础治疗具有重要地位，包括基础监护和基础药物治疗。基础监护包括生命体征监测、出入量统计、症状体征观察等，对于有腹腔积液的患者应每日测量腹围，应用超声心动图动态测量肺动脉压力，利用胆红素等化验指标动态监测患者肝淤血的情况，同时监测患者的营养状态。基础药物治疗包括利尿、强心、扩血管、心肌保护等，对于长期应用利尿剂、产生利尿剂抵抗的患者，可选择配合多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、新活素、左西孟旦等强心药物，加强利尿效果，同时兼有扩血管作用，使用中需要注意血压、心率的变化，关注患者对药物的反应和耐受情况，同时注意将血钾控制在安全范围内。

2.2 靶向药物治疗：经RHC诊断为IPAH的患者，若急性血管扩张试验阳性，可使用CCB治疗，若为阴性，则提示CCB治疗效果差，此时只能寻求靶向药物治疗。IPAH的靶向治疗药物根据作用机制可分为3类：① 内皮素受体拮抗剂，包括安立生坦、波生坦等；② 磷酸二酯酶抑制剂，例如西地那非、他达拉非等；③ 前列环素类似物，主要是曲前列尼尔、伊洛前列素等［3］。临床指南推荐内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂用于轻、中度肺动脉高压，而前列环素类似物用于心功能Ⅲ至Ⅳ级的中、重度肺动脉高压［3］。前列环素类似物中，伊洛前列素为吸入制剂，给药频次多，肺动脉血流动力学不稳定，而曲前列尼尔具有舒张肺血管和抗血小板聚集的作用，可以皮下或静脉连续输注，血流动力学相对稳定。

2.3 体外膜肺氧合与体外肺支持：IPAH的死亡风险在于右心衰进展导致的全心衰竭，以及继发于心律失常的心脏骤停［27］。IPAH患者在等待肺移植过程中，若病情急速加重，有等待肺移植死亡风险，可应用体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）或体外肺支持（extracorporeal lung support，ECLS）作为过渡治疗。

ECMO作为终末期IPAH患者肺移植术前的过渡治疗，已有越来越多的证据表明，随着ECMO技术的成熟，长时间的ECMO支持也是可行的，有报道1例9岁的IPAH患者维持了长达6周的ECMO治疗，并在撤除ECMO的2周后成功接受了双肺移植手术［28］。

ECLS也被推荐应用于重症IPAH患者的肺移植术前过渡［29］。ECLS应用Novalung与肺循环并行，在肺动脉和左心房之间转流，如此创建一个低阻力通路，降低右心室的压力，这项技术在多伦多大学开展，将IPAH患者的等待肺移植病死率从22%降低至0%［30］。ECLS的应用不仅有利于右心室功能的恢复，也有利于肝肾功能的恢复，作为肺移植术前的过渡治疗，能够提高肺移植的成功率［30］。

3 IPAH患者肺移植时机选择

IPAH患者的最佳治疗方案包括：① 优化内科治疗；② 优化肺移植评估时机；③ 优化肺移植手术时机［27］。一般来说，与其他肺部疾病患者相比，IPAH患者有更高的肺移植手术风险，但有更高的长期存活率［27］。同时，IPAH患者有更高的等待肺移植病死率，肺移植器官分配评分（lung allocation score，LAS）的引入能够更合理地分配肺移植供体，但并非对IPAH患者有利［27］。房间隔造口术曾经被用于IPAH的治疗，短时间内能降低右心压力，但长期右向左分流、低氧灌注，可导致双心室衰竭、死亡［27］。目前，肺移植技术日趋成熟，已经成为终末期IPAH的最佳治疗手段。然而，IPAH患者肺移植时机的选择依然是个难题，对于IPAH患者，首先应给予充分的内科治疗，包括强心、利尿等基础治疗和靶向治疗，综合应用前文所述肺移植术前评估方法，包括RT3DE、CPET、6MWT、CMR、RHC等，评估患者经内科治疗后的病情变化，若无改善，则应选择肺移植治疗。

4 总 结

终末期IPAH患者应当选择肺移植作为治疗方法，肺移植治疗IPAH的成功因素中，手术操作至关重要，但完善的术前准备对于手术的成功也十分重要，应当建立统一规范的受体评估和维护方法，全面评估患者的左心功能、右心功能，改善患者术前的状态，包括营养状态、心功能状态、心理状态等，选择合适的手术时机，必要时采用ECMO、ECLS等有创过渡治疗手段，降低等待肺移植病死率，提高肺移植成功率以及患者的远期生存率。