老年人昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍研究进展

胡思帆 刘媛 孙洪强

(1.北京大学第六医院，北京大学精神卫生研究所,北京，100191； 2.国家精神心理疾病临床医学研究中心，卫生部精神卫生学重点实验室(北京大学)，北京，100191)

生物节律

Circadian Rhythms

老年人昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍研究进展

胡思帆 刘媛 孙洪强

(1.北京大学第六医院，北京大学精神卫生研究所,北京，100191； 2.国家精神心理疾病临床医学研究中心，卫生部精神卫生学重点实验室(北京大学)，北京，100191)

昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍(Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders，CRSWD)是由于昼夜时间维持与诱导系统变化或内源性昼夜节律与外部环境不同步引起的一类睡眠疾病。它以失眠和(或)白天过度嗜睡为主要临床表现，常导致有临床意义的苦恼或导致精神、躯体、社会、职业、教育或其他方面的功能损害。常见类型为睡眠-觉醒时相前移障碍、睡眠-觉醒时相延迟障碍、不规律睡眠-觉醒节律障碍、非24 h睡眠-觉醒节律障碍、倒班工作睡眠-觉醒障碍、时差变化睡眠障碍和非特殊昼夜节律性睡眠觉醒紊乱。在老年人群中，由于下丘脑视交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus，SCN)体积和细胞数量减少、夜晚褪黑素分泌减少、外界授时因子暴露减少等共同影响了昼夜节律系统并导致了老年人群的睡眠紊乱，常见类型为睡眠-觉醒时相前移障碍和不规律睡眠-觉醒节律障碍，常用的治疗方法包括健康教育和行为指导、时间疗法、光照治疗和药物治疗。本文主要对老年人昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍的理论基础和研究进展做一综述。

生物节律；睡眠障碍；衰老

生物有机体在时间和空间上都有严密的组织性和规律性。机体内从分子、细胞、器官、系统乃至行为各种不同水平的生命活动均按一定的时间顺序发生振荡性变化，这种变化的节律称为生物节律。根据周期长短，生物节律可以分为亚日节律、近日节律和超日节律等。其中近日节律是机体固有的，且具有内源性体征，因此成为研究的前沿性问题[1]。近日节律通常是指周期在24 h左右的生物节律，普遍存在于生物界，绝大多数生物体都表现出行为和生理的近日节律。人类昼夜节律中最典型的就是睡眠-觉醒周期。睡眠和觉醒行为的产生依赖于内源性昼夜节律、内环境稳态调节过程与社会环境因素的相互作用。在哺乳动物中，节律中枢位于下丘脑视交叉上核(SCN)，由在无环境信号输入情况下保持近似24 h周期的转录反馈环路组成[2-4]。随着机体逐渐衰老，生物钟输出信号的昼夜节律在振荡幅度、振荡周期和表达时相发生相应的变化，从而引起老年人昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍。

1 生物钟与昼夜节律

控制昼夜节律的生物学装置为生物钟，在19世纪70年代早期确定位于下丘脑两侧对称的视交叉上核(SCN)是哺乳动物控制昼夜节律的起搏器，SCN含有以略长于24 h为周期自主振荡的细胞，调控着核心体温、睡眠-觉醒以及某些激素(褪黑素和皮质醇)分泌的节律，由此发出的信息控制机体的行为和生理节律，包括运动、睡眠、体温和内分泌等节律活动[5]。SCN自身节律性具有内在的遗传基础，同时又受到环境中光信号以及一些化学物质的诱导和影响。

人类昼夜节律周期平均约为24.2 h，为了维持自身昼夜节律与自然界明-暗周期同步化，人类需要通过外界刺激来引导每日节律轻度前移，这些外界刺激被称为“授时因子”，能够“引导”SCN与自然界明-暗周期同步。光是主要的授时因子，其他授时因子包括运动、进食和社会活动。目前的研究认为，视网膜感受到光刺激后通过视网膜下丘脑通路将这些信息传输给SCN[6]，再经复杂神经通路上的神经节向松果体发出信号来抑制褪黑素的分泌。缺乏光照时，这种抑制被解除，松果体分泌褪黑素[7]。SCN中密布着MT1和MT2两型褪黑素(MLT)受体，褪黑素与SCN神经元MT1受体结合时，SCN警觉信号减弱，促进睡眠。

因此，SCN和松果体相互作用，SCN白天通过光照抑制褪黑素的分泌产生警觉信号有助于维持清醒状态，夜晚通过松果体分泌褪黑素与SCN神经元MT1受体结合减弱警觉信号保障睡眠。

2 昼夜节律时相与衰老

在人类中，昼夜节律时相的标志是暗光褪黑素初始释放时间(Dim Light Melatonin，DLMO)和最低核心体温(Minimum of the Core Body Temperature，CBTmin)[8]。褪黑素是一种重要的昼夜节律调节物质，能诱导人类昼夜节律发生相位改变，夜晚初期给予外源性MLT能前移昼夜节律，而在清晨给药则推后昼夜节律[9]。最低核心体温和暗光褪黑素初始释放时间有助于评价个体昼夜节律与外界环境(自然时间)的相关关系。CBTmin出现在自身习惯醒来时的2 h之前(清晨4～5时)，DLMO出现在通常睡眠起始之前2～3 h，或CBTmin前7 h[8]。

衰老又称为老化，通常指生物体内性成熟后开始或加速的，生物体各种功能的普遍衰弱，以及抵抗环境伤害和恢复体内平衡能力的降低，具有普遍性、累计性、渐进性、内生性等特点的基本生命过程[10]。随着衰老的发生和进展，哺乳动物出现了新陈代谢减退、免疫力下降、器官萎缩等，此外，运动和生理节律(包括体温、睡眠觉醒、血压、激素水平等)振荡幅度、振荡周期和节律基因转录表达时相等方面发生了不同程度的改变[10]。

衰老与褪黑激素的分泌、体温节律相位前移有关[12]。与年轻人相比，老年人更易出现睡眠觉醒相位前移[13]。在老年人群中已发现年龄相关的SCN生理退化[14]，如SCN细胞数量的减少，不论男性还是女性，老年人群(80～100岁)SCN体积和细胞数量减少[15]尤其在阿尔茨海默症患者中表现明显。以上研究提示，衰老对SCN产生了明显的影响，年龄相关的神经退化可能直接影响生物钟调控机制从而导致了老年人的睡眠障碍尤其显著。

褪黑素是昼夜节律调节和促进睡眠的激素，是夜晚缺乏光照时松果体分泌的一种激素，由SCN调控[16]，主要受光照影响，白天觉醒时低，夜晚睡眠时高。褪黑素分泌的昼夜节律与睡眠觉醒周期密切相关[17]。随着年龄的增长，褪黑素的分泌量逐渐下降，老年人褪黑素减少导致昼夜节律障碍[18]。但也有研究指出老年健康人群体温节律振幅和褪黑素分泌节律振幅相比于年轻人群没有明显的差异，提示共病疾病、暴露光照水平及体育锻炼等也在老年昼夜节律障碍中起重要影响[19]。

在老年人群中，昼夜节律系统对光照和活动仍有反应能力，但所需的授时因子的水平和强度增加；由于昼夜节律系统对授时因子(光照或运动)的反应性下降，使得老年人群昼夜节律振幅及授时因子的同步化效应对昼夜节律的诱导发生改变[20]。同时老年人外界授时因子暴露减少如光照暴露时间减少、久坐及与他人交往等社会活动减少[21]以及内部昼夜节律系统功能障碍共同导致了老年昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍。

综上所述，老年人群SCN体积和细胞数量减少、夜晚褪黑素分泌减少、外界授时因子暴露减少及内部昼夜节律系统功能障碍共同影响了老年昼夜节律系统并导致了老年人群的昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍。

3 老年人昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍

老年人最常见的昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍(CRSWD)是睡眠-觉醒时相前移障碍(ASWPD)和不规律睡眠-觉醒节律障碍(ISWRD)。

3.1 睡眠-觉醒时相前移障碍(ASWPD) 一项对中老年人群(40～64岁)的大型调查研究显示，睡眠-觉醒时相前移障碍(ASWPD)的人群患病率约为1%，并随着年龄增长而增加，但无性别差异[22]。在一项包含9 000名65岁以上老年人群的多中心调查中发现20%主诉中存在早醒[23]。相比于年轻人群，老年人昼夜节律提前更明显，皮质醇、TSH、MLT、核心体温节律均提前。由于老年人较少暴露于强光，尤其是夜晚，在昏暗的环境下减少了使时相后移的夜间光照的暴露，却增加了使睡眠时相前移的晨间光照的暴露，从而引起睡眠时相前移[24]。早醒又进一步增加了晨起光照的暴露，同时日间午睡减少了夜间睡眠压力，从而使老年人出现睡眠-觉醒时相前移障碍。

根据ICSD-3(国际睡眠障碍分类第3版)诊断标准如下[25]，须同时满足下列A-C 3项：

A原发性地由于下列原因之一导致慢性或反复发生的睡眠-清醒节律紊乱：

1)内源性昼夜节律定时系统的改变；

2)内源性昼夜节律与个人身体环境或社会/工作安排所期待或要求的时间表之间失调；

B昼夜节律紊乱导致失眠、嗜睡或两者都有；

C睡眠-清醒障碍导致有临床意义的苦恼或导致精神、躯体、社会、职业、教育或其他方面的功能损害。

3.2 不规律睡眠-清醒节律障碍(ISWRD) ISWRD在普通人群中的发病率尚不清楚，任何人群均可发病，但老年人更常见，无性别差异，但最常见于年龄相关的神经系统疾病如痴呆，也可见于脑外伤和精神发育迟滞。发病机制主要与负责昼夜节律产生的中枢功能异常、环境信号暴露减少以及不规律的睡眠和觉醒模式有关，和(或)由于视交叉上核生物钟的解剖及功能异常引起。

根据ICSD-3(国际睡眠障碍分类第3版)诊断标准如下[25]，须同时满足下列A-D 4项：

A主诉或照料者报告患者长期反复24 h内不规则睡眠觉醒发作，症状特征是在计划的睡眠时间内失眠、在日间过度思睡(可为小睡)或两者均有；

B症状至少持续3个月；

C至少7 d(最好14 d)的睡眠日记或体动记录仪监测显示无主要的睡眠期，在24 h内有多段(至少≥3次)不规则睡眠；

D睡眠紊乱不能用其他现存的睡眠障碍、内科或神经系统疾病、精神障碍、药物使用或物质使用障碍更好地解释。

4 治疗

4.1 ASWPD的治疗 1)健康教育和行为指导：指导患者避免晨间接受强光照射；推迟夜晚上床时间；晚间在强光下进行体力活动；

2)时间疗法：重新制定作息时间表；逐步向后推移入睡和起床时间，如每2 d将睡眠时间提前3 h，直至达到期望的入睡时间，但临床疗效和可行性有限[26]；

于是，便有了大家所看到的王惠和李金枝的同台演出，同场次、同时空的交流、对话、对唱的携手表演，便有了舞美以车台的前后左右运动对“推拉摇移”的镜头运动的效果转换，便有了舞台使用卷帘纱幕的上下运动产生的时空厚度和深度，实现了电影“蒙太奇”在戏曲舞台上表现“三维空间”和“心理第四维”时空的艺术探索等等。

3)光照治疗：ASWPD最常用的治疗方法是在晚上定时进行亮光的暴露治疗，通常在晚上7—9时之间进行，可以改善睡眠效率，推迟昼夜节律时相，但患者常常难以按要求维持治疗。

4)药物治疗：镇静催眠药可用于ASWPD相关的睡眠维持困难。理论上说，褪黑素能使昼夜节律时相延迟，可以推迟ASWPD患者的入睡时间，根据褪黑素的时相反应曲线，要想使ASWPD的昼夜节律时相延迟，晨服MLT能推迟昼夜节律，由于MLT的镇静作用而限制了在老年人群中使用，但在临床上相关资料很少。

2015年AASM内在昼夜节律睡眠-清醒障碍指南不推荐制定作息时间表，定时运动，给予促睡眠药物或联合治疗去调整ASWPD的昼夜节律，但是推荐使用光照治疗。不推荐并不意味该治疗不能尝试，而是缺乏充分的临床证据，因而，临床医生应该根据最佳判断来决定每个患者的治疗方法[27]。

4.2 ISWRD的治疗 ISWRD的治疗的主要目标是增强内源性昼夜节律的强度，并使其与外界环境的昼夜节律协调一致[26]。旨在固定睡眠和觉醒周期。一项的大规模随机对照试验(研究对象是平均年龄为85.8岁的老年患者，其中87%痴呆)表明：光照对改善痴呆患者的认知功能有一定的作用；褪黑素可缩短睡眠潜伏期，但会导致老年人情绪低落；褪黑素联合光照可改善睡眠效率。因此，在老年人群中，推荐光照或光照联合褪黑素治疗，不建议单独使用褪黑素[28]。对伴有痴呆的老年人，在白天增加亮光暴露，夜间避免暴露于亮光中，有助于巩固其的睡眠觉醒周期[29]。

1)健康教育和行为指导：教育指导患者及照料者，增加日间光照及社会活动，限制日间小睡的次数和时长，增加有计划的体力活动和锻炼。目前没有证据表明仅仅通过制定作息时间表能固定ISWRD患者的睡眠和觉醒周期[27]。

2)光照治疗：采用亮光暴露来强化明暗周期，日间强光暴露可减少日间小睡，巩固夜间睡眠，最终改善患者睡眠觉醒的昼夜节律。方法：每天9:00—11:00接受强光照射2 h(2 500～500 Lum)，持续4～10周。研究显示伴有痴呆的不规律睡眠觉醒节律障碍(ISWRD)每天早晨接受强光照射2 h(3 000～5 000 Lum)，持续4周以上，结果显示日间小睡明显减少，夜间睡眠时间增加[30]。

3)褪黑素治疗：大部分研究并未发现单独使用褪黑素治疗对ISWRD老年患者有效，但一项研究显示在伴有精神运动迟滞的ISWRD儿童患者中应用褪黑素3 mg，治疗4周，睡眠效率和睡眠时间明显改善[31]。

4)联合治疗：单一治疗疗效欠佳时，可采用联合治疗，如将光照联合行为干预(定时运动锻炼、调整睡眠时间、减少夜间光的暴露、减少夜间噪音)。45%的患者对联合应用光疗、时间疗法、维生素B12和镇静催眠药的治疗方案有一定的效果[26]。

2015年AASM内在昼夜节律睡眠-清醒障碍指南对伴有痴呆的老年患者低强度推荐光照治疗，同时避免使用褪黑素或褪黑素激动剂。虽无随机对照试验验证镇静催眠药物治疗老年痴呆患者ISWRD，但现有文献支持安眠药用于老年痴呆患者，但是需要警惕患者出现跌倒等风险[27]。

5 总结与展望

生物节律及睡眠周期的紊乱常常随着衰老出现，对人类的健康造成严重的危害。在老年人群中，由于SCN体积和细胞数量减少、夜晚褪黑素分泌减少、外界授时因子暴露减少共同影响了昼夜节律系统，从而导致了老年人群的睡眠紊乱，常见类型为睡眠-觉醒时相前移障碍和不规律睡眠-觉醒节律障碍。常用的治疗方法包括健康教育和行为指导、时间疗法、光照治疗和药物治疗，AASM2015指南为临床医生提供了最新的指导以确定适当的治疗方案。光照和褪黑素是睡眠觉醒调节剂，需要进一步探讨其作用机制，同时了解生物钟的生理机制，从而靶向性开发药物，促进生物节律基础研究在临床睡眠医学实践中应用将是下一步重要的研究方向。

[1]Lee R, Balick MJ. Chronobiology: it′s about time[J]. Explore the Journal of Science & Healing, 2006, 2(5):442.

[2]Harms E, Kivimäe S, Young MW, et al. Posttranscriptional and posttranslational regulation of clock genes[J]. Journal of Biological Rhythms, 2004, 19(5):361-373.

[3]Harms E, Kivimäe S, Young MW, et al. Posttranscriptional and posttranslational regulation of clock genes[J]. Journal of Biological Rhythms, 2004, 19(5):361-373.

[4]Stephan FK. The “other” circadian system: food as a Zeitgeber[J]. Journal of Biological Rhythms, 2002, 17(4):284-292.

[5]王艳红, 文勇立, 齐莎日娜,等. 哺乳动物生物钟模型及研究进展[J].四川生理科学杂志, 2006, 28(1):33-35.

[6]Yoshimura T, Yasuo S, Suzuki Y, et al. Identification of the suprachiasmatic nucleus in birds[J]. American Journal of Physiology Regulatory Integrative & Comparative Physiology, 2001, 280(4):R1185-1189.

[7]Reid KJ, Zee PC. Circadian rhythm disorders[J]. Seminars in Neurology, 2004, 24(29):393-405.

[8]Duffy J F, Dijk D J, Klerman E B, et al. Later endogenous circadian temperature nadir relative to an earlier wake time in older people[J]. American Journal of Physiology, 1998, 275(2):1478-1487.

[9]Eastman C I, Burgess H J. How To Travel the World Without Jet lag[J]. Sleep Medicine Clinics, 2009, 4(2):241-255.

[10]吴军, 姜苏蓉. 生物钟与衰老的研究进展[J]. 实用老年医学, 2013(8):685-687.

[11]Kori H, Kawamura Y, Masuda N. Structure of cell networks critically determines oscillation regularity[J]. Journal of Theoretical Biology, 2012, 297(9):61-72.

[12]Gibson EM, Williams WPI, Kriegsfeld LJ. Aging in the circadian system: considerations for health, disease prevention and longevity[J]. Experimental Gerontology, 2009, 44(1-2):51.

[13]Nakamura TJ, Nakamura W, Yamazaki S, et al. Age-related decline in circadian output[J]. Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience, 2011, 31(28):10201-10205.

[14]Hofman MA, Swaab DF. Influence of aging on the seasonal rhythm of the vasopressin-expressing neurons in the human suprachiasmatic nucleus[J]. Neurobiology of Aging, 1995, 16(6):965-971.

[15]Swaab DF, Fliers E, Partiman TS. The suprachiasmatic nucleus of the human brain in relation to sex, age and senile dementia[J]. Brain Research, 1985, 342(1):37-44.

[16]Murphy PJ, Campbell SS. Physiology of the circadian system in animals and humans[J]. Journal of Clinical Neurophysiology Official Publication of the American Electroencephalographic Society, 1996, 13(13):2-16.

[17]Fisher S P, Foster R G, Peirson S N. The circadian control of sleep[M].Circadian Clocks. Springer Berlin Heidelberg, 2013:157-183.

[18]Pandi-Perumal SR, Zisapel N, Srinivasan V, et al. Melatonin and sleep in aging population[J]. Experimental Gerontology, 2005, 40(40):911-925.

[19]Zeitzer J M, Daniels J E, Duffy J F, et al. Do plasma melatonin concentrations decline with age? [J]. American Journal of Medicine, 1999, 107(5):432-436.

[20]Harper DG, Volicer L, Stopa EG, et al. Disturbance of endogenous circadian rhythm in aging and Alzheimer disease[J]. American Journal of Geriatric Psychiatry Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry, 2005, 13(5):359-368.

[21]Bassuk SS, Glass TA, Berkman L F. Social disengagement and incident cognitive decline in community-dwelling elderly persons[J]. Annals of Internal Medicine, 1999, 131(3):165-173.

[22]Dagan Y, Eisenstein M. Orcadian Rhythm Sleep Disorders: Toward a More Precise Definition and Diagnosis[J]. Chronobiology International, 1999, 16(2):213-222.

[23]Foley DJ, Monjan AA, Brown SL, et al. Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities[J]. Sleep, 1995, 18(6):425-432.

[24]Kawinska A, Dumont M, Selmaoui B, et al. Are modifications of melatonin circadian rhythm in the middle years of life related to habitual patterns of light exposure?[J]. Journal of Biological Rhythms, 2005, 20(5):451-460.

[25]AAOS Medicine.American Academy of Sleep Medicine.International Classification of Sleep Disorders Third Edition(ICSD-3).2014.

[26]韩芳. 昼夜节律性睡眠障碍[J]. 生命科学, 2015,45(11):1448-1454.

[27]Auger，R.R.Clinical Practice Guideline for the Treatment of Intrinsic Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders：Advanced Sleep-Wake Phase Disorder(ASWPD)，Delayed Sleep-Wake Phase Disorder(DSWPD)，Non-24-Hour Sleep-Wake Rhythm Disorder(N24SWD)，and Irregular Sleep-Wake Rhythm Disorder(ISWRD).An Update for 2015[J].Journal of Clinical Sleep Medicine，2015,11(10)：1199-1236.

[28]Rf RVDL, Swaab DF, Twisk J, et al. Effect of bright light and melatonin on cognitive and noncognitive function in elderly residents of group care facilities: a randomized controlled trial[J]. Jama the Journal of the American Medical Association, 2008, 299(22):2642-2655.

[29]Ancoli-Israel S, Gehrman P, Martin JL, et al. Increased light exposure consolidates sleep and strengthens circadian rhythms in severe Alzheimer’s disease patients[J]. Behavioral Sleep Medicine, 2003, 1(1):22-36.

[30]Mishima K, Okawa M, Hishikawa Y, et al. Morning bright light therapy for sleep and behavior disorders in elderly patients with dementia[J]. Acta Psychiatrica Scandinavica, 1994, 89(1):1-7.

[31]Pillar G, Shahar E, Peled N, et al. Melatonin improves sleep-wake patterns in psychomotor retarded children[J]. Pediatric Neurology, 2000, 23(3):225-228.

Progress on Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders in the elder

Hu Sifan，Liu Yuan，Sun Hongqiang

(1.PekingUniversitySixthHospital(InstituteofMentalHealth)，Beijing,100191；2.NationalClinicalResearchCenterforMentalDisorders&KeyLaboratoryofMentalHealth，MinistryofHealth(PekingUniversity)，Beijing,100191)

Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders(CRSWD)is caused by alterations of the circadian time-keeping system，its entrainment mechanisms，or a misalignment of the endogenous circadian rhythm and the external environment.The most common presenting symptoms of CRSWD are insomnia symptoms and excessive sleepiness，but their impact extending to adverse health outcomes，impairments in social，occupational and educational performance function.International classification of sleep disorders(3rd)suggested classification of CRSWD into seven distinct types; Advanced Sleep-Wake Phase Disorder(ASWPD)，Delayed Sleep-Wake Phase Disorder(DSWPD)，Irregular Sleep-Wake Rhythm Disorder(ISWRD)，Non-24-Hour Sleep-Wake Rhythm Disorder(N24SWD)，Shift Work Disorder，Jet Lag Disorder，and Circadian Sleep-Wake Disorder Not Otherwise Specified(NOS).In the elder，the reduction of SCN volume and cell number，a decreased level of melatonin，and the decreasing of zeitgeber exposure could lead to sleep disturbance，by mean of influencing circadian rhythm.ASWPD and ISWRD are the two common Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders among the aged.Till now，the time exposure to bright light and exogenous melatonin primarily serve to align the timing of circadian rhythms or increase the strength of the circadian signal.Here，we will provide an overview of theoretical foundations and research progress of the CRSWD in the elder.

Circadian rhythm; Sleep disorder; Aging

孙洪强，Tel：(010)62723863，E-mail：sunhq@bjmu.edu.cn

R338.5

A

2095-7130(2017)01-041-046