Orexin系统在睡眠剥夺影响学习记忆中的作用研究进展

倪丽艳 唐吉友

(1.巨野县人民医院神经内科，菏泽,274900； 2.山东大学附属千佛山医院神经内科，济南250014)

Orexin系统在睡眠剥夺影响学习记忆中的作用研究进展

倪丽艳1,2唐吉友2

(1.巨野县人民医院神经内科，菏泽,274900； 2.山东大学附属千佛山医院神经内科，济南250014)

Orexin是下丘脑外侧区分泌的一种兴奋性神经肽，研究显示，Orexin在睡眠-觉醒调节以及学习记忆中发挥重要作用。睡眠剥夺导致Orexin水平的改变，并参与学习记忆过程。本文拟对近年来关于睡眠剥夺、学习记忆与Orexin之间关系的相关研究做一综述，对进一步了解Orexin系统在睡眠剥夺影响学习记忆中的作用提供新启示。

Orexin系统；睡眠剥夺；学习记忆

睡眠是人类日常生活中的必要组成部分，不仅涉及体温调节、免疫功能的维持等，亦能促进记忆的巩固，使其转化成更加稳定的状态。睡眠剥夺(Sleep Deprivation,SD)是由各种原因导致的睡眠缺乏状态，由于现代社会人们生活方式的改变，使得SD发生成为常态，其对中枢神经系统的不利影响主要表现为注意力不集中，学习记忆能力下降等[1]，然而，SD损害学习记忆的具体机制仍不完全明确。Orexin是下丘脑外侧区分泌的一种兴奋性神经肽，研究显示，Orexin在睡眠-觉醒调节以及学习记忆中发挥重要作用[2]。睡眠剥夺导致Orexin水平的改变[3-4]，并参与学习记忆过程[5-7]。本文拟对近年来关于睡眠剥夺、学习记忆与Orexin之间关系的相关研究做一综述，对进一步了解Orexin系统在睡眠剥夺影响学习记忆中的作用提供新启示。

1 睡眠及睡眠剥夺与学习记忆

睡眠对学习记忆的形成和巩固具有重要的作用，睡眠参与记忆痕迹的转化，将短时记忆碎片重新整合加工成为长时记忆[8]，学习记忆长期巩固的一个必需条件是编码的记忆有暂存的海马区向存储长期记忆的皮质转移，即海马-皮质“对话”模式的建立。这一模式认为觉醒状态下，皮质通过内嗅皮质浅层将外部信息转移至海马齿状回进行进一步的编码和形成短时记忆。随着觉醒程度的下降，皮质下兴奋减弱，进入NREM期，海马锥体神经元自放电倾向增加，通过电振荡的方式依次从海马CA3、CA1区向海马下托和内嗅皮质深层锥体神经元同步放电，将储存于海马的信息转移到广泛的皮质区域并长期储存于皮质。海马神经元在睡眠的快速眼动(REM)和慢波(SWS)期的某些再激活过程有利于神经网络中神经元间连接加强，有利于海马和皮质间的信息转移，有利于新经历转变为长时记忆。相反，消弱或阻断海马神经元在REM和SWS期的再激活过程，记忆将会受到损害[9]。学习后REM时间明显增加，且随着学习任务增多、任务的复杂性增加，REM时间的增加也会更加明显，如果在此时发生睡眠剥夺，学习记忆能力显著下降[10]。海马神经元的蛋白合成促进学习记忆，研究表明mTORC1依赖的蛋白合成的减少是睡眠剥夺损害学习记忆的重要机制之一[11]。睡眠剥夺也可通过突触可塑性的影响及神经递质的改变影响学习记忆[12-13]。睡眠剥夺对学习记忆能力的损害表现为明显的个体差异性，部分个体睡眠缺失后学习记忆表现为明显的易损性，而这种易损性与海马的结构有关[14]。

2 睡眠剥夺和Orexin系统

近年来越来越多的研究表明，Orexin系统在维持觉醒及调节睡眠-觉醒周期中发挥着重要作用。大鼠蓝斑核Orexin-1受体基因敲除可增加白天REM睡眠[15]，脑桥背盖部敲除Orexin-2受体增加REM睡眠[16]。Orexin在睡眠自稳调节过程中起着决定性的作用，Orexin神经元在睡眠中静止，而觉醒状态下被激活[2]。脑室或局部脑区给Orexin-A可刺激觉醒减少REM睡眠，大鼠CSF和脑组织胞外Orexin-A存在24 h波动，最高水平出现在觉醒活动时相期，而最低水平出现在睡眠不活跃期[17]。研究Orexins与睡眠-觉醒调控间的关系的方法之一就是检测睡眠剥夺对Orexins及其受体表达的影响。Orexin水平在睡眠开始时降低，而在睡眠剥夺后Orexin-A释放增加[18]。有研究表明，48 h的睡眠剥夺激活Orexin阳性神经元[19]，96 h的睡眠剥夺后下丘脑中Orexin水平增高[3]。较长的睡眠剥夺后脑脊液中Orexin-A增加[5]，而随着睡眠的恢复，脑脊液中Orexin的水平开始下降[4]。

3 Orexin信号转导和学习记忆

Orexin是一种由下丘脑外侧Orexin神经元特异性合成和分泌的神经肽。Orexin系统包括Orexin-A和Orexin-B，他们通过激活两个G蛋白偶联受体Orexin-1受体(OX1R)和Orexin-2受体(OX2R)参与摄食、能量代谢以及睡眠-觉醒和学习记忆的调控。其中，在睡眠觉醒调节和学习记忆中发挥尤为重要的作用[20-21]。侧脑室注射Orexin-A能改善戊四氮慢性点燃大鼠的学习记忆能力[22]，海马注射Orexin-A能改善牙痛诱导的学习记忆损害，提示海马Orexin系统参与学习记忆能力[23]；另有研究表明，Orexin通过调节其他神经递质促进神经再生及保护神经元免受氧化应激损害等改善卒中后学习记忆能力的作用[24]；Orexin可改善快速老化模型小鼠(senescence-accelerated mouse，SAMP8)的学习记忆功能[20]。然而，另有研究表明中重度阿尔滋海默病患者脑脊液中Orexin水平显著增高，提示在阿尔兹海默病中，Orexin的过度表达与认知功能下降相关[5]。我们推测某些病理条件下学习记忆能力的下降与体内Orexin不足有关，外源性补充Orexin可改善学习记忆能力；而在某些病理条件下Orexin的过度表达也可能是造成学习记忆功能下降的原因，体内的这种动态平衡维持着正常的学习记忆能力。近年来研究发现，Orexin-A可通过调节乙酰胆碱能、谷氨酸能、GABA能和肾上腺素能系统诱导海马神经元兴奋性和突触可塑性的形成，既参与海马多个亚区的兴奋传递及突触可塑性过程，是Orexin系统参与学习记忆的分子基础[25]。细胞内信号转导研究表明[26]，Orexin-A发挥生物作用主要通过其受体介导的Gq-蛋白/PLC/PKC、Gs-蛋白/cAMP/PKA以及Ca2+等多信号转导途径来完成的。其中,Gq/PLC/PKC是Orexin-A的关键信号通路，可通过调控ERK1/2的激活促进细胞增殖。Orexin与其受体结合后，通过Gq蛋白途径，激活磷脂酶C(PLC)，产生1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯等第二信使物质，进而使蛋白激酶C(PKC)的活性升高，胞膜钙通道得以开放，促进细胞内Ca2+贮库向胞浆释放Ca2+，随后细胞外Ca2+内流，从而导致胞浆中Ca2+浓度明显升高等一系列反应，参与神经元兴奋性的调节。

4 展望

随着当前生活节奏的日益加快和一些不健康生活方式的出现,越来越多的人们处于不同程度的睡眠剥夺状态,这已成为现代社会中的一种普遍现象，而面对睡眠剥夺和由此引起的记忆损害，我们目前有效的解决办法却极为有限，有研究报道，尼古丁、咖啡因、莫达非尼能预防睡眠剥夺诱导的海马依赖性记忆的损害[27-29]。但是，这些药物在干预睡眠剥夺与记忆损害之间的作用靶点不明确，且这些药物会干扰睡眠结构，长期应用会引起睡眠紊乱，反而加重记忆损害，因此寻找睡眠剥夺导致的记忆功能损害的有效特异性靶点颇为重要。睡眠剥夺可引起体内Orexin水平的改变，而Orexin与学习记忆能力密切相关，三者之间相互影响，所以作为觉醒枢纽的Orexin系统可能在睡眠剥夺影响学习记忆过程能发挥重要作用。进一步探讨与学习记忆相关的分子与细胞机制，将为开发特异性靶向治疗药物减轻失眠及避免睡眠剥夺情况下学习记忆能力下降提供新的治疗策略。

[1]Whitney P,Hinson JM.Measurement of cognitionin studies of sleep deprivation[J].Prog Brain Res,2010,185:37-48.

[2]Postnova S,Voigt K,Braun HA.A mathematical model of homeostatic regulation of sleep-wake cycles by hypocretin/orexin[J].J Biol.Rhythms,2009,24(6):523-535.

[3]Mehta R,Khanday MA,Mallick BN.REM sleep loss associated changes in orexin-A levels in discrete brain areas in rats[J].Neurosci Lett,2015,590:62-67.

[4]Pedrazzoli M,D′Almeida V,Martins PJ,et al.Increased hypocretin-1 levels in cerebrospinal fluid after REM sleep deprivation[J].Brain Research,2004,995(1):1-6.

[5]ZanninoS,SancesarioG,MartoranaA,et al.Orexinergic system dysregulation,sleep impairment,and cognitive decline in Alzheimer disease[J].JAMA Neurol,2014,71(12):1498-1505.

[6]Malkki H.Alzheimer disease:increased orexin level correlates with sleep disru-ption and cognitive decline inAlzheimer disease[J].Nat Rev Neurol,2014,10(12):672.

[7]Song J,Kim E,Kim CH,et al.The role of orexin in post-stroke inflamation,cogn-itive decline,and depression[J].Molecular Brain,2015,8:16

[8]Born J，Wilhelm I.system consolidation of memory during sleep[J].Psychol Res，2012,76(2):192-203.

[9]Marshall L,Born J.The contribution of sleep to hippocampus dependent memory Consolidation[J].Trends Cogn Sci,2007,11(10):442-450.

[10] Havekes R,Meerlo P,Abel T.Animal studies on the role of sleep in memory:from behavioral performance to molecular mechanisms[J].Curr Top Behav Neurosci,2015,25:183-206.

[11]Tudor JC,Davis EJ,Peixoto L,et al.Sleep deprivation impairs memory by attenuating mTORC1-dependent protein synthesis[J].Sci Signal,2016,9(425):1-9.

[12]Kreutzmann JC,Havekes R,Abel T,et al.Sleep deprivation and hippocampal vulnerability:changes in neuronal plasticity,neurogenesis and cognitive function[J].Neuroscience,2015,19(309):173-190.

[13]Longordo F,Kopp C,Lüthi A.Consequences of sleep deprivation on neurotr-ansmitter receptor expression and function[J].Eur J Neurosci,2009,29(9):1810-1819.

[14]Saletin JM,Goldstein-Piekarski AN,Greer SM,et al.Human Hippocampal Stru-cture:A Novel Biomarker Predicting Mnemonic Vulnerability to,and Recovery from,Sleep Deprivation[J].J Neurosci,2016,36(8):2355-2363.

[15]Chen L,McKenna JT,Bolortuya Y,et al.Knockdown of orexin type 1 receptor in rat locus coeruleusincreases REM sleep during the dark period[J].Eur J Neurosci,2010,32(9):1528-1536.

[16]Chen L,McKenna JT,Bolortuya Y,et al.Knockdown of orexin type 2 receptor in the lateral pontomesencephalic tegmentum of rats increases REM sleep[J].Eur J Neurosci,2013,37(6):957-963.

[17]Yoshida Y,Fujiki N,Nakajima T,et al.Fluctuation of extracellular hypocretin-1 (orexin A)levels in the rat in relation to the light-dark cycle and sleep-wake activities[J].Eur J Neurosci,2001,14(7):1075-1081.

[18]Estabrooke I,McCarthy MT,Ko E,et al.Fos expression in orexin neurons varies with behavioral state[J].Neurosci,2001,21(5):1656-1662.

[19]Arthaud S,Varin C,Gay N,et al.Paradoxical(REM)sleep deprivation in mice u-sing the small-platforms-over-water method:Polysomnographic analyses and Melanin concentrating hormone and Hypocretin/orexin neuronal activation before,during and after deprivation[J].J Sleep Res,2015,24(3):309-319.

[20]Jaeger LB,Farr SA,Banks WA,Morley JE.Effects of orexin-A on memory proc-essing[J].Peptides,2002,23(9):1683-1688.

[21]Roh JH,Jiang H,Finn MB，et al.Potential role of orexin and sleep modulation in the pathogenesis of Alzheimer′s disease[J].J Exp Med.2014,211(13):2487-2496.

[22]Zhao X,Zhang RX,Tang S,et al.Orexin-A-induced ERK1/2activation reverses impaired spatial learning andmemory in pentylenetetrazol kndled rats via OX1R-mediated hippocampal neurogenesis[J].Peptides,2014,54:140-147.

[23]Raoof R,Esmaeili-Mahani S,Abbasnejad M,et al.Changes in hippocampal ore-xin 1 receptor expression involved intooth pain-induced learning and memory impairment in rats[J].Neuropeptides,2015,50:9-16.

[24]Song J,Kim E,Kim CH,et al.The role of orexin in post-stroke inflammation,cognitive decline,and depression[J].Mol Brain,2015,11:8-16.

[25]Akbari E,Motamedi F,Davoodi FG,et al.Orexin-1 receptor mediates long-term potentiation in the dentate gyrus area offreely moving rats[J].Behav Brain Res,2011,216(1):375-380

[26]Tang J,Chen J,Ramanjaneya M,et al.The signalling profile of recombinant hu-man orexin-2 receptor[J].Cell Signal,2008,20(9):1651-1661.

[27]Aleisa AM,Helal G,Alhaider IA,et al.Acute nicotinetreatment prevents REM sleep deprivation-induced learningand memory impairment in rat[J].Hippocampus,2011,21(8):899-909.

[28]Moreira KM,Ferreira TL,Hipolide DC,et al.Modafinil prevents inhibitory avoi-dance memory deficit induced by sleep deprivation in rats[J].Sleep,2010,33(7):990-993.

[29]Alhaider IA,Alkadhi KA.Caffeine treatment prevents rapid eye movement sleep deprivation-induced impairment of late-phase long-termpotentiation in the dentate Gyrus[J].Eur J Neurosci,2015,42(10):2843-2850.

ResearchProgressontheEffectofOrexinSysteminSleepDeprivationAffectingLearningandMemory

Ni Liyan1,2,Tang Jiyou2

(1.JuYeRenminHospital,Shandon,274900；2.ShandongUniversity，Shandong,250014)

Orexin is a kind of excitatory neuropeptide secreted in the lateral hypothalamus. Research shows that Orexin play an important role in the regulation of sleep and arousal as well as learning and memory. Sleep deprivation leads to changes in orexin level and participates in the learning and memory process. This article is a review of the recent researches on the relationship between sleep deprivation, learning and memory and orexin, which provide new inspiration to further understand the effect of orexin system on the effect of sleep deprivation on learning and memory.

Orexin system;Sleep deprivation;Learning and memory

国家自然科学基金面上项目(81471345)

唐吉友，E-mail：tangjiyou@sohu.com

R338.6

A

2095-7130(2017)06-405-408