甲状腺癌与干扰素-γ、白介素-6关系的研究进展

教玉颖 综述 付 鹏 审校

甲状腺癌与干扰素-γ、白介素-6关系的研究进展

教玉颖 综述 付 鹏 审校

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近年来因其发病率逐年上升引发了人们的高度重视。随着人们对甲状腺癌研究的不断深入，发现细胞因子在肿瘤的发生、发展中起到了关键作用。目前甲状腺癌的病因及发生机制尚未完全清楚，但甲状腺癌的发生与机体调节细胞免疫功能紊乱有关。细胞因子在整个过程中发挥了举足轻重的作用，其中细胞因子IFN-γ、IL-6与甲状腺癌关系尤为密切。

甲状腺癌；干扰素-γ；白介素-6

甲状腺癌是常见的内分泌系统恶性肿瘤，占成人发病率的1%[1]。甲状腺癌的发生涉及了许多机制，其中免疫功能紊乱致病机制广受人们关注[2]。细胞因子是一种影响靶细胞活性、生长及分化的分子，它可由免疫细胞、甲状腺滤泡细胞及炎症细胞产生，现已知的细胞因子100多种，它们共同形成了一个特定的细胞因子网络。免疫功能的实现依赖于细胞因子网，即细胞因子网内各因子相互作用的最终效应决定了机体免疫功能发挥抑制或促进作用[3]，细胞因子水平紊乱影响机体免疫功能，这一过程与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。尽管甲状腺癌的发病机理并不完全清楚，但越来越多证据表明细胞因子与之关系密切[4]。干扰素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)与白介素-6(Interleukin-6，IL-6)是机体内较为重要的细胞因子亚型，与机体免疫及炎症反应联系紧密，且其在癌症的发生、发展中也发挥着至关重要的作用。现就细胞因子IFN-γ、IL-6与甲状腺癌的发生、发展关系进行综述。

1 IFN-γ、IL-6与甲状腺癌的相关研究

1.1 Th1、Th2表达偏移

辅助性T细胞(Helper T cell，Th)主要包括Th1细胞与Th2细胞，其能分泌多种细胞因子。Th1细胞因子能够感应及维持T细胞抗肿瘤免疫应答，而Th2细胞因子则降低了细胞介导的免疫应答，提供了有助于恶性疾病生长的微环境[5]。

细胞因子浓度、Th1与Th2的平衡在癌症患者中被广泛研究，Th1与Th2表达失衡促使了恶性肿瘤患者免疫失衡。分化型甲状腺癌(Differentiated thyroid carcinoma，DTC)患者Th2细胞因子水平增高[6]，表明DTC重新编码机体免疫系统使之倾向于Th2优势表达，发生Th1/Th2型偏移进而促进肿瘤发展及转移；且经过131I治疗后患者Th2细胞因子降低[6]，促使Th2细胞因子促肿瘤效应削弱，Th1细胞因子功能增强，这表明细胞因子浓度及Th1与Th2表达偏移与甲状腺癌发生、发展及转归密切相关。

1.2 细胞因子影响Th1、Th2表达偏移

IFN-γ与IL-6分属于Th1、Th2细胞因子功能亚群，近年来Th1与Th2表达偏移与肿瘤的关系日益受到关注，有关机体Th1与Th2表达偏移的研究较多，如伴有桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)的乳头状甲状腺癌(Papillary thyroid carcinama，PTC)患者Th1与Th2细胞因子比例明显向Th2偏移[7]，因此，了解患者Th1及Th2细胞因子表达状态对临床治疗具有重要的指导意义，而IFN-γ与IL-6为Th1、Th2重要因子，且甲状腺癌患者血清中具有较高水平的IL-6[8]及低水平的IFN-γ[9]。由此对两者更为深入、细致的研究显得尤为重要。

IFN-γ为典型的Th1细胞因子，与NK细胞(Nature killer cell，NK)相互作用影响Th1与Th2的平衡表达。一方面重组犬IFN-γ增加了NK细胞的杀伤性[10]，诱导NK细胞活化发挥抗肿瘤作用；另一方面NK细胞不仅具有杀伤力，还分泌多种细胞因子尤其是IFN-γ，这有利于Th1的分化，从而影响免疫平衡[11]，发挥抗肿瘤优势。广为人知IFN-γ作为Th1细胞因子发挥抗肿瘤作用，但目前有研究认为IFN-γ发挥着促肿瘤的作用。如Lv等[12]发现IFN-γ促进了PTC患者肿瘤细胞的转移及侵袭。此外，Hossain等[13]在实验中发现甲状腺癌患者表达IFN-γ无显著差异，但其与甲状腺癌发展密切相关毋庸置疑。

IL-6是一种涉及不同生理及病理进程的多效性细胞因子，有利于恶性肿瘤的发生、发展及转移[14]，发挥着促肿瘤效应。已有研究表明IL-6在甲状腺癌患者中高表达[6]，更好的说明了其作为Th2细胞因子，参与体液免疫及抑制Th1细胞因子发挥免疫抑制作用，影响着肿瘤的发生、发展。

2 IFN-γ、IL-6激活JAK/STAT通路与甲状腺癌

2.1 JAK/STAT信号通路及SCOS蛋白

2.1.1 JAK/STAT信号通路 JAK/STAT信号通路在人体内广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学行为，其过程为特定的转移膜受体亚基配体相互作用触发细胞因子信号，随后受体低聚激活内在的激酶结构域或受体相关的JAK激酶以及下游级联的细胞发生磷酸化，从而达到信号转导的高峰。IFN-γ与IL-6均可以激活JAK/STAT通路，但其引发的生物学效应截然不同，且失调的JAK/STAT通路与癌症的进展有关，因此二者在甲状腺癌中浓度改变可能引起了JAK/STAT通路的异常激活，促进癌细胞的扩增、新血管的生成及肿瘤的迁移[15]。

2.1.2 SOCS蛋白 细胞因子信号抑制物(The suppressor of cytokine signalling，SOCS)蛋白调节JAK/STAT通路，它们抑制细胞因子信号通路。受细胞因子刺激所产生的特定反应是由酪氨酸磷酸酶、内在化受体、信号适配体分子蛋白降解及可溶性的受体拮抗剂与抑制剂所共同调节的，这其中包括SOCS[16]。Francipane等[17]研究表明SOCS3外源性表达提高了甲状腺癌的化疗疗效从而显著降低甲状腺癌生长，由此他们相信SOCS3调节细胞因子表达的机制也许会发展成为一种新的治疗甲状腺癌的方法。

过去的20年间，已证实SOCS与多种细胞因子调节有关，其中包括IL-6及IFN-γ。异常的SOCS3表达可以抑制IFN-γ的表达，但有SOCS3缺陷的鼠证实其对IL-6调节是必须的，对IFN-γ的调节可有可无[16]。Croker等[18]实验表明SOCS3调节细胞因子诱导的STAT1和STAT3活化程度及持续时间，也许同样影响着IFN-γ/STAT1与IL-6/STAT3之间的平衡。

2.2 IL-6/JAK/STAT3信号通路

STAT3在各种生物进程中发挥至关重要的作用，大多数恶性肿瘤中STAT3持续激活[19]，抑制STAT3则使肿瘤生长受限或凋亡[20]，IL-6信号通路在此过程中发挥了重要作用。IL-6/JAK/STAT通路在多发骨髓瘤[21]及前列腺癌[22]中研究广泛，其在甲状腺癌中也同样发挥着重要作用。如Lumachi等[23]发现IL-6在甲状腺癌细胞系中表达，意味着IL-6/JAK/STAT3的信号转导通路与甲状腺癌有关，其促进肿瘤的发生与发展。Zhang等[24]发现STAT3在PTC患者中广泛表达，这种表达模式表明肿瘤细胞基质分泌的介质(细胞因子、生长因子)调节了STAT3活性。虽然STAT3一直被认为促进肿瘤发生，但目前有研究表明STAT3在恶性胶质瘤[25]及鼠K-Ras基因突变的肺癌[25]中起到肿瘤抑制作用。同样，Couto等[27]也认为STAT3在甲状腺癌中是负性调节肿瘤生长的，这质疑了STAT3在甲状腺肿瘤进程中的作用。

2.3 IFN-γ/JAK/STAT1信号通路

IFN-γ主要诱导STAT1的激活，在细胞周期阻滞及凋亡过程中作用重大[28]。STAT1具有抗增殖促凋亡的功能，与STAT3的生物学功能截然不同，在很多疾病中都可以观察到IFN-γ与IL-6信号动态平衡丧失所致JAK/STAT通路的异常激活，Qi等[15]研究表明IFN-γ与IL-6信号通路之间相互干扰抑制，IL-6信号通路在甲状腺癌中已广泛研究[23-24]，但IFN-γ信号通路在甲状腺癌中的研究却并不多见。

IL-6诱导STAT3缺陷的成纤维细胞产生了IFN-γ样抗病毒反应，其原因可能是促进了STAT1的活性及上调了IFN-γ诱导的基因[29]。矛盾的是，SOCS缺陷的小鼠增强了STAT3的活性产生了与之类似的基因转录谱，提示IFN-γ应答可能促进了致命的炎性表型[18]。且IFN-γ信号上调能够促进促炎基因的表达水平，并且能抑制多种正常细胞及肿瘤细胞的生长和增殖过程，因而IFN-γ/JAK/STAT1信号通路在甲状腺癌中发挥的作用虽不明确但仍不容小觑。

3 IFN-γ、IL-6与甲状腺癌原癌基因及炎症

3.1 IFN-γ、IL-6的炎症作用

肿瘤的发生、发展、恶性转化、浸润和转移等各个阶段均伴随着炎症反应。炎症细胞和炎症分子在肿瘤免疫的形成与维持中起到了关键作用[30]。甲状腺癌中炎症因子起到两种关键作用：(1)维持恶性表型的特点，特别是扩散、生存和侵袭性；(2)招募炎症和免疫细胞诱导肿瘤基质的重建，刺激血管生成。总的来说，浸润细胞释放炎性介质加速肿瘤进展[31]。甲状腺癌患者免疫细胞应答及多发浸润与IL-6及IFN-γ的增加有关，虽然其炎性介质的准确作用还不得而知[32]。Provatopoulou等[33]发现甲状腺癌患者IL-6水平升高，且实验表明甲状腺癌和炎症之间联系密切，血清白介素水平充分反映这种关系和潜在作用机制。此外，在研究甲状腺癌炎性介质的基因多态性实验中甲状腺癌与炎症的相关性得以证实：如IL-6基因编码多态性与甲状腺乳头状癌发生风险相关[34]；IL-6与滤泡样及髓样甲状腺癌的侵袭力相关[35]，有利于恶性肿瘤的发生、发展及转移。甲状腺炎可能视为癌前病变，已有研究观察到甲状腺炎的患者增加了甲状腺癌的发病率及进展[8]。有趣的是，最近的报道表明甲状腺癌合并桥本氏甲状腺炎预后更为良好，这表明在甲状腺癌发展过程中自身免疫不仅是一个风险因素也对疾病进展产生了一种保护作用[36]。IL-6作为一种多效性细胞因子，与免疫应答、炎症及细胞进程的调节有关[37]，在炎症反应期间细胞因子的调节中起着关键作用，与包括甲状腺癌在内的多种肿瘤密切相关。IFN-γ在细胞增殖及癌症免疫应答方面发挥重要作用，且IFN-γ信号表达能够上调细胞间黏附因子-1(Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)和CXC趋化因子配体10(CXC chemokine lidand-10，CXCL-10)促炎症因子的表达水平，Croker等[18]也曾在实验中证实IFN-γ可能促进了致命的炎性反应表型。

3.2 甲状腺癌原癌基因与炎症

甲状腺癌的发生及进展与原癌基因激活有关，而原癌基因激活与多种细胞因子、趋化因子及它们受体的增多或降低有关，其中最主要的又是炎症，由此可见甲状腺癌、炎症、原癌基因三者相互作用影响甲状腺癌的发生及进展。甲状腺癌基因重组或突变的原癌基因，如RET/PTC、TRKA、RAS和BRAF活化激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应通路，诱发细胞自身促炎症转化进程，在此过程中细胞因子、趋化因子及他们的受体共同发挥作用。肿瘤相关的炎症诱导肿瘤细胞或周围细胞产生不同分子，用以创造一个潜在促进或抑制肿瘤形成的微环境[38]。甲状腺自身免疫性疾病通过恶性转化建立促肿瘤微环境，在此微环境中RET/PTC重组耐受性良好，以维持炎症过程[36]。IL-6作为一种促炎性因子，是潜在炎性环境中重要组成部分，有益于甲状腺疾病的诊断[9]。已有研究表明甲状腺癌患者原癌基因RET/PTC和BRAF等的激活，形成了具有高水平促炎因子的促炎环境促进肿瘤的生长，如RET癌基因能够提高甲状腺细胞和肿瘤中的促炎因子IL-6水平[40]。BRAF癌基因诱发的甲状腺癌发展与上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)有关[41]，而IFN-γ可诱导PTC细胞系中EMT及恶性肿瘤的发展[12]。此外，在BRAF癌基因诱发甲状腺癌发展与EMT过程中转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)发挥了关键作用[41]，在肿瘤转移中起决定性作用，且IL-6的水平可通过TGF-β表达上调。IFN-γ、IL-6与甲状腺癌原癌基因及炎症相互作用机制尚不完全清楚，但其对甲状腺癌的发生及进展却至关重要，深入研究仍十分必要。

4 小结与展望

甲状腺肿瘤的形成是一个复杂的程序，是肿瘤环境中多种细胞因子及分子共同作用的结果。甲状腺癌的逐年增长已使其成为了发病率增长最快的肿瘤，严重威胁着人类健康。大量实验研究表明IFN-γ及IL-6在甲状腺癌的诊断、治疗及评价预后等方面发挥了至关重要的作用，且细胞因子IFN-γ及IL-6具有多效性，因而更加全面而深入的研究其免疫方向的功能及机制，对甲状腺癌的准确诊断、治疗及评价预后等方面具有重要的临床参考价值。

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(收稿：2016-10-18)

Research progress in relationships between thyroid carcinoma and interferon-γ and interleukin-6

JIAOYuying，FUPeng

Department of Nuclear Medicine，The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China

Thyroid cancer is the most common malignancy in the endocrine system.In recent years，the incidence of thyroid cancer has increased year by year，which sparked people′s attention.With the development of thyroid cancer research，it is found that cytokines play a key role in the occurrence and development of tumor.At present，the cause of thyroid carcinoma and mechanism is not yet entirely clear，however，the occurrence of thyroid cancer is possiblely associated with the body regulating cellular immune dysfunction.Cytokines play an important role in the whole process，in which the relationship between cytokines IFN-γ，IL-6 and thyroid carcinoma is closely related.

Thyroid carcinoma；Interferon-γ；Interleukin-6

哈尔滨医科大学附属第一医院核医学科(哈尔滨 150001)

教玉颖，女，(1989-)，硕士研究生，从事甲状腺癌术后I-131治疗后细胞因子改变的研究。

付鹏，E-mail：fupeng0451@163.com

R736.1

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.019