门冬胰岛素联合高剂量维生素D对妊娠期糖尿病患者甲状旁腺激素胰岛素敏感性和母婴结局的影响分析

杨 堃， 魏佳希

(1.四川省遂宁市中心医院， 四川 遂宁 629000 2.重庆市中医院妇产科， 重庆 400000)

门冬胰岛素联合高剂量维生素D对妊娠期糖尿病患者甲状旁腺激素胰岛素敏感性和母婴结局的影响分析

杨 堃1， 魏佳希1

(1.四川省遂宁市中心医院， 四川 遂宁 629000 2.重庆市中医院妇产科， 重庆 400000)

目的：研究妊娠期糖尿病患者治疗中门冬胰岛素联合高剂量维生素D对甲状旁腺激素、胰岛素敏感性和母婴结局的影响。方法：选择2014年5月至2016年7月就诊于我院的GDM患者238例作为研究对象，将所有患者随机分为两组，即研究组(n=129例)和对照组(n=109例)。对照组患者给予门冬胰岛素联合低剂量维生素D进行治疗，研究组患者给予门冬胰岛素联合高剂量维生素D进行治疗，对比两组患者的甲状旁腺激素功能相关指标、胰岛素敏感性相关指标、维生素D水平、母婴并发症及孕期低血糖发生情况。结果：两组患者治疗前iPTH、钙磷乘积、血磷、血钙等指标对比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后4周后研究组患者的iPTH、钙磷乘积、血磷等指标均低于对照组，且有统计学差异(P<0.05)，研究组血钙与对照组对比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周后两组患者的iPTH、钙磷乘积、血磷等指标均低于各自治疗前，且差异有统计学(P<0.05)，而两组血钙水平与各自治疗前对比差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前FPG、FINS、2hPG等指标对比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后4周后研究组患者的FPG、FINS、2hPG等指标与对照组对比，差异无统计学意义(P>0.05)，而治疗后两组患者FPG、FINS、2hPG等指标均低于各自治疗前(P<0.05)。两组患者治疗前HOMA-β和HOMA-IR对比无显著性差异(P>0.05)，研究组治疗后HOMA-β高于对照组，HOMA-IR低于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)，且两组患者治疗后HOMA-β和HOMA-IR均低于各自治疗前(P<0.05)。两组患者治疗前维生素D各水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组维生素D中度缺乏比例低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后研究组维生素D正常水平比例高于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)，维生素D轻度缺乏比例两组对比差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后中度缺乏和轻度缺乏比例低于各自治疗前，且差异有统计学意义(P<0.05)，正常水平比例高于各自治疗前，且差异有统计学意义(P<0.05)。研究组患者治疗后母婴并发症及低血糖发生率为20.93%，低于对照组31.19%，且差异有统计学意义(P<0.05)。结论：GDM患者治疗中门冬胰岛素联合高剂量维生素D可预防孕晚期“生理性甲状旁腺机能亢进”的发生，提高胰岛素敏感性，有效控制血糖，改善维生素D缺乏程度，疗效确切，减少母婴并发症和低血糖的发生率，值得临床推广。

妊娠期糖尿病； 门冬胰岛素； 维生素D； 甲状旁腺激素； 胰岛素

随着孕期过量摄入营养、妊娠年龄的增加及社会经济的发展，妊娠期糖尿病(GDM)发病率日益增高，GDM是指妊娠期首次发现或发生的程度不同的葡萄糖不耐受[1]。GDM的治疗方法目前主要有适度运动及调整饮食，而药物治疗主要适用于血糖水平用上述方法无法控制的患者[2]。作为国家食品药品监督管理总局(SFDA)批准的妊娠期可以应用的唯一胰岛素类似物，门冬胰岛素不会对胎儿造成不良影响，具有起效迅速、吸收快等优点[3]。但门冬胰岛素胰岛素使用过程中，有出现胰岛素抵抗、降低胰岛素敏感性等情况，使用门冬胰岛素的总量较高[4]。研究发现，胰腺中的胰岛受维生素D保护，维生素D是胰岛素分泌和正常糖代谢维持的必需物质，可改善胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性[5]。本实验通过探讨妊娠期糖尿病患者治疗中门冬胰岛素联合高剂量维生素D对甲状旁腺激素水平和胰岛素敏感性的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选择2014年5月至2016年7月就诊于我院的GDM患者238例作为研究对象，将所有患者按简单随机分组[1]分为研究组(n=129例)和对照组(n=109例)。研究组患者平均年龄为(29.57±7.69)岁，对照组患者平均年龄为(28.29±8.24)岁；研究组患者平均体重(68.89±12.13)kg，对照组患者平均体重(66.50±10.62)kg。两组患者年龄、体重等指标差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准:①所有患者均符合中国妊娠期糖尿病诊断标准[6]，妊娠24～28周时对妊娠妇女进行OGTT(口服葡萄糖耐量试验)[7]，OGTT采用75g葡萄糖负荷进行，OGTT诊断标准：空腹血糖正常值<5.1mmoL/L，1h血糖正常值<10.0mmoL/L,2h血糖正常值<8.5mmoL/L，一项或一项以上大于正常值则诊断为GDM；②所有患者均被告知实验目的和方法，并签署知情同意书。

1.3 排除标准:①有其他内分泌疾病、自身免疫性疾病；②患有肾、肝、心疾病，患有高血压；③近6个月有钙剂及维生素D服用史；④糖尿病治疗改变者。

1.4 治疗方法:①对照组：每日进行<1h的适当有氧运动，糖尿病饮食治疗，同时接受糖尿病知识教育。每日三餐时给予3mL：300IU门冬胰岛素脐周皮下注射，同时，治疗第1天给予10万IU维生素D3肌肉注射。根据美国妇产科医师协会(ACOG)推荐的方法[8]调整胰岛素剂量，全天基础量在孕25～42周时是15U，而三餐前追加负荷量分别为三餐前15～20U，定时监测血糖，胰岛素剂量调整根据监测的血糖值进行随时调整。治疗周期为4周。②研究组：每日进行<1h的适当有氧运动，糖尿病饮食治疗，同时接受糖尿病知识教育。每日三餐时给予3mL：300IU门冬胰岛素脐周皮下注射，同时，治疗第1天给予30万IU维生素D3肌肉注射。胰岛素剂量调整方案同上。治疗周期为4周。

1.5 观察指标：①甲状旁腺激素功能相关指标：检测血清全段甲状旁腺激素(iPTH)、钙磷乘积、血磷、血钙等甲状旁腺激素功能相关指标。②胰岛素敏感性相关指标：检测FPG(空腹血糖)、FINS(空腹胰岛素)、2hPG(OGTT餐后2h血糖)，计算HOMA-β(胰岛素分泌指数)[HOMA-β=FINS×20)/(FPG-3.5)]，HOMA-IR(胰岛素抵抗指数)[HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5]。③维生素D水平：检测两组患者治疗前后维生素D水平的变化情况。通过测定血清25-(OH)D3确定维生素D水平，正常为大于35nmoL/L，轻度缺乏为25～34.9nmoL/L，中度缺乏为12.5～24.9nmoL/L，严重缺乏为小于12.5nmoL/L。④观察记录两组患者母婴并发症及孕期低血糖发生情况。

2 结 果

2.1 两组患者甲状旁腺激素功能相关指标对比:两组患者治疗前iPTH、钙磷乘积、血磷、血钙等指标对比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后4周后研究组患者的iPTH、钙磷乘积、血磷等指标均低于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)，研究组血钙与对照组对比差异无统计学意义[3](P>0.05)，治疗4周后两组患者的iPTH、钙磷乘积、血磷等指标均低于各自治疗前，且均有统计学差异[4](P<0.05)，而两组血钙水平与各自治疗前对比差异无统计学意义[5](P>0.05)，具体见表1。

表1 两组患者甲状旁腺激素功能相关指标对比

2.2 两组患者胰岛素敏感性相关指标对比:两组患者治疗前FPG、FINS、2hPG等指标对比无显著性差异(P>0.05)，治疗后4周后研究组患者的FPG、FINS、2hPG等指标与对照组对比，无显著性差异(P>0.05)，而治疗后两组患者FPG、FINS、2hPG等指标均低于各自治疗前(P<0.05)。两组患者治疗前HOMA-β和HOMA-IR对比无显著性差异(P>0.05)，研究组治疗后HOMA-β高于对照组，HOMA-IR低于对照组，且均具有统计学差异(P<0.05)，且两组患者治疗后HOMA-β和HOMA-IR均低于各自治疗前(P<0.05)，具体见表2。

表2 两组患者胰岛素敏感性相关指标对比

2.3 两组患者治疗前后维生素D水平对比:两组患者治疗前维生素D各水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组维生素D中度缺乏比例低于对照组，且有统计学差异(P<0.05)，治疗后研究组维生素D正常水平比例高于对照组，且有统计学差异(P<0.05)，维生素D轻度缺乏比例两组对比差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后中度缺乏和轻度缺乏比例低于各自治疗前，且有统计学差异(P<0.05)，正常水平比例高于各自治疗前，且有统计学差异(P<0.05)，具体见表3。

表3 两组患者治疗前后维生素D水平对比 [n,(×10-2)]

2.4 两组患者母婴并发症和低血糖发生情况对比:研究组患者治疗后母婴并发症及低血糖[7]发生率为20.93%，低于对照组31.19%，且差异有统计学意义(P<0.05)，具体见表4。

表4 两组患者母婴并发症和低血糖发生情况对比 [n,(×10-2)]

3 讨 论

GDM可引起新生儿胆红素增高、产伤、肩难产、剖宫产、早产、胎龄过长及巨大儿等一系列产科问题，因此早期诊断治疗十分重要[9]。作为大分子蛋白的胰岛素，是GDM治疗的首选药物，胰岛素的妊娠期应用不会对胎儿有不良影响。以往研究发现，门冬胰岛素相对于传统生物合成人胰岛素，夜间严重低血糖的发生率明显减少，同时可减少低血糖发生率，又可维持正常血糖水平[10]。维生素D可保护胰腺中的胰岛，是促进骨骼钙化、维持人体钙磷代谢平衡的重要物质，是维持胰岛素分泌和维持正常糖代谢的重要物质。有研究结果显示，糖尿病患者相对于正常人，25-(OH)维生素D3水平明显下降，血清25-(OH)维生素D3越低，血糖越高，胰岛素抵抗越重，胰岛素分泌越受限，维生素D的补充对孕妇而言可改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，使胰岛素的合成分泌有效改善[11]。其主要原因是：维生素D受体与维生素D结合后，β细胞的分泌和功能通过调节细胞内外钙浓度变化来实现，维生素D可促进葡萄糖转运，直接刺激细胞膜上胰岛素的受体表达，从而影响葡萄糖稳态的形成。

随着胎儿在妊娠期间对钙离子的摄取和需求增加，孕妇体内甲状旁腺激素的分泌从妊娠中期开始逐渐增加。有研究结果显示，甲状旁腺激素(PTH)在孕28周时开始缓慢上升，高峰期主要出现在孕36～40周时。因此正常孕妇的钙代谢特征主要是PTH分泌增加，血钙浓度降低，从而“生理性甲状旁腺机能亢进”往往出现在妊娠晚期，孕妇机体钙浓度随着孕周的增加而减少，孕妇易出现低钙表现，如腰腿痛、腓肠肌痉挛等，故对于钙磷代谢紊乱应预防性治疗。

本研究结果显示，两组患者治疗前iPTH、钙磷乘积、血磷、血钙等指标对比无显著性差异(P>0.05)，治疗后4周后研究组患者的iPTH、钙磷乘积、血磷等指标均低于对照组，且有统计学差异(P<0.05)，研究组血钙与对照组对比无显著性差异(P>0.05)，治疗4周后两组患者的iPTH、钙磷乘积、血磷等指标均低于各自治疗前，且均有统计学差异(P<0.05)，而两组血钙水平与各自治疗前对比均无显著性差异(P>0.05)。这说明，研究组治疗方案可预防发生生理性甲状旁腺功能亢进，有效纠正钙磷代谢紊乱。两组患者治疗前FPG、FINS、2hPG等指标对比无显著性差异(P>0.05)，治疗后4周后研究组患者的FPG、FINS、2hPG等指标与对照组对比，无显著性差异(P>0.05)，而治疗后两组患者FPG、FINS、2hPG等指标均低于各自治疗前(P<0.05)。两组患者治疗前HOMA-β和HOMA-IR对比无显著性差异(P>0.05)，研究组治疗后HOMA-β高于对照组，HOMA-IR低于对照组，且均具有统计学差异(P<0.05)，且两组患者治疗后HOMA-β和HOMA-IR均低于各自治疗前(P<0.05)。这说明门冬胰岛素控制血糖效果较好，孕妇的胰岛素分泌指数上升、胰岛素抵抗指数下降等胰岛素敏感性得到有效改善。两组患者治疗前维生素D各水平均无显著性差异(P>0.05)，治疗后研究组维生素D中度缺乏比例低于对照组，且有统计学差异(P<0.05)，治疗后研究组维生素D正常水平比例高于对照组，且有统计学差异(P<0.05)，维生素D轻度缺乏比例两组对比无显著性差异(P>0.05)。两组患者治疗后中度缺乏和轻度缺乏比例低于各自治疗前，且有统计学差异(P<0.05)，正常水平比例高于各自治疗前，且有统计学差异(P<0.05)。这说明，研究组治疗方案对维生素D缺乏程度改善效果更明显。研究组患者治疗后母婴并发症及低血糖发生率为20.93%，明显低于对照组31.19%，且有统计学差异(P<0.05)，这说明研究组治疗方案能明显降低母婴并发症和低血糖的发生率。

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Analysis of the Effect of High Dose of Vitamin D Injection Combined with Insulin Aspart Injection on Parathyroid Hormone Level, Insulin Sensitivity and Maternal and Infant Outcomes in Gestational Diabetes Mellitus

YANGKun，WEIJiaxi，etal

(TheCentralHospitalofSuining,SichuanSuining629000,China)

Objective: To study the effect of high dose of vitamin D injection combined with injection of insulin aspart on the parathyroid hormone level, insulin sensitivity and maternal and infant outcomes in the treatment of gestational diabetes mellitus (GDM). Methods: 238 gestational diabetes patients selected as object were divided them into two groups, called control group (n=109 cases) and research group (n=129 cases) by digital table. The patients of control group were treated by insulin aspart combined with low dose of vitamin D, while the patients of research group were treated by insulin aspart combined with high dose of vitamin D. the parathyroid hormone related indexes , insulin sensitivity related indexes, vitamin D level, maternal and infant outcomes and incidence of hypoglycemia during pregnancy of two groups were compared. Results: The iPTH, product of calcium and phosphorus , phosphorus, calcium of two groups before treatment had no statistically difference (P>0.05)，after treating four weeks the iPTH, product of calcium and phosphorus, phosphorus of research group were much less than control group (P<0.05)，the calcium of two groups had no statistically difference (P>0.05). The iPTH, product of calcium and phosphorus, phosphorus of two groups after four weeks' treatment were all much less than pre-treatment respectively (P<0.05)，while calcium of two groups after treatment had no statistically difference with pre-treatment respectively (P>0.05). The FPG, FINS, 2hPG of two groups before treatment had no statistically difference (P>0.05); the FPG, FINS, 2hPG of research group had no statistically difference with control group (P>0.05); The FPG, FINS, 2hPG of two groups after four weeks' treatment were all much less than pre-treatment respectively (P<0.05). The HOMA-βand HOMA-IR of two groups before treatment had no statistically difference (P>0.05), the HOMA-βof research group after treatment was much higher than control group. HOMA-IR much less than control group (P<0.05). The HOMA-βand HOMA-IR of two groups after four weeks' treatment were all much less than pre-treatment respectively (P<0.05). The vitamin D level of two groups before treatment had no statistically difference (P>0.05). The moderate lack rate of research group after treatment was less than control group (P<0.05). The normal rate of research group after treatment was more than control group(P<0.05); the slight lack rate of research group after treatment of two groups had no statistically difference (P>0.05). The moderate lack rate and slight lack rate of two groups after four weeks' treatment were all much less than pre-treatment respectively (P<0.05); normal rate was much higher than pre-treatment respectively (P<0.05). The rate of maternal and infant outcomes and hypoglycemia of research group was 20.93%, while control group was 31.19%; they had statistically difference (P<0.05). Conclusion：High dose of vitamin D injection combined with injection of insulin aspart in the treatment of GDM can prevent the occurrence of physiological hyperparathyroidism in late pregnant period ,increase the insulin sensitivity, effectively control blood sugar and improve the deficiency degree of vitamin D, and definite effect, decrease maternal and neonatal complications rate, which is worthy of being clinically promoted.

Gestational diabetes; Insulin aspart; Vitamin D; Parathyroid hormone; Insulin

重庆市医学科研计划，(编号：20142068)

魏佳希，Email：1174568482@qq.com， 邓 卉2

1006-6233(2017)02-0250-06

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.02.023