卵巢癌患者血清Galectin-3水平及诊断价值研究

马国庆 蓝玲 李艳

·论著·

卵巢癌患者血清Galectin-3水平及诊断价值研究

马国庆 蓝玲 李艳

目的 观察卵巢癌患者血清半乳糖苷酶-3(Galectin-3)水平，并探讨其用于卵巢癌诊断的临床价值。方法 纳入2010年6月至2015年12月就诊的初治卵巢癌患者92例，并设置良性卵巢肿瘤组(n=44)及健康对照组(n=43)。患者初次就诊时收集一般情况并检测血清CA125及HE4，收集剩余血清检测Galectin-3水平。分析Galectin-3与临床检测指标的相关性，并使用ROC曲线评估其用于卵巢癌的诊断价值。结果 卵巢癌患者Galectin-3[(1.64±0.68)ng/ml]显著高于良性卵巢肿瘤组[(0.86±0.42)ng/ml]及健康对照组[(0.69±0.20)ng/ml]，临床分期较高及存在远处转移患者Galectin-3水平更高。卵巢癌组中，Galectin-3与CA125(r=0.431，P<0.001)、HE4(r=0.331，P=0.001)及临床分期(rs=0.431，P<0.001)显著正相关。Galectin-3单独诊断卵巢癌的AUC为0.861(95%CI：0.804～0.918)，其联合CA125及HE4的AUC为0.916(95%CI：0.871～0.961)。结论 卵巢癌患者血清Galectin-3显著升高，且与临床分期显著相关。Galectin-3联合CA125及HE4可提高对卵巢癌的诊断效能。

卵巢肿瘤；半乳糖苷酶-3；人附睾蛋白-4；糖类抗原125；诊断

卵巢癌在临床较常见，由于来源于生殖系统，因此病理类型复杂多样，早期确诊较为困难。目前，世界范围内每年约22万女性患卵巢癌，在妇科恶性肿瘤致死病因中排第二位，如北美地区每年新增约22 500例，其病死率可达67.7%，造成了严重的卫生及经济负担[1]。卵巢癌早期缺乏典型临床症状及特异性筛查方法，大部分发现时已处于病程中晚期，无法进行手术切除，临床预后极差。目前对卵巢癌的确诊仍依赖于病理活检，但是其存在有创性及不适于大规模筛查的缺点，同时活检阳性率也受到肿瘤分期的影响。临床上也一直在寻找更为简便准确的无创血清学指标来改进对卵巢癌的早期诊断及预后。糖类抗原125(CA125)及人附睾蛋白4(HE4)是目前临床应用最多的卵巢癌诊断及预后的无创血清学指标，也积累了大量的临床研究数据[2,3]。然而CA125及HE4也易受到其他肿瘤干扰，准确性有待进一步提高。半乳糖苷酶-3(Galectin-3)的分子量为31 kDa，属于β-糖苷结合凝集素家族成员，由人14号染色体上的LGALS3基因编码[4]。研究显示，Galectin-3在肝细胞癌(HCC)、结直肠癌、乳腺癌及甲状腺癌等多种恶性肿瘤中均存在异常表达，并在恶性肿瘤的发生与发展中发挥重要调节功能[5,6]。因此，本研究通过检测卵巢癌患者血清Galectin-3水平，并探讨Galectin-3单独或联合CA125及HE用于改进卵巢癌无创诊断的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院妇产科收治的2010年6月至2015年12月初治卵巢癌患者92例(卵巢癌组)，年龄(50.37±6.36)岁，其中61例(66.3%)患者已经绝经。卵巢癌均经由组织活检或术中病理活检确诊。患者临床分期及病理分型按照最新的国际妇产科协会(FIGO)的指南标准进行分期[7]。卵巢癌组患者临床分期情况：Ⅰ期11例(12.0%)，Ⅱ期18例(19.6%)，Ⅲ期25例(27.2%)及Ⅳ期38例(41.3%)。病理分型分布情况：浆液性囊腺癌57例(62.0%)、黏液性囊腺癌14例(15.2%)、子宫内膜样癌10例(10.9%)、透明细胞癌5例(5.4%)、恶性畸胎瘤4例(4.3%)及分类不明型2例(2.2%)。同时纳入我院就诊(体检)的良性卵巢肿瘤患者44例(良性卵巢肿瘤组)及健康女性43例(健康对照组)，年龄分别为(51.13±7.12)及(52.45±6.44)岁。

1.2 血清Galectin-3、CA125及HE4的检测 所有患者初次就诊(或体检)时收集常规实验室检测项目剩余血清，冻存于-20℃冰箱。血清Galectin-3的检测使用成品化商业酶联免疫试剂盒(Human Galectin-3，ELISA Kit)，购自北京安必奇生物科技有限公司，检测方法按照试剂盒相关步骤进行(每份血清标本设置2个复孔)。血清HE4的检测使用相应ELISA试剂盒(Human HE4，ELISA Kit)，购自上海樊克生物科技有限公司，检测方法按照相关步骤进行。使用酶标仪(Scientific Multiskan FC，Thermo公司)检测OD值，根据标准品浓度及标准曲线计算样品Galectin-3浓度，患者Galectin-3水平由复孔浓度取平均值确定。血清CA125使用电化学发光法检测(Roche，COBAS6000)。

2 结果

2.1 3组患者血清Galectin-3、CA125及HE4水平比较 卵巢癌组中，血清Galectin-3水平显著高于良性卵巢肿瘤组及健康对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。卵巢癌组患者血清CA125及HE4水平也高于良性肿瘤组及健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。不同卵巢癌临床分期患者Galectin-3水平由高至低依次为：Ⅳ期(2.01±0.75)ng/ml、Ⅲ期(1.49±0.56)ng/ml、Ⅱ期(1.37±0.43)ng/ml及Ⅰ期(1.16±0.34)ng/ml；存在远处转移(n=33)较无远处转移(n=59)的卵巢癌患者Galectin-3水平[(1.98±0.77)ng/mlvs.1.46±0.55)ng/ml]更高，差异有统计学意义(P=0.004)。见表1，图1。

表1 3组患者一般情况及血清Galectin-3、CA125及HE4水平比较

2.2 血清Galectin-3水平与临床指标及分期的相关性 卵巢癌组中，Galectin-3与CA125(r=0.431，P<0.01)、HE4(r=0.331，P=0.001)、临床分期(rs=0.431，P<0.001)呈正相关；Galectin-3水平与年龄(r=0.103，P=0.329)、BMI(r=0.017，P=0.869)均无相关性。良性卵巢肿瘤组中，Galectin-3水平与年龄(r=0.186，P=0.227)、BMI(r=0.044，P=0.778)、CA125(r=0.216，P=0.158)及HE4(r=0.055，P=0.724)均无相关性；健康对照组中，Galectin-3水平也与年龄(r=0.011，P=0.942)、BMI(r=0.139，P=0.374)、CA125(r=0.220，P=0.157)及HE4(R=0.067，P=0.670)无相关性。见图2。

2.3 Galectin-3用于卵巢癌的诊断价值分析ROC曲线分析 血清Galectin-3单独诊断卵巢癌的AUC为0.861，95%CI为0.804～0.918；HE4的AUC为0.871，95%CI为0.871～0.924；CA125的AUC为0.844,95%CI为0.789～0.899。血清Galectin-3联合HE4诊断卵巢癌的AUC为0.891，95%CI为0.840～0.941；Galectin-3联合CA125的AUC为0.899，95%CI为0.851～0.948；Galectin-3联合HE4、CA125的AUC为0.916，95%CI为0.871～0.961。见图3、4。

3 讨论

卵巢癌是来源于生殖系统的恶性肿瘤，由于临床上缺乏早期特异性检查诊断方法，患者确诊时往往处于中晚期，预后极差[8]。作为金标准的病理活检由于有创且不适用于早期患者，因此临床应用受到一定限制。学者们也一直在探索更为优良的无创血清学指标来指导临床诊断及预后[9]。Galectin-3是作为一种β-糖苷结合凝集素，广泛表达于上皮及免疫细胞表面，同时也在多种肿瘤细胞中高度表达，与肿瘤细胞生长、运动、侵袭及转移高度相关[10]。但是，Galectin-3在卵巢癌中的表达情况及其临床价值的相关研究还较为匮乏。因此，研究通过检测卵巢癌患者血清Galectin-3水平，并联合经典卵巢癌标志物CA125及HE4分析了Galectin-3用于卵巢癌诊断的临床价值。

图1 不同临床分期及远处转移情况的卵巢癌患者血清Galectin-3水平

图2 血清Galectin-3与CA125、HE4、年龄及BMI的相关性分析

图3 Galectin-3、HE4及CA125单独用于诊断卵巢癌的ROC曲线

图4 Galectin-3、HE4及CA125联合用于诊断卵巢癌的ROC曲线

本研究基于较大样本的初治卵巢癌患者队列分析显示，卵巢癌患者血清Galectin-3水平显著高于良性卵巢肿瘤患者及健康女性，而且Galectin-3水平与卵巢癌临床分期及远处转移显著相关。Min等[11]的研究纳入了129例卵巢癌患者，结果显示，59.7%的患者均存在Galectin-3的表达升高，而且Galectin-3的高表达与临床分期及不良预后相关。Serizawa等[12]的研究显示，Galectin-3可通过激活RhoA GTP酶及肌球蛋白轻链2的磷酸化来调节HCC细胞的侵袭，这种机制是否也存在于其对卵巢癌的调节中也值得深入探讨。靶向Galectin-3的治疗可在一定程度上抑制卵巢癌的增殖及转移，验证了Galectin-3在卵巢癌中的重要调节作用。Mirandola等[13]在研究中使用了内源性Galectin-3拮抗剂(Galetic-3C)治疗卵巢癌细胞株及来自患者的原始癌细胞，结果显示Galetic-3C可以显著降低癌细胞的生长、运动、侵袭及促血管生成能力，提示了Galectin-3是卵巢癌这些功能的重要调节因子。

我们也通过联合血清CA125、HE4的方式，分析了Galectin-3用于卵巢癌诊断的临床价值。结果显示，血清Galectin-3与CA125及HE4水平呈显著正相关，Galectin-3单独诊断卵巢癌的价值(AUC=0.861)与CA125(AUC=0.844)及HE4(AUC=0.871)相近，Galectin-3联合CA125及HE4时可获得最佳的诊断价值(AUC=0.916)。CA125及HE4是目前临床上应用较为广泛且得到公认的卵巢癌诊断及预后血清指标，Galectin-3与两者的相关性也提示其具有卵巢诊断及预后价值。同时，我们的研究也通过ROC分析进一步验证了Galectin-3的诊断卵巢癌的效能。Kim等[14]的研究中纳入了71例卵巢癌患者，免疫组化结果显示，Galectin-3在88.7%(63/71)的患者标本中存在表达升高，而在健康对照的卵巢组织中表达并无升高。Galectin-3表达的升高还与更短的无病生存率相关(P=0.039)。此外，Lee等[15]研究也显示，卵巢癌患者原位癌组织中Galectin-3存在显著表达升高，而且不同的病理分型也存在一定差异，其中透明细胞癌、浆液性腺癌及粘液性腺癌中Galectin-3的表达更高。这些研究与我们的结果相似，均提示了Galectin-3作为卵巢癌诊断及预后标志物的潜在临床价值。

本研究检测了卵巢癌患者血清Galectin-3水平，并探讨了Galectin-3单独或联合CA125及HE4诊断卵巢癌的临床价值。血清Galectin-3水平在卵巢癌患者中显著升高，且其单独或联合其他指标诊断卵巢癌的价值较高，可能作为临床候选指标。然而本研究也存在一定的不足，如缺少Galectin-3对患者预后影响的观察分析。在下步的研究中还需对Galectin-3用于卵巢癌诊断及预后的价值进行更深入的探讨，以求为更准确的临床诊断及预后提供参考。

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The serum levels of Galectin-3 in patients with ovarian cancer and its clinical diagnostic value

MAGuoqing,LANLing,LIYan.

DepartmentofObstetricsandGynecology,TraditionalChineseMedicineHospitalofTongnanDistrict,Chongqing401121,China

Objective To investigate the serum levels of Galectin-3 and its clinical diagnostic value in patients with primary ovarian cancer.Methods A total of 92 patients with ovarian cancer who were treated from June 2010 to December 2015 were enrolled in the study as observation group, moreover, benign ovarian tumor group (n=44)andcontrolgroup(43healthysubjects)weresetup.Thegeneralconditionsofpatientswererecordedintheirfirstvisiting,andtheserumlevelsofCA125,HE4andGalectin-3weredetected.MoreoverthecorrelationbetweenGalectin-3andclinicalparameterswasanalyzed.TheROCcurvewasusedtoevaluatethediagnositcvalveofGalectin-3inovariancancer.Results The serum levels of Galectin-3 in observation group [(1.64±0.68)ng/ml] were significantly higher than those in benign ovarian tumor group [(0.86±0.42)ng/ml] and control group [0.69±0.20)ng/ml],and the serum levels of Galectin-3 were even higher in patients with higher clinical stage and with distant metastases. In observation group, Galectin-3 was positively correlated to CA125 (r=0.431,P<0.01),HE4 (r=0.331,P<0.01)andclinicalstages(RS=0.431,P<0.01).TheAUCofGalectin-3insingleindexdiagnosisgroupwas0.861 (95%CI:0.804～0.918),however,whichincombinationdiagnosisofGalectin-3withHE4andCA125was0.916 (95%CI: 0.871～0.961).Conclusion The serum levels of Galectin-3 are obviously increased in patients with ovarian cancer,moreover,which are closely correlated with clinical stages.The combination diagnosis of Galectin-3 with CA125 and HE4 can enhance diagnostic efficacy for ovarian cancer.

ovarian cancer；galectin-3；human epididymis protein 4；carbohydrate antigen 125；diganosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.02.005

401121 重庆市潼南区中医院妇产科

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A

1002-7386(2017)02-0182-04

2016-07-18)