治疗老年黄斑变性病的药物制剂概述

杜茂波+刘淑芝+许凯+梁丽娜+何爱萍+姚瑶+刘亚梅

[摘要] 对治疗老年黄斑变性病的药物制剂进行综述。介绍了老年黄斑变性病国内外发病的情况，治疗所使用的药物的剂型情况以及治疗老年黄斑变性病的药物未来研究开发的方向。老年黄斑变性病是全球第三大致盲性疾病，其发病增长率为6.62%。传统药物多是口服而起到全身作用的制剂，新型药物多为局部给药制剂。中医药在治疗老年黄斑变性病方面具有一定的优势，如能与新型制剂技术相结合开发一些局部给药制剂，未来发展前景良好。

[关键词] 老年黄斑变性病； 制剂形式； 眼科； 中医药

[Abstract] In this review， the authors summarized the drugs in treatment of the age-related macular degeneration （AMD or ARMD）， including the pathogenesis of the age-related macular degeneration at home and abroad， dosage forms used in the treatment， and the drugs research and development directions in the future. AMD disease is the third largest blinding diseases all over the world， with an incidence of 6.62%. The dosage form of the traditional medicine is mostly oral formulations， playing a role in body， while the newly dosage form is topical drug delivery formulation. Traditional Chinese medicine （TCM） has certain advantages in the treatment of AMD disease and the development of topical drug delivery preparations with newly preparation technologies would have a very bright prospect in the future.

[Key words] age-related macular degeneration（AMD）； drug dosage forms； ophthalmology； traditional Chinese medicine（TCM）

老年黄斑变性又称年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD或ARMD），1885年首次由Haab描述[1]，1904年Oeller提出[2]采用黄斑盘状变性专用名词，其后在1926年Junius和Kuhnt[3-4]对此种病变撰写了分类的专题文章，故又名Ku-hnt-Junius病。世界卫生组织（WHO）对老年黄斑下的定义为[5]：“老年黄斑变性病（AMD）是一种影响老年人的视力情况，涉及到人的中心视野，其发生在视网膜黄斑（或中心）发展退行性损伤时。一般认为，循环衰竭、黄斑区血流量减少，也起到了很重要的作用。”

WHO的一份调研报告显示[6]，AMD是继白内障、青光眼之后，全球第三大致盲性疾病。其在各个年龄段均可致病，主要发生在50岁以上的人群中。全球老年性黄斑部病变市场调研报告先显示[7]，AMD正以年复合成长率6.62%增长。国内最新关于AMD发病率[8]的调查为2005年发表的一份调研报告，调研结果显示我国45岁以上人群的患病率为3.44%～15.15%。我國人口基数大，人口老龄化越来越严重，AMD发病率肯定会高于上述统计数字。AMD的防治形势将更加严峻。

目前为止，AMD的发病机制尚不明确，也没有特效的治疗药物及手段。临床上一般使用2种方法进行治疗：药物治疗及手术治疗。本文对AMD的药物治疗概况进行了综述，此外对治疗AMD的药物制剂的文献、专利、及书籍进行了梳理，了解治疗AMD药物制剂研究的现状，以期为治疗AMD药物的研发提供一种参考和借鉴。

1 中医治疗AMD药物剂型

中医治疗老年性黄斑变性（AMD）制剂根据给药途径的不同分为局部给药制剂及全身给药制剂。具体的剂型有汤剂、丸剂、散剂、注射剂、颗粒剂及胶囊剂等，在这些治疗AMD的药物制剂中主要是全身给药制剂，其中又以汤剂的应用最为广泛，总结如下。

1.1 局部给药制剂

古代医家治疗眼部疾病大量采用了局部给药制剂，如珍珠散、矾石散[9]，羚羊角散[10]，黄连膏[11]，百点膏、羌活退翳膏、吹云膏[12]，龟鹿二仙膏[13]等。现代研究中报道关于中医治疗AMD的局部给药制剂却非常少。

1.2 全身给药制剂

中医治疗AMD制剂主要是全身给药制剂，包括散剂、汤剂、注射剂、丸剂、滴丸剂、胶囊剂、颗粒剂等。

1.2.1 散剂 刘玲等[14]应用加味参脉散治疗萎缩型老年性黄斑变性，在152例301只眼中，其有效率可达90.03%，取得了较好的疗效。李忠民等[15]应用光明亮睛散治疗年龄相关性黄斑变性，实验采用光明亮散组及维生素C，维生素E，葡糖糖酸辛对照组进行对比研究，有效率达69.5 %。

1.2.2 片剂 朱静等[16]采用复方增视片与维生素C、维生素E、葡萄糖酸锌片对比研究，结果有效率为46%，复方增视片可改善AMD患者的症状。

1.2.3 胶囊剂 赵辉等[17]将患者随机分为对照组和观察组，以口服明目地黄丸为对照，结果复明胶囊治疗肝肾阴虚型AMD患者的有效率为71.87%。

1.2.4 颗粒剂 周尚昆等[18]将患者分为明睛颗粒组与光动力学治疗组，结果明清颗粒治疗组与光动力学治疗组均能提高AMD患者的视力，统计学上并无差异。冯佩青[19]发明了一种用以治疗AMD的中成药颗粒的制备方法，其通过补益肝肾，活血祛瘀，滋阴明目达到治疗的目的。魏加珍[20]发明了一种治疗眼底黄斑水肿的中成药颗粒，具有活血化瘀、补脾行气、平肝明目的作用。马玲[21]发明了一种治疗年龄相关性黄斑变性的中成药颗粒，其具有补益肝肾、清热解毒、凉血明目的作用。

1.2.5 丸剂 桂琴声[22]将患者随机分成2组，治疗组用驻景丸加减方，对照组用西药维生素E、维生素C及维脑路通，结果治疗组有效率为76.7%，优于对照组，并且有显著性差异，提示驻景丸加减方对治疗AMD效果肯定。刘冬梅等[23]将患者随机分成2组，治疗组为四子补益丸，对照组用肌注维生素B1及维生素B12，口服维生素E、维生素C、三磷酸腺苷、芦丁、肌酐片，结果治疗组有效率为100%，对照组有效率为39.2%。吴大力等[24]将患者分为肝舒明目丸治疗组与维生素E、维生素C胶丸对照组，结果2组药物均有治疗肝郁肾虚型年龄相关性黄斑变性的作用。李波等[25]患者分成滋阴明目丸组与明目地黄丸组，结果2组药物均有治疗作用，滋阴明目丸组优于明目地黄丸组。王彦[26]将患者随机分为2组，治疗组为银杏叶滴丸，对照组为维生素C、维生素E及肌苷片，结果治疗组有效率为88.5%，优于对照组且统计学有显著性。

1.2.6 注射剂 左文义[27]采用维脑路通静脉滴注的给药的方式，结果12例患者中6例实力提高3行以上，3例提高2行以上，3例无效。刁慧杰等[28]采用复方樟柳碱注射液注射给药后观察，结果治疗后的患者视力明显好转，治疗前后比较统计学显著性差异。丁文旗等[29]采用苦碟子注射液静脉滴注的方式对患有眼底病的病人进行治疗，结果苦碟子注射液治疗眼底病有较好的效果。林志洪[30]将患者随机分成2组治疗组与对照组。治疗组使用血塞通注射液，对照组采用血管扩张剂及支持疗法，结果血栓通注射液治疗组治疗效果优于对照组，统计学具有显著性。

1.2.7 汤剂 冯磊等[31]研究将活络散结汤治疗组与西药对照组进行对比观察，结果活络散结汤治疗组效果明显优于对照组，统计学研究具有显著性差异。刘勇[32]将患者随机分为2组，益气养阴明目汤为治疗组，石斛夜光丸与施图伦为对照组进行对比研究，结果治疗组有效率为88.57%，优于对照组，统计学具有显著性差异。王跃进[33]将AMD患者平均分成2组，健脾化瘀汤组及西药组进行治疗，应用健脾化瘀汤治疗AMD效果明显。李淑琳等[34]将30例患者进行辨证分型，采用血府逐瘀汤加减进行治疗，结果有效率为86.67%。王慧娟等[35]让患者服用口服凉血化瘀方进治疗，连续观察6个月，记录平均视力情况及眼底平均出血、渗出、累积损害面积及药物不良反应，凉血化瘀方治疗湿性AMD患者在6个月观察期内具有一定提高视力的作用，能使眼底出血、渗出和累积损害情况稳定，不良事件发生率低，是治疗湿性AMD患者较安全有效的方法。白世淼等[36]研究将患者随机分成2组，治疗组给予益肾明目汤，对照组给予维生素E、维生素C和维脑路通口服治疗，治疗组有效率75.0%，高于对照组，统计学有显著性差异，益肾明目汤治疗萎缩型AMD疗效确切。孟宪卿[37]报道了应用清利明目汤治疗湿性脾气虚弱型老年性黄斑变性病的情况。研究将患者随机分为治疗组与对照组2组，治疗组给以清利明目汤治疗，对照组给以葡萄糖酸锌、维生素E、维生素C维生素E丸，清利明目汤组有效率为 88.10%，明显优于对照组，且具有统计学差异，清利明目汤治疗湿性脾气虚弱型老年性黄斑变性可取得显著疗效。崔红培等[38]报道了应用益气复明汤治疗湿性脾气虚弱型老年性黄斑变性病的情况。研究应用益气复明汤（黄芪、党参、苍白术、茯苓、升麻、葛根、白扁豆、茺蔚子、三七粉、炙甘草等）治，结果有效率81.03%，益氣复明汤通过益气健脾、活血利水的作用，治疗老年性黄斑变性取得了较好的结果。傅冠英[39]报道了健脾化瘀汤加减治疗老年性黄斑变性病的临床疗效。研究将患者随机分成2组，治疗组采用健脾化瘀汤进行治疗，对照组采用西医常规治疗。健脾化瘀汤组疗效优于西医常规治疗组，且有统计学意义，运用健脾化瘀汤加减治疗老年性黄斑变性疗效较好。

2 治疗AMD的新型制剂

随着现代制剂技术的发展，出现了一些新的药物制剂形式，如玻璃体注射制剂，缓释制剂，控释制剂，脂质体等。治疗AMD新制剂以局部给药途径为主，全身给药制剂很少，以口服制剂为主。口服给药制剂中的有效物质要到达眼部发挥作用，首先要经过肝脏的“首过效应”，其次要跨过“血-眼屏障”，经过2次消除之后可以到达眼部的有效物质就很少了。

局部给药制剂可以克服肝脏“首过效应”对其有效成分造成的影响，但仍然要受到“血-眼屏障”的限制。研究人员采用不同的方法来克服“血-眼屏障”的影响，如玻璃体注射，改变滴眼液的组成及研制新型的给药系统。玻璃体注射可以直达病灶起效快，但也有一些缺点，如造成眼球的轻微损伤、价格高昂、操作要求高、一般需要1个月注射1次并有一定的副作用。滴眼液是现在使用最为广泛的眼部制剂形式，但其缺点也很明显。滴眼液在眼部的消除时间太快、载药量太低、使用频繁患者耐受性差，提高滴眼液在眼部的作用时间对提高其疗效具有重要意义。新型给药系统采用了最前沿的纳米技术对药物进行修饰，可以跨越“血-眼屏障”无创的到达病灶，在病灶处实现持续、稳定的释药。这样就减少了给药次数，延长了药物在眼部的作用时间，降低了药物副作用，增强了患者的顺应性。局部新型眼用给药系统是眼用制剂的未来。

2.1 全身给药制剂

Wirostko[40]发明了一种治疗黄斑变性的口服制剂，对干性、湿性2种黄斑变性病均有治疗作用，其制剂组成包括四环素及其衍生物，利福霉素及其衍生物，大环内酯类药物和甲硝唑。夏立营等[41]报道了服食叶黄素咀嚼片改善AMD的情况，服用叶黄素前后，患者眼底病及视力均有一定的改善。

王爱玲等[42]发明了使用青藤碱治疗AMD的口服制剂，剂型有片剂及胶囊剂。赵荣伟等[43]报道了使用硒卡拉胶胶囊治疗老年性黄斑变性情况，研究将患者随机分为2组，治疗组硒卡拉胶胶囊，口服维生素E丸、维生素C片，患者有效率为74.29%。张康[44]发明了一种预防AMD的口服制剂，其剂型包括胶囊剂、片剂及口服液。

2.2 局部给药制剂

2.2.1 玻璃体注射 余晓锐等[45]观察注射阿瓦斯汀（bevacizumab，avastin）后效果，结果玻璃体注射阿瓦斯汀（bevacizumab，avastin）对治疗AMD具有较好的疗效，安全性可以满足临床的要求。刘文杰等[46]以矫正视力，黄斑中心凹厚度，黄斑溶剂为指标，采用回归分析的方法方法对患者玻璃体内注射阿瓦斯汀后的效果进行观察，结果治疗后AMD的症状得到明显改善。

Evangelos S Gragoudas等[47]采用并行、可预期的、随机、双盲、多中心的临床对照试验进行研究，治疗组玻璃体注射pegaptanib，结果pegaptanib较对照组疗效好，且具有显著性，对视力低于0.1的患者的视力也有改善。

Li X等[48]采用随机，双盲，多中心，剂量控制试验设计方法并按照FDA Ⅱ期临床的要求对康柏西普（conbercept，朗沐）的安全性及有效性进行评价，结果患者注射康柏西普（conbercept，朗沐）后，12个月时的最佳矫正视力（BCVA）与3个月时没有区别，多次玻璃体注射康柏西普（conbercept，朗沐）患者可以接受。

Chang A A等[49]先给患者玻璃体注射阿柏西普 （aflibercept，eylea）3次，4周1次，每次2 mg，然后每8周注射1次，直到24个周，观察给药后患者BCVA的变化情况，在玻璃体注射阿柏西普 （aflibercept，eylea）后患者的BCVA得到显著改善，其对早期AMD的治疗是有效的。

Coscas G[50]报道了应用雷珠单抗雷珠单抗（ranibizumab，lucentis）治疗新生血管性AMD的情况。治疗组玻璃体注射雷珠单抗，通过激光扫描（SLO）和光学断层扫描（OCT）技术进行检验，患者2次注射之后所有症状均得到改善。

Fries Hastings[51]发明了一种治疗AMD的方法。其选择的给药途径为玻璃体注射，活性成分为香豆酮及其衍生物。Marsh等[52]发明了一种治疗AMD的制剂。其制剂采用的给药途径是玻璃体注射，活性物质为补体受体type I （sCR1）。 C·罗马诺[53]发明了一种治疗AMD的制剂，其给药途径为玻璃体注射，活性物质为补体因子D。加布里埃尔·克雷米迪奥蒂斯[54]发明了一种治疗AMD的制剂，其给药途径为玻璃体注射，活性成分为一类特殊的苯并呋喃类化合物。威廉·L·马蒂尔[55]发明了一种治疗AMD的制剂，其给药途径为玻璃体注射，活性成分为羟胺组合物。D·P·德沃尔[56]发明了一种治疗AMD的制剂，其给药途径为玻璃体注射，活性成分为蛋白聚糖。刘健康等[57]发明了一种治疗AMD的制剂，其给药途径为玻璃体注射，活性成分为硫辛酰胺。Ambati等[58]发明了一种治疗AMD的制剂，其给药途径为玻璃体注射，活性成分为C3激活酶（c3a）、及其受体（c3aR）和C5激活酶（c5a）、及其受体（c5aR）。

2.2.2 滴眼液 平井慎一郎等[59]发明了一种滴眼液用于治疗AMD，其活性成分为2-苯基-1，2-苯并异哂唑-3（2H）-酮及其盐。山下英俊等[60]发明了一种滴眼剂用于治疗AMD，其活性成分为二氟泼尼酯。朱正鸣等[61]发明了一种滴眼剂用于治疗黄斑变性病，其活性成分为洋地黄叶和七叶亭苷并包括玻璃酸钠。李圭亮等[62]发明了一种滴眼剂用于预防治疗AMD，其活性成分为苯并吡喃衍生物，苯并吡喃衍生物被包含咪唑的仲胺取代。日比野俐等[63]發明了一种AMD治疗剂，其给药途径为滴眼液，软膏，或者玻璃体注射，或者球后注射等。活性成分为孕甾酮衍生物。Michal Eisenbach-Schwartz等[64]发明了一种AMD的治疗方法，其给药途径为滴眼液，活性成分为copolymer-1 IL-4。

2.2.3 眼部注射给药系统 David Baron等[65]发明了一种雷珠单抗（ranibizumab，lucentis）微粒玻璃体注射给药系统。Pascal Deschatelets等[66]发明了一种微粒或者纳米控释给药系统，其活性成分包括compstatin和水溶性胶原蛋白。活性成分以的形势存在，通过玻璃体注射的方式进行给药。Pressler Milton L等[67]发明了一种新型给药系统用以治疗AMD，该系统的载体为脂质体或者单层囊泡，活性药物为ETC-588。活性药物制备成脂质体或者单层囊泡，然后通过玻璃体注射给药。M·R·罗宾逊等[68]发明了一种新型给药系统用以治疗AMD，该系统采用具有生物相容性、生物可降解的眼用材料，如玻璃酸钠（HA）或者PLGA。该给药系统的活性成分是贝伐单抗，使用时将贝伐单抗与载体材料混合制成新的给药系统，通过玻璃体注射的方式进行给药。

3 讨论与展望

3.1 中医治疗AMD的药物制剂

中医药物治疗AMD所用的制剂主要是口服制剂，起全身治疗作用，如颗粒剂、胶囊、注射剂等。局部给药制剂的开发研究不够，需要加强。这可能与其治疗AMD指导思想有关。

中医医家认为眼部疾病是由于肝肾亏虚不能充养于目，脾胃失调五脏六腑之精不能运化于目也。《审视瑶函》[13]指出平人并无其他眼疾而感觉视昏不清的称为“目昏”，其致病原因有神劳，有血少，有元气弱，有元精亏。人年五十以外而昏者，更多；治疗当治以调脾胃，补肝肾，活气血，清湿热。唐由之教授[69]认为治疗老年性黄斑是一种虚实夹杂之症，气血失和、精血亏损和痰瘀互阻是其重要的发病因素，治疗上应重视气血的调和和精血的滋养，以及注意化痰散瘀明目，不可一味攻伐。

3.2 治疗AMD的新的药物制剂

治療AMD的药物新的制剂形式以局部给药为主，口服其全身治疗作用的药物非常少。这可能与药物研究开发基于的假说有关。假说诸药包括以下几种：①线粒体DNA破坏造成视网膜上皮色素细胞氧化还原反应失衡造成黄斑病的发生[70]；②视网膜上皮细胞中脑啡肽酶活性降低，造成Aβ在视网膜上的大量沉积，引起AMD[71]；③老化的视网膜色素上皮细胞衍生因子细胞衍生因子（PEDF）活性降低无法抑制血管内皮生长因子（VEGF），导致AMD的发生[72]；④有人认为胱抑素C，通过调节A25单氨基酸序列的表达，可以造成黄斑变性病[73]；⑤另外，有学者认为脂类及其过氧化物可诱发视网膜色素上皮细胞中溶酶体的混乱，导致黄斑变性的发生[74]。

FDA批准的治疗AMD的药物有雷珠单抗（ranibizumab，lucentis），阿瓦斯汀（bevacizumab，avastin），哌加他尼钠（pegaptanib sodium，macugen），康柏西普（Conbercept，朗沐），阿柏西普 （aflibercept，eylea），均是以抗血管内皮细胞生成因子（VEGF）的作用而获准上市，给药途径均为玻璃体注射，每月需注射一次。该种给药方式会对患者的眼球造成轻微的损伤，患者顺应性差另外，一种上市的治疗AMD的药物是七叶洋地黄双苷滴眼液（施图伦）。

在已经上市的治疗AMD的药物中全都是局部给药制剂，说明了局部给药制剂是一种重要的制剂形式。中医药物治疗AMD大多是口服形式，而起到全身治疗的目的。目前，还没有治疗AMD的中药制剂，无论是局部制剂形式还是全身给药制剂。

未来开发治疗AMD的中药制剂具有巨大的经济价值及社会效益。一方面可以继续发挥其口服起全身治疗作用的优势，开发一些具有中医药特色的口服制剂；另一方面可以与最前沿的制剂技术[如原位凝胶（in situ gel）[75]、微乳（ME）[76]、脂质体（LP）[77]、甘油改性囊泡（glycerosomes）[78]等]进行结合，开发具有中医特色的新型局部给药制剂。相信中医药治疗AMD制剂的研发，将有望给AMD患者带来光明。

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