鹿蹄草属植物化学成分、药理活性与质量控制研究进展

赵泽丰+吴妮+田雪+付有兰+张强+何希瑞+魏潇洋+曾敏+白亚军+郑晓晖

[摘要] 鹿蹄草属植物广泛分布于北温带各区域，主要含有醌类、酚苷、萜类、黄酮类及挥发油类化合物，具有抗氧化、抗肿瘤、抑菌、抗心肌缺血、抗炎等多种药理活性。该文在广泛检索文献基础上对鹿蹄草属植物的化学成分，药理活性与质量控制研究进展进行综述，为鹿蹄草资源的合理利用提供依据。

[关键词] 鹿蹄草； 化学成分； 药理活性； 质量控制

[Abstract] Plants from the genus Pyrola are widely distributed in North Temperate zone. The quinones， phenol glycosides， terpenoids， flavonoids and volatile oil compounds have been identified from these plants. The in vivo and in vitro studies have shown that the genus Pyrola plants exhibit a wide range of pharmacological properties， including antioxidant， antitumor， antibacterial， anti-ischemia and anti-inflammatory activities. Based on analysis of the literature of the genus Pyrola plant， this review summarized the research on chemical constituents， pharmacology and quality control in recent years which can provide evidences for further investigation on the genus Pyrola plants.

[Key words] Pyrola； chemical constituents； pharmacology； quality control

鹿蹄草屬Pyrola L.植物，隶属于被子植物门鹿蹄草科Pyrolaceae。该属有植物25种以上，广泛分布于北温带各地。在我国境内分布有23种，1变种。西部地区生长较盛，陕西、甘肃、青海等省份为主产区。近年来，鹿蹄草属植物的药用价值受到广泛关注。2015年版《中国药典》收载药材鹿衔草项中鹿蹄草P. calliantha H. Andres或普通鹿蹄草P. decorata H. Andres的干燥全草为正品。红花鹿蹄草P. incarnata Fisch. ex DC.、肾叶鹿蹄草P. renifolia Maxim.、日本鹿蹄草P. japonica Klenze ex Alef.、小叶鹿蹄草P. media Sw.等种作为药用植物在其他国家也有着悠久的研究历史[1]。

鹿蹄草是我国传统药用植物，别名鹿含草、鹿寿草、破血丹、小秦王草，始载于《滇南本草》。其性味苦、甘温，入肺、胃、肝经，能祛风湿、强筋骨、补虚益肾、活血调经、止咳止血。主治金创出血、吐血衄血、蛇虫咬伤、风湿痹痛、腰膝酸软、崩漏等。《本草纲目》曰：“金疮出血，捣涂即止。又涂一切蛇虫犬咬毒。”鹿蹄草科植物因其具有的重要研究价值而日益受到关注[2-3]。现代研究表明，鹿蹄草中所含化学成分主要为醌类、酚苷类、萜类、黄酮类及挥发油类化学成分。日本、加拿大及前苏联等国都对鹿蹄草的有效成分开展了广泛研究[4]。鹿蹄草的药理活性主要包括抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗心肌缺血及抗炎作用。本文对20世纪60年代以来对鹿蹄草属植物的化学成分及药理活性等方面的研究进展进行综述，为深入研究鹿蹄草属植物及对其资源的合理利用提供依据。

1 化学成分

对鹿蹄草属植物的化学成分研究可以追溯至20世纪60年代。日本的Inouye等先后从鹿蹄草属植物中分离出梅笠草素[5]、鹿蹄草苷[6]、高熊果苷[7]、水晶兰苷[8]等多种成分，随后的研究中我国的王军宪等从鹿蹄草属植物中分离出了β-谷甾醇[9]等成分。而对鹿蹄草化学成分的研究还在持续进行中。2015年，Kirillov等[10]在鹿蹄草挥发油成分中鉴别出了邻笨二甲酸二丁酯等成分。

1.1 醌类化合物 鹿蹄草属植物含有多种醌类化合物，见图1，其结构多为α-（1，4）萘醌类型。其中梅笠草素（1）为最具有代表性的醌类成分，梅笠草素最先由Inouye等[5]在肾叶鹿蹄草中分离得到，而后从其他种的鹿蹄草中亦得到该化合物；该物质具有广泛的生物活性甲萘醌（5）[11]、大黄素（9）[12]及邻甲基苯醌（11）[13]等物质也先后从鹿蹄草属植物中分离得到。

1.2 酚酸及酚苷类化合物 酚苷类物质是鹿蹄草属植物含有的另一类重要的化学成分，见图1，代表性物质有鹿蹄草苷（23），肾叶鹿蹄草苷（13）等。原儿茶酸（25），没食子酸（26）与香草酸（27）等天然产物中常见的酚酸类物质也被分离得到。鹿蹄草中的酚苷类物质具有重要的药用价值，对其研究也仍在继续，2016年，Kim等[14]从日本鹿蹄草中分离得到了3种新的酚苷（32～34）。

1.3 萜类及其皂苷 鹿蹄草中同样具有多种萜类物质，其中以熊果烷型五环三萜皂苷衍生物为主，环烯醚萜苷类水晶兰苷亦是其重要的单萜类化合物，见图2。2015年版《中国药典》将水晶兰苷列为鹿蹄草HPLC鉴定的对照品。张园园等[15]从鹿蹄草的乙酸乙酯和正丁醇提取部位中首次分离得到5种三萜类物质，包括山楂酸、科罗索酸、坡模醇酸和地榆皂苷Ⅰ等（57～61）。刘蕾等[12]从鹿蹄草的乙酸乙酯部位中提取得到熊果醇、熊果酸、猕猴桃酸B以及胡萝卜苷等三萜类化合物（48～51）。

1.4 黄酮类化合物 黄酮类化合物在鹿蹄草所属的杜鹃花目植物中广泛存在，鹿蹄草所含黄酮多为山柰酚、槲皮素、鼠李素以及花青素衍生物，黄酮类物质具有显著的心脑血管活性，鹿蹄草的抗心肌缺血等药理作用与之直接相关。Yazaki等[16]从红花鹿蹄草的乙酸乙酯部位中分离得到儿茶素、L-表儿茶素没食子酸盐、原花青素B1、及原花青素B3等化合物（72～76）。Huang等[17]从台湾鹿蹄草中分离得到紫云英苷、陆地棉苷、槲皮苷以及三叶豆苷（62～65）。Averett等从绿花鹿蹄草的甲醇部位中分离得到胡桃苷、鼠李素 3-葡萄糖苷、槲皮素-3-阿拉伯糖苷、鼠李素3-阿拉伯糖苷等化合物（66～70）。Bergeron等[18]从椭圆鹿蹄草的二氯甲烷及甲醇部位中分离出金丝桃苷、萹蓄苷及taxifolin 3-O-β-D-xylopyranoside（80～85）等化合物。化合物结构见图3。

1.5 挥发油及其他化合物 除上述物质外，见图4，鹿蹄草中还含有香豆素（88），挥发性物质肉桂酸（89），邻苯二甲酸二丁酯（96），抗衰老物质N-苯基-2-萘胺（95）等。此外，氨基酸与多糖类物质也在鹿蹄草中陆续分离得到[19-20]，其中氨基酸的组成主要为谷氨酸、天冬氨酸、亮氨酸及甘氨酸等。Kirillov等[10]通过GC-MS从圆叶鹿蹄草挥发油中13种成分，其中主要成分为邻苯二甲酸二丁酯 （4.42%～40.8%）与2，6-dimethyl-1，4-naphthoquinone（12.99%～94.49%）。

迄今为止，从鹿蹄草属植物中已分离得到了超过100种化合物，见表1。由于同属鹿蹄草科，鹿蹄草属植物所含有效成分与喜冬草属Chimaphila及水晶兰属Monotropa植物有相近之处。

2 药理活性

2.1 抗氧化作用 鹿蹄草具有显著的抗氧化活性。Yao等[38] 对鹿衔草的粗提取物与乙醚、乙酸乙酯、正丁醇以及水提部位进行了体外抗氧化活性测定，发现乙酸乙酯部位在DPPH法、ABTS法以及β-胡萝卜素-亚油酸法测定中表现出较强的抗氧化活性[IC50（0.063±0.010）， （0.614±0.003）， （0.027±0.002） g·L-1 ]，还原能力与维生素C及BHT接近，分析认为酚酸和黄酮类物质在该部位的分布最高是该结果的主要原因。Wang等[39]对不同产区的鹿蹄草、普通鹿蹄草以及肾叶鹿蹄草测定了槲皮素、单宁酸以及金丝桃苷3种内标物质的含量，并采用ABTS和FRAP法测定了3种植物的抗氧化活性，鹿蹄草的抗氧化活性表现最为突出（3 种测定方法下的IC50分别为9.66， 984.646， 376.56 mmol·L-1）。Smirnova等[40]研究了14种西伯利亚区域植物提取物的体内外抗氧化活性，其中圆叶鹿蹄草表现突出，在DPPH法及羟基自由基氧化损伤质粒DNA的修复测定中均表现较好，相比于其他植物，圆叶鹿蹄草可以更为显著地影响过氧化氢酶活性基因katG的表达，进而起到抗氧化的作用。

2.2 抗腫瘤作用 鹿蹄草的抗肿瘤作用被广泛研究。Wan等[41]发现鹿蹄草中的有效成分梅笠草素可以有效地阻断胰岛素生长因子受体（IGF-IR）的信号通路；梅笠草素可以剂量依赖性地抑制成骨肉瘤细胞株的生长活性（IC50 0.053 μmol·L-1），同时可以降低该细胞对阿霉素的耐药性，见表2。Ma等[42]发现梅笠草素能够剂量依赖性地抑制人乳腺癌细胞MCF-7的生长（24 h IC50 43.3 μmol·L-1），采用流式细胞术发现梅笠草素能够影响ROS含量并诱导肿瘤细胞线粒体膜破裂。梅笠草素能够下调凋亡因子caspase-9与 caspase-3的表达，进而激活核糖聚合酶PARP，引发线粒体介导的细胞凋亡，见表2。Cai等[43]测定了鹿蹄草总挥发油（PHVO）对软骨肉瘤细胞SW1253的生长抑制活性，结果表明PHVO能够剂量依赖性地抑制该细胞的生长；通过测定细胞周期调控蛋白的表达发现，鹿蹄草总挥发油能够下调D1，CDK4以及CDK6的表达，同时下调p21的表达，因而PHVO能够在G1到S期阻滞肿瘤细胞增殖。

2.3 抑菌活性 艾启俊等[44]测定了鹿蹄草素的抑菌活性，结果表明鹿蹄草素对金黄色葡萄球菌具有生长抑制活性，其MIC为0.16 g·L-1，MBC为0.2 g·L-1，鹿蹄草素可以破坏菌体细胞膜及细胞壁结构，抑制细菌细胞的不定向分裂。刘蕾等[12]从鹿蹄草中分离得到了9个化合物并测定了其抑菌活性，其中熊果醇（49）的抑菌活性最强，对白色念珠菌、新生隐球菌、烟曲霉菌及红色毛癣菌的MIC分别为16， 4， 16， 0.5 mg·L-1。Chang等[29]从圆叶鹿蹄草中分离出4个化合物并测定了其抑菌活性，发现pyrolaside B（39）对2种革兰阳性菌均有较明显的抑制作用，见表2。

2.4 抗心肌缺血 路培培等[45]使用异丙肾上腺素对大鼠造心肌缺血模型，而后给予鹿蹄草总黄酮（TFHP），结果发现TFHP能够剂量依赖性地降低大鼠血清CK，LDH活性与FFA含量，升高血清NO含量与SOD活性，减轻心肌缺血状况下的脂质过氧化损伤，对心肌缺血具有保护作用。在垂体后叶素造成的心肌缺血模型下，鹿蹄草总黄酮同样能够起到保护作用[46]。

2.5 抗炎活性 鹿蹄草在传统中药中被归为祛风

湿药，具有祛除风湿痹痛之效。国内外学者也对其抗炎阵痛活性开展了广泛的研究。Kosuge等[47]对圆叶鹿蹄草的抗炎阵痛活性部位进行了筛选，发现甲醇部位（150 mg·kg-1 ）在角叉菜胶致足肿胀的模型中抑制率可达49%，醋酸扭体抑制率达68%，接近阳性药吲哚美辛；而单体化合物熊果酸（46）的抗炎活性则与吲哚美辛持平。刘文斌等[48]对多种植物的炎症因子TNF-α抑制活性进行了筛选，发现鹿蹄草的活性突出，给药后测定L929细胞TNF-α， Lee等[49]发现鹿蹄草的醇提物（PH）在花生四烯酸诱导的小鼠耳肿胀模型、角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀模型、小鼠醋酸扭体模型及小鼠巨噬细胞RAW 264.7中表现出了显著地抗炎活性；PH降低了一氧化氮合酶（iNOS）及一氧化氮（NO）的表达，进一步的机制研究发现PH通过阻断p38激酶及NF-κB的磷酸化这一过程以实现抗炎作用。同时，鹿蹄草的抗炎作用在炎症早期发挥较强。Park等[50]发现鹿蹄草与络石藤混合后醇提物对Ⅱ型胶原（CII）诱导的大鼠关节炎（CIA）具有保护作用；大鼠灌胃给予该提取物可显著降低细胞因子IL-6以及大鼠抗Ⅱ型胶原抗体（Anti-CIIAb）的表达，提升淋巴细胞（CD4 T 细胞，CD8 T细胞以及B细胞）在血液中的计数至正常水平。

2.6 其他活性 Yang等[51]对113种中药的石油醚、乙醇、乙酸乙酯与水提取部位进行神经氨酸苷酶（NA）抑制活性测试，发现鹿蹄草的乙酸乙酯提取部位对NA具有较强抑制活性，百分抑制率达到79.10%，IC50 40 mg·L-1，提示鹿蹄草中的有效成分具有潜在的抗流感病毒活性。

吴银生等[52]用鹿蹄草石油醚、氯仿、正丁醇和乙酸乙酯部位对人成骨肉瘤细胞MG63进行干预，发现氯仿部位与正丁醇部位能够剂量依赖性促进该细胞增殖，提高S期，G2/M期细胞比率，表明鹿蹄草具有潜在的促成骨作用，该作用与鹿蹄草强筋骨的传统药用功效相符。

Ptitsyn等[53]从圆叶鹿蹄草的氯仿提取部位中分离得到醌类化合物7-（hydroxymethyl）-2-methyl-1，4-naphthalenedione（6），该化合物能够剂量依赖性活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）；在10 mg·L-1浓度下相对于空白对照能够4倍量提升AMPK活性，效果与阳性药黄连素相当；这项研究证明鹿蹄草可以被添加到对抗糖尿病及高血压等代谢紊乱综合症的功能食品当中，见表2。

此外，鹿蹄草还被报道具有降血压[54]、增强免疫、镇咳、中枢神经抑制[55]及肾保护[56]等作用。

2.7 毒性 急性毒性实验[55]结果显示鹿蹄草的半数致死量LD50为25.5 g·kg-1，7日灌胃16.5 g·kg-1无小鼠死亡；体重差异无统计学意义，毒性不明显。

3 质量控制

3.1 本草考证 鹿衔草之名，始载于《滇南本草》，而鹿蹄草之名始见于《宝庆本草折衷》。“贴疮肿以山慈菇，一名鹿蹄草。”经考此叶应为百合科植物玉簪Hosta plantaginea Aschers.的卵圆形叶，形似鹿蹄。《本草纲目》云：“鹿蹄草又名秦王试剑草，鹿蹄象形叶，能合金创，故名试剑草。”宋平顺等[61]经考证认为此处所载应为堇菜属Viola L植物。除此以外，各地以鹿衔（含、唅）草命名的植物达十几种，包括[62]杏香兔耳风Ainsliaea fragrans Champ.（毛鹿含草）、紫背天葵Begonia fimbristipula Hance.（紫背鹿含草）与千灵丹Paphiopedilum parishii Rchb. F.（花叶鹿含草）等。

3.2 成分鉴定 根据2015年版《中国药典》规定，鹿蹄草的生药鉴别采用乙醇提取粉末后薄层色谱鉴别，以展开剂甲苯-甲酸乙酯-甲酸（5∶4∶1），硫酸乙醇为显色剂，HPLC含量测定以甲醇-0.1%磷酸溶液（5∶95）为流动相；检测波长为235 nm；水晶兰苷为对照品。目前对鹿蹄草有效成分分析主要采用HPLC进行，邬浩杰等[63]以甲醇-水-磷酸（88∶12∶0.15）体系在210 nm下同時测定了鹿蹄草中齐墩果酸和熊果酸的含量。张园园等[64]以乙腈-水（14∶86） 为流动相， 在波长为 350 nm下建立了同时检测普通鹿蹄草中黄酮类物质异槲皮苷、金丝桃苷、槲皮苷、2″-O-没食子酰基金丝桃苷和槲皮素-3-O-呋喃阿拉伯苷的检测方法。而后，又建立了普通鹿蹄草中同时检测鹿蹄草素，异高熊果苷与高熊果苷3种酚类物质的检测方法[65]，条件为甲醇-水梯度洗脱，280 nm检测。

对鹿蹄草的质量控制指标性成分多采用黄酮及酚类物质，其药理活性较为广泛，受产地等因素影响显著；采用HPLC可为鉴别亲缘关系相近的鹿蹄草属植物及其资源保护提供理论依据。

5 结语

根据中医理论，鹿蹄草属植物主要功效为强筋壮骨，用于治疗金创出血，蛇虫咬伤等症。现代研究发现鹿蹄草中醌类物质具有抗肿瘤，抑菌等活性，但目前大多研究仅局限于粗提物或提取部位，对单体化合物的活性及作用机制研究不够深入。通过本文可以看出，鹿蹄草药理活性多样，用药安全性较高。到目前为止，由于其所含物质基础研究薄弱，不仅其抗氧化活性成分亟待明确，临床用药安全也难以保证。因此需要在药理活性指导下筛选具体活性成分，在此基础上进一步阐明其作用机制。

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