宫内感染研究现状综述

杨 敏，鲁利群，屈 艺.成都医学院 (成都 60500); 2.成都医学院第一附属医院 儿科(成都 60500);.四川大学华西第二医院 儿科(成都 60500)

·综述·

宫内感染研究现状综述

杨 敏1，鲁利群2Δ，屈 艺3
1.成都医学院 (成都 610500); 2.成都医学院第一附属医院 儿科(成都 610500);3.四川大学华西第二医院 儿科(成都 610500)

宫内感染；病原体；发病机制；诊断；治疗

宫内感染(intrauterine infection, IAI)指病原微生物进入羊膜腔引起羊水、胎盘(蜕膜、绒毛膜和羊膜)及胎儿的感染，也称羊膜腔感染综合征[1]。研究[2]显示，IAI的发生率为4%～10%，且胎龄越小的新生儿，IAI的发生率越大。因此，IAI是诱发早产的重要原因之一，约占早产原因的30%[3]。其病原体种类繁多，发病机制复杂，最终可诱发早产及新生儿窒息、肺炎、败血症、呼吸窘迫综合征、脑损伤、肺发育不良、心肌损伤、坏死性小肠结肠炎等不良后果，甚至导致死亡[4-7]。为了解IAI的重要发病机制，早期识别IAI，指导临床进行早期有效的干预，现就IAI的研究现状综述如下。

1 病原体及发病机制

1.1病原体

1.1.1 病原体种类 IAI的病原体种类繁多，细菌、真菌、病毒、支原体、衣原体、螺旋体及原虫等均可引起IAI，并以细菌和支原体感染最为常见，包括脲原体、人支原体、葡萄球菌、B族链球菌、阴道加德纳菌、大肠杆菌、无乳链球菌、李斯特菌、梭形杆菌、纤毛菌等[7-11]。Romero等[12-13]通过羊水培养和PCR/ESI-MS分子生物技术发现，约30%的IAI病例有多种微生物侵入。

1.1.2 病原微生物感染途径 各病原微生物可通过多个感染途径引发IAI，主要包括：①经下生殖道上行性扩散至宫腔；②经血液垂直传播给胎儿；③腹腔病原微生物经输卵管扩散到宫腔；④医源性侵入性操作，如反复阴道镜检查、羊膜腔穿刺术、经皮脐静脉穿刺术等[1, 7]。病原微生物经下生殖道上行性扩散至宫腔是IAI最常见的感染途径，通过该途径引起IAI的病原体主要为各种细菌及生殖道支原体[7]。所有孕妇下生殖道均定居有多种正常菌群，并以乳酸杆菌为主，正常菌群、宿主和外界环境之间形成一个动态平衡。当机体受到内源性或外源性因素影响时，该动态平衡被打破，继而发生感染，此时病原微生物则可能上行性扩散至宫腔，引发IAI。同时，各种病毒(如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒等)及梅毒螺旋体、李斯特菌、鼠疫杆菌、弓形虫、疟原虫等可通过母体血液垂直感染胎儿[1]。此外，腹腔病原微生物经输卵管扩散到宫腔和医源性侵入性操作也可引起IAI，但相对少见。

1.2发病机制

1.2.1 绒毛膜羊膜炎 Steel等[14]通过荧光原位杂交技术和免疫组织化学法证实，引起绒毛膜羊膜炎的炎症细胞(即中性粒细胞)源于母体，而非胎儿组织。病原微生物侵入羊膜腔后，机体会启动一系列的炎症反应，产生大量炎症因子和趋化因子，中性粒细胞在众多趋化因子的趋化作用下，从蜕膜血管逐渐迁移至绒毛膜，同时绒毛间隙的中性粒细胞也逐渐迁移至绒毛板，进而再迁移至羊膜及羊膜腔，发生坏死性绒毛膜羊膜炎[14]。另外，一系列的炎症反应又促进了前列腺素大量合成，使宫颈软化、子宫收缩；同时肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1α(interleukin-1α, IL-1α)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等细胞因子的异常分泌，使基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)活性增加，一氧化氮(nitric oxide, NO)和促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)合成增多，导致胎膜成熟障碍，胎膜张力及稳定性差，各组织细胞凋亡，最终诱发胎膜早破及早产[7, 15-16]。

1.2.2 脐带炎 病原微生物侵入羊膜腔所引起的炎症反应也可侵及脐带，称为脐带炎。其炎症反应发生机制与绒毛膜羊膜炎相似，脐血管中的中性粒细胞在趋化因子作用下，逐渐聚集并迁移至脐血管外，导致脐带炎。在炎症反应初始阶段，脐带呈多焦点式病灶，各病灶逐渐扩散并融合，最终侵及整个脐带[17]。研究[1]显示，脐带炎的炎症反应常首先侵犯脐静脉，再逐渐侵及脐动脉，当脐动脉被侵犯时，脐带炎则较严重。Kim等[17]通过PCR技术定量检测脐动、静脉RNA发现，中性粒细胞趋化因子IL-8 mRNA在脐静脉中的表达量高于脐动脉。此外，炎症反应侵及脐动脉与仅侵及脐静脉相比，脐带血浆白介素-6(interleukin-6,Il-6)的浓度明显增高，新生儿并发症明显增多，且胎儿血浆IL-6浓度与脐带炎的严重程度呈正相关[18]。

1.2.3 胎儿炎症反应综合征 胎儿炎症反应综合征(fetal inflammatory response syndrome，FIRS)指由于胎儿免疫系统被激活，释放出大量炎性因子所导致的亚临床状态，也是在胎儿期全身炎症反应综合征的特殊形式。IAI是FIRS的最常见病因[19]，当胎盘组织炎症反应持续进展或炎症反应强度增加时，可导致严重的绒毛膜羊膜炎和FIRS。此外，羊水中的病原微生物也可通过胎儿皮肤、呼吸道、消化道、外耳道及结膜等途径感染胎儿，导致FIRS[1]。

Kunze等[20]研究发现，羊水IL-6和TNF-α是FIRS良好的预测者。Lu等[5]检测脐带血发现，母亲绒毛膜羊膜炎且发生FIRS的新生儿IL-6、白介素-8(interleukin-1α, IL-8)、TNF-α及粒细胞集落刺激因子浓度明显高于母亲绒毛膜羊膜炎未发生FIRS的新生儿。张强等[21]则以新生儿脐带血IL-6>11 pg/mL为FIRS的诊断标准之一，并发现FIRS是早产儿脑损伤的高危因素。当IAI发生时，病原微生物被相应受体(如Toll样受体)识别，激活天然免疫系统，并诱导一系列炎症级联反应发生，产生大量炎症细胞因子(如IL-6、IL-8、TNF-α等)，侵犯胎儿心、脑、肺、肾、血液、皮肤及肠道等组织器官，破坏胎儿免疫活性细胞，损伤正常组织细胞，毛细血管发生炎症反应并栓塞，甚至引起细胞染色体结构改变，最终诱发早产及新生儿窒息、败血症、脑损伤、肺发育不良、心肌损伤、坏死性小肠结肠炎、胎儿宫内生长受限、胎儿畸形等多种新生儿疾病的发生[1, 5, 7]。

2 诊断及治疗

2.1诊断

2.1.1 孕妇的临床表现 IAI的孕妇主要表现为发热(体温≥37.8 ℃)，脉搏增快(≥100 次/min)，胎心率增快(≥160 次/min)，宫底压痛，阴道分泌物有异味，外周静脉血白细胞计数升高(WBC≥15×109/L或核左移)。当孕妇发热并伴有以上其他两项或两项以上表现时，即可诊断为临床绒毛膜羊膜炎[22]。但以上任何单项表现均不能确诊，而应注意鉴别其他原因引起的异常表现，如硬膜外组织麻醉无痛分娩引起的发热，促胎肺成熟应用糖皮质激素可引起白细胞计数升高，孕妇其他部位的局部炎症反应可引起发热或白细胞计数升高，胎盘早剥可引起子宫压痛，宫内缺氧可引起胎心率增快，以及某些药物及其他情况引起的脉搏增快或胎心率增快等。此外，IAI可诱发胎膜早破，而对于尚未发生IAI的胎膜早破者，各病原体又可通过生殖道上行性感染引起IAI，两者常互为因果。因此，对于胎膜早破的孕妇，临床应高度警惕IAI。

2.1.2 胎儿或新生儿的临床表现 IAI的胎儿早期感染可导致流产、胎死宫内及先天畸形；晚期感染常为亚临床感染，难以被发觉，但易发生早产，在其娩出后常并发多种新生儿疾病[4-6]。胎儿娩出后的临床表现不典型，可表现为反应差、吃奶差、发热、体重不增、黄疸、肝脾肿大、水肿、休克等全身症状，也可表现为气促、呻吟、口吐泡沫、进行性呼吸困难等呼吸系统症状，也可表现为呕吐、腹胀、血便等消化系统症状，也可表现为惊厥、尖叫、肌张力高等神经系统症状，以及其他系统损伤表现[23-24]。各病原体导致IAI的患儿临床表现相似且不典型，难以依靠临床表现进行诊断及鉴别其病原体，故临床表现常只起辅助诊断作用。

2.1.3 胎盘病理检查 IAI的诊断金标准是胎盘病理检查提示绒毛膜羊膜炎和(或)脐带炎。绒毛膜羊膜炎的胎盘病理分为三期，Ⅰ期：中性粒细胞少量浸润，局限于绒毛板下纤维蛋白沉积物内或蜕膜层；Ⅱ期：中性粒细胞浸润增加，逐渐浸润绒毛板、绒毛组织内，但还未进入羊膜；Ⅲ期：中性粒细胞广泛浸润蜕膜、绒毛膜、羊膜，发生坏死性绒毛膜羊膜炎[25]。脐带炎的病理也分为三期，Ⅰ期：少量中性粒细胞浸润绒毛板血管或脐静脉；Ⅱ期：中性粒细胞浸润脐动脉和(或)脐静脉；Ⅲ期：中性粒细胞、细胞碎片和(或)钙化灶以脐血管为中心呈同心圆状排列，发生坏死性脐带炎[26]。

2.1.4 羊水或绒毛膜羊膜病原体培养 目前普遍认为，羊水培养也是诊断IAI的可靠依据，但羊水标本需经羊膜腔穿刺术采集才能避免污染，而羊膜腔穿刺术对胎儿有一定的风险，导致送检率较低。此外，胎盘娩出送检后，绒毛膜羊膜培养出致病菌也有一定的诊断价值，但其阳性率较低，即使胎盘病检提示绒毛膜羊膜炎也难以培养出致病菌[27]，且胎盘娩出经过产道时可能被阴道菌群污染而出现假阳性。

2.1.5 炎性标志物检测 羊水及血清的白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)及IL-6均是早期检测IAI的敏感指标。Samejima等[28]研究发现，绒毛膜羊膜炎者，尤其是合并脐带炎时，母亲及其新生儿CRP值明显升高。王月英等[29]以产妇血清CRP水平≥34.81 mg /L为截点，诊断绒毛膜羊膜炎的灵敏度和特异度分别为89.3%、53.16%；以产妇血清IL-6水平≥45.82 ng /L为截点，诊断绒毛膜羊膜炎的灵敏度和特异度分别为81.37%、56.83%，且CRP、IL-6 水平常与绒毛膜羊膜炎的病情程度呈正相关。冯冠男等[30]通过检测血清及羊水中的PCT和IL-6发现，绒毛膜羊膜炎组的PCT和IL-6表达均明显高于非绒毛膜羊膜炎组。此外，细胞因子IL-8、IL-1α、IL-1β、MMP-8、TNF-α、巨噬细胞炎症蛋白-1β(macrophage inflammatory protein-1β, MIP-1β)等[16, 31]及羊水蛋白生化标记物钙粒蛋白A(calgranulins A, S100A8)、钙粒蛋白C(calgranulins C, S100A12)、人中性粒细胞防御素-1(human neutrophil defensins-1, HNP-1)、HNP-2[32]均有助于早期诊断IAI。

2.2治疗

近年来较多学者认为，及时使用抗生素，孕龄<34周，且1周内可能分娩者应用糖皮质激素促胎肺成熟，适时终止妊娠，可有效降低新生儿感染率，减少新生儿并发症及降低死亡率。Fishman 等[33]研究显示，IAI母亲产前、产时使用抗生素可减少产褥感染，降低新生儿败血症发生率及死亡率。IAI的病原学检查主要依靠羊水培养和绒毛膜羊膜培养，但因羊膜腔穿刺留取标本对胎儿有一定风险，使其送检率低，且培养时间一般需3-5天及以上，不利于早期诊断IAI并指导临床用药。因此，IAI母亲早期治疗主要为经验性用药。既往静脉应用氨苄青霉素和庆大霉素曾是较为典型的治疗方案，对于剖宫产者，可联合应用克林霉素或甲硝唑抗厌氧菌感染，而随着病原体种类的进一步明确，目前含β内酰胺酶抑制剂的青霉素或广谱的头孢类抗生素静脉应用较为广泛，但其通过口服则可能无效[7, 33]。近年来通过病原学检查发现，脲原体是IAI最常见的病原体之一[10]，大环内酯类抗生素(如阿奇霉素)是针对该类病原体较好的选择。但这些抗生素对新生儿预后的临床疗效比较尚不足。也有研究显示，母亲产前使用阿莫西林克拉维酸钾可增加新生儿坏死性小肠结肠炎的风险，自发性早产的母亲产前使用阿莫西林克拉维酸钾或红霉素可增加早产儿脑性瘫痪的风险[7]。Smith 等[34]通过回顾性调查研究发现，虽目前推荐B族链球菌携带者产前使用抗生素预防B族链球菌相关性新生儿败血症，但抗生素种类的选择对早产儿发生败血症的比率无影响。Arboleya 等[35]通过质谱分析检测微生物区16S rRNA基因序列发现，围产期使用抗生素将影响早产儿正常微生物菌群的建立，为此可能影响早产儿今后的健康。因此，目前IAI母亲产前、产时使用抗生素对新生儿预后的临床疗效评价尚不十分清楚，其对新生儿近远期预后的具体影响仍需进一步探究。

3 小结

IAI的病原体种类繁多，发病机制复杂，病原体可通过各个途径感染胎儿，导致绒毛膜羊膜炎、脐带炎及胎儿炎症反应综合征，最终诱发早产及多种新生儿疾病的发生，甚至流产、胎死宫内。这不仅严重损害了新生儿的身心健康，影响其生存质量，而且也给家庭和社会带来了很大的精神和经济负担。那么，早期识别IAI，实施有效的干预措施，对降低新生儿死亡率及改善预后将有着重要的意义。近年来含β内酰胺酶抑制剂的青霉素、广谱的头孢类抗生素及阿奇霉素虽应用越来越多，但其对新生儿预后的临床疗效评价尚不十分清楚，对新生儿近远期预后的具体影响还有待进一步研究。

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