类风湿关节炎并发肺间质病变的研究进展

张兆翠 周淑红

甘肃省人民医院风湿科 甘肃省兰州市 730000

类风湿性关节炎是慢性、炎症性自身免疫疾病，以滑膜侵蚀破坏为特征，最终可导致关节畸形、功能丧失，可严重降低劳动能力，好发于手、腕、足等小关节，呈对称分布，并且反复发作。虽然类风湿性关节炎主要表现为滑膜炎，但浆膜、心脏、肺部也是经常受累的器官。其中肺部病变呈现出不同的表现，例如气道、血管、肺和胸膜的病变[1]。临床上类风湿性关节炎常并发肺部的病变，是由多种细胞和因子相互作用形成的，肺间质病变是类风湿性关节炎最常见的关节外的并发症[2]。类风湿关节炎并发肺间质病变，在早期常常被忽略，在临床上，常通过一般项目检查、实验室检查、肺功能及影像学检查来收集患者临床资料。其发展到晚期有较大几率出现肺间质纤维化，最后并发肺部感染至死亡。因此，早期发现病变和给予有效治疗，可以改善患者预后，这对肺间质病变的研究也就越来越重要。

1 病理生理学

肺间质是肺泡的上皮细胞和毛细血管内皮细胞之间的基底膜所在的间隙。但肺间质病变常常不仅仅限制于此，也会发展到肺泡的上皮细胞、毛细血管内皮细胞以及间胚叶细胞，还有周围的结缔组织。组织学表现为细胞炎症、纤维和混合变化，这些病理现象是完全互相重叠的。肺泡壁的炎症可以扩展到呼吸性支气管、终末细支气管和结缔组织。所以，肺间质病变其实是肺泡单位炎症和间质纤维化的弥漫性肺疾病。类风湿关节炎并发肺间质病变，在早期没有明显的临床症状，而常常被忽略，患者通常会有不同程度的弥散功能障碍，包括限制性通气障碍、混合型通气障碍。到了晚期，出现肺纤维化就很容易因呼吸衰竭而发生死亡。普通型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、迁延性肺炎和细支气管炎和潜在病理学变化是具有高度相关性的。

类风湿关节炎是环境、遗传因素作用的疾病，至今病因尚未明确[2]。在类风湿关节炎的发病过程中，核因子NF-kB参与了滑膜组织的炎症，也就是说该核因子是类风湿关节炎的病变机制中的关键因素。NF-kB可以调节多种炎症反应的基因转录水平，和炎症的发生发展都有密切关系[2]。

2 流行病学

类风湿关节炎在诊断后的5～7年是死亡的高峰期，有报道，胸部Χ线的改变占1%～5%，一氧化碳弥散功能下降可以达到40%左右，放射学检查60%以上的肺部异常[3]。肺部病变死亡占类风湿关节炎患者死亡的15%左右，而其中大部分又是肺间质病变，类风湿关节炎并发肺间质病变的死亡率一直是增长趋势，尤其是妇女和老年人。研究表明，类风湿关节炎患者中有关节外表现的，例如心血管疾病、肺疾病等，其死亡率明显高于无关节外表现的。

老年患者、男性患者和类风湿因子、类风湿家族史等是类风湿关节炎并发肺间质病变的危险因素。我国类风湿关节炎发病高峰年龄段为20～60岁[3]，一些易感基因，例如特异性人类白细胞抗原变型，和类风湿关节炎相关的有HLA-B54、HLA-DQB1*0601、HLA-DR4等。有研究分析，HLA-DR-BI共享表位时，类风湿关节炎患者并发肺间质病变的风险会降低[4]。

3 临床特征

类风湿关节炎并发肺间质病变主要表现为呼吸困难、比较隐匿的咳嗽以及咯痰、胸闷、发热等，患者会经常感觉全身乏力。为其作体检时，会发现手指呈杵状指，肺底会有Velcro啰音。肺功能的改变是肺间质病变的重要诊断依据，包括限制性通气功能障碍、肺活量降低，还有混合型通气障碍和弥散障碍。气道、软组织、胸膜都可以受累，表现为病态炎症和纤维化。类风湿关节炎并发的肺间质病变是不良的临床改变，引起的肺部病变的重要危害会缩短人类的生存期，严重危害人类的生活质量。

类风湿关节炎患者的关节外表现为肺、血管、心脏，肺部并发症的发生率是比较高的，主要是肺部感染和药源性肺部损害。并发肺间质病变的患者相对于单纯的类风湿关节炎患者，年龄升高，类风湿因子滴度也是明显升高。类风湿关节炎可以引发周边小气道病变，上呼吸道的并发症如类风湿结节、声带功能减弱、支气管扩张。但是临床症状确并不明显，症状表现为劳力性呼吸困难、无分泌物的咳嗽、支气管扩张、喘息、感染以及咯血，伴随生理梗阻性的气道病变。

作血清学检查时，发现患者的血沉、CRP等指标均比单纯的类风湿关节炎患者严重。而且并发肺间质病变的患者的RF、г-G、IgG均高于没有并发症的患者。并发肺间质病变的患者，其LN、PcⅢ、Ⅳ·C、HA4关于纤维化的指标也是升高的。肺功能指标表现，会出现混合通气功能障碍、限制性通气功能障碍、小气道功能受损、弥散功能下降等。

因为早期的类风湿性关节炎并发肺间质病变患者症状不是很典型，比较容易漏诊。因此在影像学的指征出现之前，患者呼吸系统的症状是没有办法检查出来的。患者一旦存在肺间质病变，病情进一步发展，可出现弥散功能的下降、发绀、肺动脉高压等等临床表现。

4 影像学特征

影像学诊断类风湿性关节炎并发肺间质病变是比较直观的，做胸部Χ片，在早期是没有什么特别的改变的，中期和晚期可以看到肺的中部和下部纹理变得模糊，而且有增粗、网格状等表现。增强CT扫描，渗出液有强化，血管明显强化，纤维性血管翳无明显强化，富血管组织血管翳提示类风湿关节炎在活动期，胸部CT扫描可以测量到肺功能尺寸是不是有缩小。通过HRCT检测，最常见的亚型UIP是外侧基底网状影、蜂窝状影、牵拉性支气管扩张，甚至是磨玻璃样影。还有NSIP亚型，呈现网状影、磨玻璃样影或是没有结构的紊乱状。HRCT特异性呈高显示，如提示性的小气道病变，是严重的充气过度，异构气体潴留。所以HRCT是可以较为全面地了解病变的累及范围，是类风湿关节炎肺部疾病最为敏感的检测手段。

5 临床诊断

类风湿性关节炎并发肺间质病变的临床表现各异，特别是运动限制性关节病患者的劳力性呼吸困难、隐匿型呼吸困哪是很难确定的。这就要求临床医师保持高度的警觉性，来判别这些细微的症状表现，例如咳嗽、静息低氧水平等。类风湿性关节炎患者的呼吸道症状诊断包括肺生理、功能检测、影像学检测，以及患者的氧合水平的评估分析。在早期，肺功能的改变是肺容量的降低，限制性通气功能出现障碍，还有一氧化碳量弥散力的下降。而影像学的检测，最好是做HRCT，这对于实质疾病和小气道疾病有很高的灵敏度[4]。肺动脉高压是由血管病变引起的，毛细血管炎和肺泡发生出血合并侵袭肺炎。有20%的类风湿关节炎患者会出现肺部类风湿结节，表现为肉芽肿巨噬细胞、浆细胞、组织细胞、淋巴细胞包围坏死性结节。这样的结节一般为毫米到厘米大小，并无明显症状。但肺部类风湿结节的并发症却表现为气胸、无菌积液、咯血等。用HRCT检测时，应注意区别肺部类风湿结节和感染性病灶，包括吸入性肺炎、顶端纤维化和Caplan’s的区别，Caplan’s是兼有类风湿关节炎和肺尘埃沉着病患者的结节聚集物。急性间质性肺炎是快速的进展过程，可以导致死亡，但是较为少见。

以往也有用肺活检来诊断，但现在是不建议运用肺活检的，除非影像学检测结果不典型。

6 临床治疗

对于类风湿性关节炎并发肺间质病变患者的治疗还没有很多的实验，但临床医师应密切观察患者的病情进展。当前的治疗包括西医治疗和中医治疗，有研究显示一些治疗效果是令人满意的。

治疗的方法取决于肺损伤的类型、肺动脉高压的情况，例如MMF合并利妥昔单抗、小剂量泼尼松及环磷酰胺、中药穿山龙等治疗类风湿性关节炎并发肺间质病变的效果是有突破的，而且耐受性和安全性都显示出良好。也有研究称，环孢素霉、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子抑制剂对于治疗类风湿性关节炎并发肺间质病变，反应与组织病理形态相关，非特异性间质性肺炎的治疗比普通间质性肺炎的效果更好。

对于这类疾病临床表现、遗传因素都会有影响，抽烟是类风湿关节炎进展的一个危险因素，吸烟与类风湿关节炎肺间质病变是不明确的。有研究认为吸烟可以影响肺间质纤维化的影像学检测，还会导致生理异常[5]。这类疾病的治疗，还需要临床经验丰富的呼吸科医师和风湿免疫科医师的协同诊治，积极治疗肺部疾病，鼓励戒烟。

7 结论

类风湿性关节炎多见于女性患者，但是并发肺间质病变的以男性患者居多。早期症状不明显，随着病情的发展，会出现呼吸困难，有一部分患者关节功能障碍不方便活动，有会有呼吸困难的情况，病情再进一步发展，就会有手指呈现杵壮指，双肺有Velcro啰音、紫绀、肺动脉高压等指征。

仅从临床诊断来判断是否有肺间质病变，是不行的。运用影像学HRCT检测，是比较好的诊断方式。另外，有肺间质病变的患者关节压痛数、肿胀数等指标会升高，包括ESR、CRP、IgG等指标。影像学HRCT检测可以让类风湿性关节炎并发肺间质病变在早期被发现，可以清晰地看到肺外周的肺小叶以及次级小叶中央区的病变情况。

类风湿性关节炎并发肺间质病变是最常见的，也是很严重弄的并发症。影像学检测有助于早期诊断病情。根据患者的临床表现和影像学检测，可以把患者分为早期、急性肺泡炎型、慢性肺间质病变。早期患者没有明显的呼吸道症状，但是影像学检测可提示异常[5]，特别应该注意患者的早期诊断，这也是临床治疗的很好的时机。

[1]周浩彤,王友莲.类风湿关节炎并发肺间质病变的研究进展[J].江西医药,2015(11).

[2]伍嘉琪,王茂杰,黄闰月,潘峰,黄清春.穿山龙治疗类风湿关节炎及其并发肺间质病变的研究进展[J].中国中西医结合杂志,2017(06).

[3]辛克弘.类风湿关节炎并肺间质纤维化18例临床特点分析[J].中国实用医药,2012(05).

[4]李芳.肺康复训练对类风湿关节炎肺间质病变患者肺功能影响[J].山东省第九次风湿病学学术会议暨风湿免疫疾病生物治疗进展学习班论文汇编,2012(10).

[5]陶丽丽,梁丽.类风湿关节炎合并肺间质病变的诊治体会[J].中国现代药物应用,2014(11).