D315弱碱性阴离子树脂催化合成盐酸维生素B1

吴晓璟，白跃飞，周宏，刘丹，皮昌桥

D315弱碱性阴离子树脂催化合成盐酸维生素B1

吴晓璟，白跃飞，周宏，刘丹，皮昌桥

（东北制药集团股份有限公司， 辽宁 沈阳 110027）

研究了采用D315弱碱性阴离子交换树脂作为催化剂合成盐酸维生素B1的新方法。该方法是以硫羟硫胺为原料, 经双氧水氧化生成硫酸维生素B1后,利用D315弱碱性阴离子交换树脂进行催化合成, 经纯化水洗脱后合并流出液和洗脱液，浓缩再结晶至盐酸维生素B1。同时也探讨了温度、纯化水用量、树脂用量以及树脂重复使用次数对反应收率的影响。通过试验确定可以利用D315弱碱性阴离子交换树脂催化合成盐酸维生素B1，该工艺简化了以往的操作, 改善了环境污染,适合工业化生产，并大大提升了产品质量和收率。

维生素B1；树脂；催化；合成

维生素B1（Vitamin B1，VB1）又称硫铵素或抗神经炎素，是由嘧啶环和噻唑环结合而成的一种B族维生素，化学名为氯化3-［（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基 ）-甲基］-5-（2-羟乙基）-4-甲基噻唑鎓盐酸盐。它是一种水溶性维生素，天然存在于米糠、麦麸、黄豆、瘦猪肉、干酵母等食物中，现主要是人工合成品，维生素B1在人体中以辅酶的形式参与糖类的分解代谢，还可以维持神经、心脏及消化系统的正常功能。在临床上常用于治疗VB1缺乏的脚气症，也用于治疗周围神经炎、心肌炎、消化不良、食欲不振等[1]。

国内工业生产盐酸VB1主要是由硫酸VB1通过与硝酸铵、氨水反应转化成硝酸VB1，然后再用氯化氢甲醇溶液将其转化为盐酸维生素B1[2]。其原理只是利用维生素B1盐在甲醇溶液中溶解度的不同，从而达到硝酸盐向盐酸盐的转化，所以在精制盐酸盐过程中很难将硝酸盐除净。因此此工艺方法存在很大的质量问题，产品中硝酸根离子超标，难以达到美国药典和英国药典的要求。另外氯化氢甲醇溶液是由氯磺酸和盐酸制备的, 而氯磺酸遇空气易分解，生成大量的氯化氢气体，所以在环保问题上也需要考虑。

目前国内有专利报道[3]可利用氯化钡与硫酸维生素B1反应，直接转化成盐酸维生素B1。虽然可避免引入硝酸根离子，但是该专利是采用碳酸氢铵来除去过量的钡离子，而生成的碳酸钡有一定粘性并且在溶液中有微量溶解度，因此它不但不能完全被除净，而且在过滤操作上有一定的难度，所以此工艺是不适于工业化生产的。

也有专利报道[4]可利用强酸性阳离子树脂催化合成盐酸维生素B1，该方法虽然也避免引入硝酸根离子同时提升了产品质量和收率，但是该操作步骤比较繁琐，当硫酸维生素B1流入树脂中时，维生素B1吸附在柱子上，还需要用盐酸溶液洗脱下来。

为了能获得高质量的产品，提高收率、降低成本、简化工艺，在经过多次试验研究的基础上，我们选用了弱碱性阴离子交换树脂作为催化剂，通过离子交换将硫酸维生素B1直接转化为盐酸维生素B1。D315树脂是大孔结构的丙烯酸甲酯共聚交联高分子聚合物，通过多乙烯多胺进行胺解得到的多胺基弱碱性离子交换树脂，具有交换容量大，体积变化小，机械强度高，化学稳定性好，抗污染，抗氧化性能优越，交换速度快等特点[5]。本文采用D315树脂进行维生素B1合成新工艺的探索研究。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Shimadzu GC-MS2010 (EI); ARX-300型核磁共振仪（Bruker公司）;硅胶GF254(青岛海洋化工厂)；Hewlett-Packard 185 CHN型元素分析仪；硫羟硫胺(企业内供)；D315交换树脂（安徽三星公司）；其余所用试剂均为分析纯，购自国药集团化学试剂公司, 使用前未经纯化处理。

1.2 合成路线

图1 盐酸维生素B1的合成路线

1.3 试验方法

在四口瓶内加入100 mL纯化水，滴加浓硫酸调节pH值约为4~6，硫羟硫胺总量为40 g, 先加入约1/4的量，搅拌均匀，此时反应物不溶于水，反应温度控制在8~15 ℃，不能超温，然后逐渐滴加含量为35%的双氧水42 g，同时再分几次将余下的硫羟硫胺加入反应瓶中，搅拌1 h后，反应液变为澄清透明状态，即反应完毕。加入一定量的纯化水稀释硫酸硫胺水溶液的浓度后，将稀释液加入一定量的D315弱碱性阴离子交换树脂柱中进行吸附解离，流速控制在6毫升/分钟，再用约1 000 mL纯化水洗涤该树脂，浓缩合并盐酸VB1溶液至原有体积的1/4或1/3后，加入1摩尔的盐酸溶液，加入乙醇结晶过滤，真空干燥得白色结晶型盐酸VB143.92 g, 以硫羟硫胺计，收率96.51%。样品经化验分析，含量99.5%，熔点246～248 ℃，各项指标均符合美国药典和英国药典标准。

2 结果与讨论

2.1 温度对收率的影响

在其它条件保持不变的情况下, 考察不同的温度对收率的影响。由表1可知, 在25 ℃温度下，盐酸维生素B1的收率最高，但是在20~30 ℃温度下，收率几乎无影响，而温度过低或过高，树脂对产品的吸附置换都有一定的影响，因此该实验操作在室温下进行即可。

表1 温度对收率的影响

2.2 纯化水的总用量对收率的影响

在选择不同比例的纯化水稀释硫酸维生素B1的情况下，考察纯水的总用量对收率的影响。由表2可见, 纯化水用量为硫羟硫胺的质量的3.0以上时可使反应达到最高收率。而用量过低时则造成成品收率较低，这可能是因为当硫酸维生素B1溶液浓度过大，超出了树脂的吸附解离容量，硫酸根离子未能完全吸附在树脂上，因此导致收率下降。

表2 不同的比例纯化水对收率的影响

2.3 树脂用量对反应收率的影响

其它条件保持不变, 改变D315弱碱性阴离子交换树脂的用量，考察其对反应收率的影响。由表3可见, 树脂与硫羟硫胺的质量比为1.5时即可使反应达到最高收率，继续增加树脂用量对成品收率几乎没有影响，而用量过低时，成品收率则较低，可能是因为树脂的量较少，硫酸根离子未能完全吸附到树脂上，没有达到完全的离子交换使收率下降。因此树脂用量与硫羟硫胺的质量比为1.5时为最佳。

表3 D315弱碱性阴离子交换树脂的用量对反应收率的影响

2.4 树脂重复使用的次数对收率的影响

在反应结束后，阴离子交换柱采用适量氢氧化钠溶液（4w/w%）进行再生，然后用纯化水水洗至中性，多次重复催化实验，结果如表4。由表可知，在连续使用树脂10次后，盐酸VB1的收率都在误差范围内比较稳定。这表明该树脂的重复催化效果良好，多次使用后仍可保持较高的活性。

表4 催化剂的重复使用结果

3 结 论

通过试验研究表明D315弱碱性阴离子交换树脂作为催化剂合成盐酸维生素B1具有很高的效率，在室温下，树脂用量为1.5当量时即可达到最高收率，且重复使用10次仍能保持较高的活性。该催化合成方法省去了原有技术中需生成硝酸维生素B1的步骤，使其成品检测中除去了硝酸根离子杂质，简化了操作工艺, 同时也改善了环境污染,适合工业化生产。

[1] 简林凡. 维生素缺乏与防治[J]. 井冈山医专学报, 2004, 11(3): 68-70.

[2] 陈新谦，金有豫，烫光. 新编药物学[M]. 北京：人民卫生出版社，2003：624.

[3] 朱树森，杨亚圣，王晓丽. 用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的新方法[P]. CN，1459449 A，2003.

[4] 白跃飞，刘九知，刘丹, 等. 一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的新方法[P]. CN, 104031038A，2014.

[5] Huang S. K., Qin W., Dai Y. Y., Sorption of Pyruvic Acid with Weakly Basic Polymer Sorbents[J]. Chin J Chem Eng, 2007，15(6)：868-871.

Synthesis of Thiamine Hydrochloride Catalyzed by D315 Weak-base Anion-exchange Resin

（Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Liaoning Shenyang 110027, China）

The synthesis method of thiamine hydrochloride by using D315 weak base anion exchange resin as catalyst was studied. The experimental process was discussed. The thiohydroxy thiamine as raw material and hydrogen peroxide reacted to prepare thiamine sulfate, the catalytic synthesis was carried out by using D315 weak base anion exchange resin, then the effluent and eluting liquid were mixed and then crystallized to thiamine hydrochloride. At the same time, effect of temperature, purified water amount, resin amount and reusing times of resin on the yield were discussed. The experiment proved that the D315 weak base anion exchange resin can be used as catalyst to synthesize thiamine hydrochloride. The process is simple, and can reduce the environment pollution, it is suitable for industrial production and can improve the product quality and yield greatly.

thiamine hydrochloride; resin; catalysis; synthesis

TQ 031.2

A

1004-0935（2017）10-0945-03

2017-07-28

吴晓璟（1989-），女，工程师，硕士，辽宁省沈阳市人，2014年毕业于延边大学有机化学专业，研究方向：从事药物合成研发工作。