促红细胞生成素联合养血益肾方在

周珂++董扬洲++周红霞++王小玲++陈毅君++付铁娇

【摘要】目的：观察养血益肾方对血液透析贫血患者的临床疗效。方法：将维持性血液透析贫血患者91例分为促红素组（E组）30例、养血益肾组（Y组）29例和强化组（E+Y组）32例，分别给予促红素、养血益肾方和促红素联合养血益肾方治疗8周，比较治疗前后各组的铁调素（Hepcidin）、血红蛋白（HGB）、铁蛋白（SF）。结果：E+Y组Hepcidin、HCT、HGB、SF等指标的改善优于E组和Y组（P<005），E组对Hepcidin和SF的改善优于Y组（P<005），而Y组对HCT和HGB的改善与E组无统计学差异（P>005）。结论：养血益肾方对血液透析贫血患者具有纠正贫血的作用，可能与其在一定程度上降低Hepcidin，提高SF有关，但更与直接提高HCT和HGB关系更密切。

【关键词】养血益肾；血液透析；贫血；疗效；Hepcidin

【中图分类号】R4595【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2017）04-0124-03

Effect of Yangxue Yishen Decoction on Hepcidin and Ferroproteinin Hemodialysis Patients ZHOU Ke1DONG Yangzhou1ZHOU Hongxia1WANG Xiaoling1CHEN Yijun1FU Tiejiao2

1The Second Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha 410005，China；

2 Hongshan Community Health Service Center in Changsha， Changsha 410000，ChinaAbstract：Objective To observe the clinical effect of Yangxue Yishen Decoction on hemodialysis patients with anemia Methods 91 cases of maintenance hemodialysis patients with anemia were randomly divided into erythropoietin group（E group）30 cases， Yangxue Yishen Decoction group（Y group）29 cases and intensive group（E+Y group）32 cases，which were given erythropoietin essence， Yangxue Yishen Decoction， Yangxue Yishen Decoction and erythropoietin for 8 weeks Iron regulated hormone（hepcidin）， hemoglobin（Hgb） and ferritin（SF） each group were compared before and after being treated ResultsThe improvement of Hepcidin， HCT， HGB， SF of E+Y group were better than those of E group and Y group（P<005） The improvement of SF and Hepcidin in E group was better than Y group（P<005）， while the improvement of HCT and HGB in Y group was better than E group（P<005） Conclusion Mechanism of Yangxue Yishen Decoction correcting anemia in patients with hemodialysis may be related to decreasing hepcidin and improving the SF some extent， but improving HCT and HGB directly more closely

Keywords：Yangxue Yishen Decoction；Hemodialysis；Anemia；Curative Effect； Hepcidin

有统计显示，约有70%～90%维持性血液透析患者存在不同程度的贫血[1]。王艳丽研究显示[2]，CKD1～5期患者贫血率分别为1923%、3823%、4875%、826%、977%，其中透析组CKD患者的贫血率高达9723%，而且肾功能与贫血发生率有显著相关性。积极纠正贫血对于慢性肾衰患者有积极意义。长期以来，中药对于肾性贫血的作用屡有报道[3-4]。笔者观察了自拟之养血益肾方对血液透析贫血患者的疗效和相关指标的变化，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般資料选取2015年5月至2016年5月在湖南中医药大学第二附属医院维持性血液透析患者91例，分为促红素组（E组）、养血益肾组（Y组）和强化组（E+Y组），其中E组患者30例，Y组患者29例，E+Y组患者32例。E组中男性19例，女性11例；年龄38～67岁，平均（4234±1725）岁；病程7～13个月，平均（83±36）个月；原发病：慢性肾小球肾炎16例，糖尿病肾病9例，高尿酸性肾病3例，紫癜性肾病2例；贫血程度：轻度贫血17例，中度贫血10例，重度贫血3例。Y组中男性19例，女性10例；年龄32～64岁，平均（4463±1574）岁；病程8～15个月，平均（91±38）个月；原发病：慢性肾小球肾炎14例，糖尿病肾病10例，高尿酸性肾病4例，多囊肾1例；贫血程度：轻度贫血16例，中度贫血8例，重度贫血4例。E+Y组中男性20例，女性12例；年龄36～69岁，平均（4529±1681）岁；病程6～16个月，平均（89±45）个月；原发病：慢性肾小球肾炎15例，糖尿病肾病10例，高尿酸性肾病3例，高血压肾病7例；贫血程度：轻度贫血18例，中度贫血9例，重度贫血5例。三组年龄、性别、病程、原发病及贫血程度等一般资料比较，差异无统计学意义（P>005），具有可比性。

12纳入标准①符合肾性贫血诊断标准[5]。A维持性血液透析，每周规律做两次血液透析治疗，已连续3个月以上；B海平面水平地区，年龄≥15岁，男性血红蛋白<130g/L，成年非妊娠女性血红蛋白<120g/L，成年妊娠女性<110g/L；C明确贫血发生在肾功能异常后，并排除其他引起贫血的疾病。②18岁≤年龄≤70岁。③由受试者或其家属（监护人）签署的同意参加本试验的书面知情同意书。

13排除标准①年龄<18岁或>80岁者；②孕妇或哺乳期女性的患者；③精神病患者或因其他原因不能配合的患者；④合并严重心脑血管、肝脏疾患、肿瘤疾患及血液系统等严重并发病者。

14治疗方法血液透析（瑞典金宝公司AK-95透析机，行碳酸氢盐透析，透析器选用威高F116透析器），维持性血液透析，血流量为200～250mL/min，透析液流量为500mL/min，每周2次，每次40h；常规给予富马酸亚铁、叶酸、维生素B12、腺苷钴胺等及优质低蛋白饮食06～10g（/kg·d）。

三组均予以优质低蛋白低磷高钙饮食，叶酸片、铁剂，纠正水电解质酸碱平衡紊乱，积极控制血压。E组给予促红细胞生成素10000μ（益比奥，沈阳三生制药有限责任公司生产，国药准字：S19980072）皮下注射，每周一次；Y组给予养血益肾方：黄芪30g，当归6g，熟地15g，白芍10g，川芎9g，山药30g，山茱萸15g，黄精15g，丹皮15g，阿胶10g（烊化），由湖南中医药大学第二附属医院煎药房统一熬制后分发给患者，100mL/次，2次/d；E+Y组则在E组基础上同时给予Y组治疗方案。在Y组和E+Y组患者中，偏阳虚者加肉苁蓉10g，仙茅10g，巴戟天10g，锁阳10g；偏阴虚者加知母10g，黄柏10g，女贞子20g，旱莲草10g。三组均连续用药8周。

15观察指标

151疗效标准[6]临床症状消失，血脂指标无异常，血红蛋白（HGB）、红细胞压积（Hct）水平正常者评估为治愈；临床症状明显改善，HGB增高>30g/L，Hct增高>10%者评估为显效；临床症状稍改善，HGB增高15～30g/L，Hct增高5%～10%者评估为有效；治疗前后临床症状无改变，HGB增高<15g/L，Hct增高<5%者评估为无效。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

152治疗第1天和第8周末分别检测其铁调素（Hepcidin）红细胞比容（HCT）、血红蛋白（HGB）、铁蛋白（SF）。均在清晨空腹抽取静脉血3mL，EDTA抗凝，4℃，3000转/min，离心10min，分离出血清，置-80℃冰箱保存。采用竞争性同相酶联免疫分析法测血清hepcidin量，试剂盒为Peninsula Laboratories产品（HumanHepcidin ELISA Kit，S-1336），檢测范围0～25μg/L。实验操作按说明书进行。用全血分析仪检测血常规、采用放射免疫法测定血清铁蛋白。

16统计学分析采用SPSS160统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数加减标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验。P<005表示差异具有统计学意义。2结果

21三组治疗前后HCT和HGB比较三组治疗后对HCT、HGB的改善优于治疗前（P<005），且E+Y组优于E组和Y组（P<005），而E组和Y组之间无统计学差异（P>005）。见表1。表1三组治疗前后HGB、HCt的比较（x±s）组别例数时间HCT/L/LHGB/g/LE组30第1天030±006725±1137第8周036±0111003±1640Y组29第1天031±004731±1203第8周037±010992±1473E+Y组32第1天029±005733±1146第8周041±011*1097±1658*注：与E组和Y组相比较，*P<005。

22三组疗效比较三组治疗后疗效均优于治疗前（P<005），且E+Y组疗效优于E组和Y组（P<005），而E组和Y组之间无统计学差异（P>005）。见表2。

表2三组临床疗效比较[例（%）]组别例数治愈显效有效无效总有效率E组306（2000）6（2000）9（3000）9（3000）21（7000）Y组295（1724）6（2069）8（2759）10（3448）19（6551）E+Y组328（2500）11（3437）10（3125）3（938）29（9062）*注：与E组和Y组比较，*P<005。23三组患者治疗前后Hepcidin、HGB、SF比较E+Y组对Hepcidin、HGB、SF等指标的改善优于E组和Y组（P<005），E组对Hepcidin和SF的改善优于Y组（P<005）。见表3。表3三组治疗前后Hepcidin、HGB、SF的比较（x±s）组别例数时间Hepcidin/μg/LSF/μg/LE组30第1天664±1126876±2453第8周286±725※▲5114±7735※▲Y组29第1天684±1202882±2620第8周247±578※4712±8267※E+Y组32第1天678±1134883±3046第8周163±682※*5486±8494※*注：与治疗第1天比较，※P<005；与E组和Y组相比较，*P<005；与Y组相比较，▲P<005。3讨论

慢性肾功能衰竭可导致多器官、多系统损伤，其中贫血是其主要并发症之一。其主要发生机制在于肾实质损坏后导致促红细胞生成素生成不足；同时体内的代谢产物也可以破坏骨髓造血组织、抑制其造血能力，使造血组织对EPO反应性下降[7]。因此，外源性补充促红细胞生成素是治疗肾性贫血的主要措施。维持性血液透析患者大量血清铁会随透析液丢失，从而造成机体处于负铁平衡状态之中；而机体铁储备不足会直接影响造血功能，所以即使给予足量EPO，患者红细胞和血红蛋白的增加仍不如人意[8]。因此，血清铁的增加直接影响贫血的纠正。铁调素（Hepcidin）是肝细胞合成和分泌的在铁代谢平衡中起重要作用的调节分子。它通过减少网状内皮系统巨噬细胞刺激机体内铁的释放，减少小肠对体外铁的吸收，从而调控铁在机体内的代谢[9]。已有研究[10]证实，Hepcidin与贫血呈显著负相关性。下调 Hepcidin 的表达或抑制 Hepcidin 的功能发挥或许是将来治疗肾性贫血的一个重要手段[11]。

中医认为脾统血，为气血生化之源；肾主骨生髓，髓海充足，则肾精充沛，精血同源，故精充血旺。中医治疗当补脾益肾，补气养血。养血益肾方由黄芪、当归、熟地、白芍、川芎、山药、山茱萸、黄精、丹皮、阿胶等组成。以当归补血汤、四物汤和六味地黄汤加减而成。其中重用黄芪大补脾气，以资气血生化之源，使气旺血生，当归养血和营，则阳生阴长，脾运得健，气旺血生，此两味即为补血名方当归补血汤。熟地滋阴养血填精，白芍补血敛阴和营，川芎活血行气开郁，再加当归，四物相配，补中有通，滋阴不腻，温而不燥，阴阳调和，使营血恢复。熟地滋阴补肾，填精益髓，山茱萸温补肝肾，收敛精气，山药健脾益阴，兼能固精，丹皮清泻肝火，并制山茱萸的温涩。阿胶更是可以直接养血补血。全方可以达到补肝肾，养气血的功效。

本研究分促红素组、养血益肾中药组和促红素联合养血益肾中药组三组观察对维持性血液透析患者贫血因素的影响。以HCT、HGB、Hepcidin和SF为观察指标，并对各组疗效进行比较，发现以当归补血汤、四物汤和六味地黄汤为基础的养血益肾方对于维持性血液透析患者有明显纠正贫血的作用，而且在与促红细胞生成素的联用过程中，表现出更强的纠正贫血的能力，其作用机理可能与其在一定程度上降低Hepcidin，提高SF有关，但更与直接提高HCT和HGB关系更密切，值得进一步研究和推广。参考文献

[1]Krairittichai U，Supaporn T，Aimpun P，et al.Anemia and survival in Thaih emodialysis patients ： evidence from national registry data[J].J Med Assoc Thai，2006，89（Suppl 2）： S242-S247.

[2]王艳丽. 慢性肾脏病患者贫血现况的调查及其分析[J].湖北中医杂志，2016， 38（5）：16-18.

[3]孙杰，马俊杰，张以来，等. 归脾丸改善血液透析患者贫血及对炎症因子的影响[J].南京中医藥大学学报，2016，32（1）：14-16.

[4]孙元莹，郭茂松，赵新广，等.肾衰3号颗粒剂治疗肾性贫血疗效观察[J].中华中医药学刊，2007，25（4）：749-751.

[5]Tsagalis G. Renal anemia： a nephrologists view[J]. Hippokratia， 2011，15（Suppl 1）： 39-43.

[6]葛正华，姚炳荣，顾晓荣.充分血液净化性对终末期肾脏病患者肾性贫血的纠正作用[J].实用临床医药杂志，2015，19（7）：145-146.

[7]朱征西.铁注射液治疗老年血液透析患者肾性贫血的临床疗效与安全性[J].中国老年学杂志，2012，32（32）：5400-5430.

[8]曾巧，黎琦，钟庆荣，等.蔗糖铁联合促红细胞生成素治疗维持性血液透析肾性贫血的疗效观察[J].海南医学，2013，24（23）：3457-3459.

[9]Jolanta Malyszko，Michal Mysliwiec.Hepcidin in Anemia and Inflammation in Chronic Kidney Disease[J].Kidney Blood Press Res，2007，30： 15-30.

[10]WEISS G，THEURL I，EDER S， et al. Serum hepcidin concentration in chronic haemodialysis patients： associations and effects of dialysis， iron and erythropoietin therapy [J].Eur J Clin Invest， 2009，39（10）：883-890.

[11]Knutson MD，Oukka M，Koss LM，et al.Iron release from macrophagos after erythmphagocytosis is up-regulated by ferroportin-1 overexpression and down-regulated by hepcidin[J]. Proc Nail Acad Sci USA，2005，102（5）：1324-1328.