一个普通糖尿病药的“封神”之路

孙爱民++王小

诸多的证据要求、实验步骤、数据积累等貌似繁复，但现代医学正是通过这些严谨的步骤，使人类的寿命逐渐延长。如急切地想一步跨越，也许会带来难以预料的致命风险

“健康活到110岁，甚至120岁”，对人类寿命做出这样大胆的预测，有赖于医学进步。最近，一些媒体和社交网络报道，一款叫做二甲双胍的常见药物，让人类有望实现这一古老愿望。

二甲双胍在临床使用了近60年，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。作为“降血糖神药”，二甲双胍实至名归。国内外主要糖尿病治疗指南均建议，除非存在禁忌症或无法耐受，所有的2型糖尿病患者一开始就应使用二甲双胍治疗，且联合治疗的方案中都包括二甲双胍。2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上。

二甲双胍只是一盒售价一二十元的处方用药。然而，在一些报道中，二甲双胍逐渐升格为“神药”：减肥、抗肿瘤、心血管保护、调节血脂、降低血压、抗氧化等，甚至向二甲双胍奉上“长寿药”“逆天”“返老还童”等溢美之词。

近十年释放的科学研究，使人们信心百倍地认为，这种一片仅几角钱的基础药或能承担更宏远的使命。尽管事实上，将二甲双胍视为减肥药、抗肿瘤药物乃至“长寿药”，还没有经临床试验的证实。

即便二甲双胍果真能像阿司匹林、西地那非（“伟哥”主要成分）那样，在起初的主治功能之外给人以惊喜，需要至少十年以上的时间来研究、证实。

人类延寿尚未证实

几乎每一个有关二甲双胍与延长寿命的研究，都能引发媒体与舆论的狂欢。

最新的一轮讨论，源自2015年底，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一项被称为“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）的研究项目，这表明二甲双胍延缓衰老的临床试验获批。这是FDA首次批准抗衰老药物的临床研究。英国《每日电讯报》网站在当年12月1日报道这一消息时称，“科学家现在相信，延缓人的衰老速度并让他们健康活到110多岁、甚至120多岁是有可能的。”

FDA的这次行动，是因为国际上不同的相关性研究，均展现了二甲双胍在多种动物身上的延寿功效。

早在1980年，就有科学家发现，使用双胍类药物的小鼠平均寿命延长、肿瘤发生率明显降低;2013年，核心学术期刊《细胞》上的一篇论文提出，二甲双胍延缓了线虫的衰老;同年，网络期刊《自然传播》的一篇论文提出，小鼠口服小剂量二甲双胍后，达到了延年益寿的效果。

有科学家发表回顾性研究指出：对比口服黄脲类降糖药物的糖尿病患者，口服二甲双胍的糖尿病患者中位生存时间延长38%，对比正常人群，口服二甲双胍的糖尿病患者中位生存时间延长15%。

2016年底TAME项目启动，进一步放大了人们借助二甲双胍来实现长寿的渴望。其实，这仅仅是临床研究获批，表明开启一个新的研发阶段。按常规流程，临床试验通常要做三期，这个阶段主要关注的是药物的疗效和病患的反应。需要有足够规模的试验对象才能够获取可靠的数据。TAME项目现在处于患者招募的阶段，计划招募3000名70岁-80岁罹患癌症、心脏病以及失智症的患者参与这次临床试验。

经过舆论与媒体的多轮传播后，TAME项目获批的消息，在转载与评论中逐渐走样，使公众相信二甲双胍延寿已确凿。

个别研究者的言论也成为助燃剂，美国加州巴克衰老研究所教授Gordon Lithgow称，“如果你针对你的衰老过程进行二甲双胍药物干预，你或许就能够延缓衰老，那么你可以让所有的疾病和衰老过程慢下来。”

“好消息”忽略了一个事实：目前研究呈现的延长寿命功效，仅仅是在长线虫、转基因小鼠、大鼠、蜘蛛、狗等动物实验中实现，具体的机制并不明朗;其在人体上的延寿功效尚未坐实。

即便TAME项目是以人类为试验对象，但通常临床试验不是一次单独的实验，很可能包含了多个实验周期、不同的参照对比组。可以说，任何情况都有可能发生。

幸运的话，揭晓二甲双胍到底能否起到延缓人类衰老的作用机制，五年、十年后有可能见分晓，也可能会失败。实际上，死于临床试验的药物不胜枚举。

2016年版《二甲双胍临床应用专家共识》编著者之一、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农对《财经》记者分析，在不同的研究成果发布后，大众媒体有时难以识别研究证据的级别，往往看到带有“有效”字眼的消息便加大宣传效果。他认为，仅凭已有的研究，很难判断二甲双胍是否真就有延年益寿的功效，“即使一个人吃了二甲双胍之后活到90多岁，也很难直接就归功于药物本身”。

可以明确的是，医学界对二甲双胍延长寿命的机制、能否作用于人体还不清楚，TAME项目是希望有进一步的临床研究。美国老年研究联盟执行主任Stephanie Lederman在评价TAME项目时表示，许多人可能误认为他们在寻找回春之泉，长生不死的愿望是非常无聊和不负责任的。

哪些说法靠谱

“几乎每天都有患者希望让我们开些二甲双胍来减肥。”北京某三甲医院内分泌科的医生说，“但这是处方药，有严格的适应症，我们一般不会开。”

这位医生对《财经》记者透露，不少内分泌科的医生用二甲双胍来减轻体重，“这在业内已经不是什么秘密，这个药很安全，不会刺激胰腺分泌，也就不會出现低血糖的症状”。

体重减轻，确实是很多服用二甲双胍患者的意外之喜。美国糖尿病预防计划（DPP）研究小组的一项研究显示，在非盲研究7年-8年的时间里，接受二甲双胍治疗的患者，体重平均减轻3.1千克。

上述某三甲医院医生称，虽然会有如腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力等常见不良反应，二甲双胍具有良好的安全性和耐受性。2016年版《二甲双胍临床应用专家共识》显示：低血糖发生率低，其胃肠道反应多为一过性，不导致肾脏损害，长期使用不增加高乳酸血症或乳酸酸中毒风险。

减肥效果是在服用二甲双胍的糖尿病患者群体中观察到的，但要强调的是，迄今尚无充分证据表明二甲双胍可以作为未患糖尿病的人的减肥用药。

纪立农在临床上也发现，不少糖尿病患者在服用二甲双胍后明显减轻体重，“但整体来说，减肥效果是轻度的。在没有充分的科学研究与药物审批之前，二甲双胍不能作为减肥药使用”。

除了減肥，国内外对用二甲双胍来抗癌也充满期待，尽管已有的研究显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌等癌症风险降低相关，却还不能明确二甲双胍100%拥有抗肿瘤功效。

纪立农分析，此前有关二甲双胍抗肿瘤的研究主要是在两个方面：流行病学研究与基础研究。前者着眼于在实际临床上，做使用与不使用二甲双胍的比较，这只是相关性研究，证据级别比较低;后者针对肿瘤的发病机制、代谢通路的研究，提示对肿瘤的发生有干扰作用。

现有的研究结果，多是基于小样本或是非随机分组的回顾性分析结果，要坐实二甲双胍的抗肿瘤功能，仅靠这些研究是不够的。“现在缺的是随机分组对照试验，这是金标准。”纪立农表示。

为对药物的有效性和安全性做出相对客观的评价，随机分组对照试验通常会将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，然后对照效果的异同。以往的二甲双胍抗肿瘤研究，恰恰缺乏这个药物研究的金标准。

二甲双胍的减肥与抗肿瘤能力，由于还未有扎实的科学证据，显得不太靠谱。但在降糖之外，二甲双胍确有一项“意外之喜”得以坐实：保护心血管。既达到了金标准，还有流行病学研究，二甲双胍对心血管保护的研究数据比较一致。

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的结果显示，使用二甲双胍的肥胖（2型糖尿病）T2DM 患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%;使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且其降低死亡和心肌梗死的作用优于磺脲类和胰岛素。

二甲双胍保护心血管的作用被承认，也在于其作用机制已渐渐明朗，二甲双胍是通过减少心血管疾病的风险因素而达到心血管保护作用。如二甲双胍的降低血糖、改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、减轻体重、改善血脂和抗凝，以及改善血管内皮细胞功能，增加血流量，这都起到了保护心血管的作用。

即便如此，二甲双胍也不能直接用作治疗心血管病的专用药物，因为还需要实验证据证明得了心血管疾病后，服用二甲双胍有效。

国内外，不少独立的研究团队，仍在对二甲双胍降糖之外的功效，进行不同层次的研究与验证。诸多的证据要求、实验步骤、数据积累等，貌似繁复，而现代医学正是通过这些严谨的步骤，使人类的寿命逐渐在延长，急切地想一步跨越，也许会带来难以预料的致命风险。

跨越科学与临床间的鸿沟

由于专利保护期早已过去，二甲双胍成了便宜药，以低廉的代价获取极大的利益，这是人类的贪婪。即便是科学家们，也希望在二甲双胍上看到奇迹，重现“西地那非式”的荣光。

主治性功能障碍（ED）的西地那非（“伟哥”的主要成分），曾作为治疗心血管疾病的药物进入临床研究，但这一研究宣告失败。难以置信的是，研究者意外发现，志愿者在连续10天服用此药后，比服药前阴茎勃起频率较多、持续时间较长。这直接改变了西地那非临床前和临床研究的方向，最终成为治疗ED的突破性药物。

尽管西地那非的新作用是在人体使用后直接被发现，还是进行了有超过20个独立的、4500多名受试者参与的长期临床试验，最终证明其在不同的患者人群中确有效果，FDA才批准西地那非用于性功能障碍治疗。

与西地那非相比，二甲双胍要想成为减肥、抗肿瘤、抗衰老等降糖之外的突破性药物，一样要经过必要的实验来验证，任重而道远。

“针对性的临床研究太少，严格的科学研究数据还不够充分。”中国医药质量管理协会副会长孙新生接受《财经》记者采访时说，“人们期待的功效，很多在细胞学、免疫学上的指标并不明确，药品本身也没形成明确的新适应症。”

按照最新的《药品注册管理办法》，如申报既有药物新的适应症，需要按照一类新药来申报。从临床前的研究到最终药品审批，要花费约十年的时间，至少四五千万元经费。

如果药企有动力去做，在完成一年半到两年的临床试验前的研究后，申请者要向国家食药监总局（CFDA）提交药效学研究资料、动物药代动力学试验资料、药理毒理研究资料、制剂处方及工艺研究资料等来申报临床试验;在拿到CFDA的临床批件后，接下来的三期临床试验要用4年-5年时间;最终要等一年左右，才能得到药品审批的结果。

在如此漫长的时间、巨额的经费面前，传统的二甲双胍生产厂商往往望而却步。一片仅有几毛钱的二甲双胍利润不大，“二甲双胍从新药开发上没有什么价值”。一位制药界人士判断。

CFDA官网显示，CFDA共批准了近300个二甲双胍的相关文号，存在上百家相关的制药厂商。《财经》记者随机采访了十几家生产二甲双胍相关药品的制药厂商，受访厂商均未对该药的新适应症进行相关的研究。

“科学与临床不是一回事，发现新功能并不意味着能用于新的适应症。”上述制药界人士接受《财经》记者采访时举例说，早在2005年就有科学家在《自然医学》上发表论文，揭示治疗腹泻的黄连素具有降血脂的功效，12年过去了，这一功效并未得到应用，也未开展相关的临床试验。

科学家有了新发现，但他们不会做药;对于药企来说，没有预期的利润是不会去做的，即便做成了新的适应症，专利保护也是摆在药企面前的难题。

“对于药企来说，每个新药、新适应症，跨过临床试验、监管，都是九死一生。”上述制药界人士说。