药品生产洁净区域环境相对湿度控制的研究与探讨

孙冬雪+赵东明

摘 要：我国药品生产企业的洁净环境检测工作和药品生产环境的要求越来越严格，并且对风险评估和空调净化系统的验证结果也越来越重视。本文针对药品生产企业洁净环境检测的数据进行分析，发现洁净环境的相对湿度控制对药品生产企业洁净环境检测有一定影响。

关键词：药品生產；洁净区域；相对湿度

随着2015年版《中国药典》及新版GMP在我国制药行业中不断深入和推广，药品的质量控制越来越受到人们的关注。自2015年来，我国现行新版GMP中对无菌药品生产的要求在不断提高，包括洁净环境厂和设备的设计，洁净度级别的要求，洁净环境检测，无菌操作[1]等。我国药品生产企业的洁净环境检测工作和药品生产环境的要求越来越严格，并且对风险评估和空调净化系统的验证结果也越来越重视。本文针对药品生产企业洁净环境检测的数据进行分析，发现洁净环境的相对湿度控制对药品生产企业洁净环境检测有一定影响，就此问题，抒发己见。

1控制相对湿度在药品生产企业生产中的现状

1.1缺乏控制相对湿度的手段

很多药品生产企业的空调净化系统并没有在中央空调净化系统中安装加湿和除湿系统，甚至没有按照加湿和除湿的操作规程严格实施，这些原因大概是与企业为了节省成本、对“相对湿度”控制意识缺乏并且存在侥幸心理有关。

1.2控制相对湿度对药品质量的重要性

很多医药生产企业对于相对湿度控制在45%—65%，温度控制在 18—26 ℃之间，其实是考虑到生产人员在操作环境中的舒适性，而相对湿度和温度对药品的质量影响却并没有很大。拿中国北方城市哈尔滨和南方城市广州来做个比较，哈尔滨年平均温度3.6℃。最冷的1月份，平均气温为零下13.2℃至零下24.8℃，最热的7月份，平均气温为18.1℃至22.8℃。全年温差可达到60℃，年平均降水量占全年的60%-70%，因此对室内外温差的控制是个挑战。广州年平均温度22℃，最热月（七月）平均气温28.5℃，最冷月（一月）平均气温13.3℃，极端最低温度0℃，最高温度39.1℃。平均相对湿度为68%。从上述比较中可以看出在全国范围内施行药品生产企业环境相对湿度控制的重要性。

2. 相对湿度对药品生产质量的影响

2.1对原料药的影响

相对湿度表示空气中的绝对湿度与同温度下的饱和绝对湿度的百分比，也就是指在一定时间内，某处空气中所含水汽量与该气温下饱和水汽量的百分比。相对湿度与空气中的含水汽量成正比，因此相对湿度直接影响到原料药及辅料的水分含量。水分含量的多少，对药物的稳定性、理化性状及含量等都可能产生影响。所以多数原料药、辅料的质量标准中都规定有水分检查项。根据水分子与药物分子之间结合的紧密程度，药物中的水分可以简单地分为结合水和吸附水。不同的原料药规定的水分限度不同，原料药的引湿性不同，水分有高有低。按照规定[1-3]，物料的贮存要求密闭、干燥或者在阴凉处保存，但在药品生产过程中，物料必然要开封、流转、暂存，因此，洁净环境中相对湿度必然会对物料产生影响。

2.2对固体制剂的影响

以胶囊机为例，相对湿度过高或过低都会对胶囊剂产生一定影响。一般来说，相对湿度大于60%时对胶囊剂产生的影响比较大，会使胶囊产生软化、变粘、膨胀、吸湿、内容物结块甚至微生物滋生等情况。据研究表明[4-5]，氯霉素胶囊剂在相对湿度 49%，32周后，溶出度变化不明显，相对湿度80%，4周后溶出度很差，可见相对湿度对药品产生的影响很大。相对湿度还可对药品造成很多影响：比如中成药片剂稀释后易产生霉变、花斑、裂片等；中药颗粒剂、丸剂吸湿使得水分含量超标，影响药品质量。如果生产环境过于干燥，片剂、胶囊剂会发生脆裂易碎的现象。

2.3对注射剂的影响

现在市售粉针药品大都通过离心机进行固液分离得到无菌固体精湿品，在生产过程中相对湿度过低会产生静电，静电会吸附粉尘、杂物等在无菌药品上，导致异物吸入，后期的干燥过程中又无法除去，从而产生了注射剂可见异物检查出现毛点[6-7]，影响药品生产质量和使用安全性。

2.4相对湿度对空气净化系统滤过质量的影响

在药品生产过程中被过滤气流湿度增大可使微粒的穿透能力提高，从而降低过滤器的使用效率。有研究表明[8-9]，用苯酚—糖醛树脂黏结的玻璃纤维滤纸来过滤细菌，结果细菌对未经干燥的过滤器纸穿透深度比对干燥的滤纸的穿透深度深。可见相对湿度的大小会直接影响过来长期的滤过质量，并影响环境的洁净程度和药品的质量。

2.5相对湿度对洁净度的影响

我国新版GMP规定对洁净环境的监测所包括的非生物微粒和生物微粒，统称微粒。颗粒直径0.01—0.1μm 的叫做凝结核。凝结核包含两大类，其中一类吸水性很强易溶于水叫做溶解性凝结核；另外一类是不溶于水但能被水湿润的称为吸湿性凝结核，而凝结核进一步溶解和增大取决于相对湿度[10-11]。当相对湿度为95%时，微粒半径要比相对湿度为40%时增大1.3倍。当降水量大的季节来到时，我们经常检测出小微粒多且分布极不稳定的结果，所以相对湿度会影响尘埃粒子数量，并间接影响沉降菌和浮游菌数量，影响药品质量。

3建议与讨论

3.1加强洁净室（区）压差控制

GMP （2010年修订）规定，空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10Pa，空气洁净级别相同的区域产尘量大的操作室应保持相对负压。但在实际厂房建设过程中技术水平良莠不齐，指标很难达到。因此我们可以从三个方面来考虑正压控制：第一，人员走向与物流走向。在静态情况下，室内主要的污染源是人。药品生产人员浸出生产区要更衣、消毒，洁净室的洁净度必然降低，如果正压控制得好只会有25%的灰尘带入，若人员不停留、换气次数符合规定，洁净室会在1～2min恢复原有的洁净度级别。就物流走向而言，污染源主要有：1、外物本身带入的灰尘；2、开门时带入的外界灰尘，所以进入洁净区的对外缓冲与下一工序间或洁净走廊等应保持一定的正压控制。第二，控制工艺产尘及产尘量相对大小。在生产洁净区中，微尘主要来自于：压片、原料从包装袋中倒出、人员走动或滞留等原因。在实际过程中我们要考虑人员走动、滞留对洁净室的影响，并依照《药品生产质量管理规范》（2010年修订）中规定：空气洁净级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。第三，控制压差梯度大小。依照《药品生产质量管理规范》（2010年修订）同一级别产尘大的房间的压差梯度大小没有明确规定，很多企业认为只要负压即可。所以应从动态的角度看，生产时，在粉末称量过程中如瞬间引起称量室洁净度降低，应按“不同洁净区间压差大于5pa”执行；在产尘较大的压片室，压片时粉尘浓度高，且为避免药物粉末外泄到其他洁净区，可考虑洁净室压差低于相临洁净区10pa 。

3.2讨论

在我国现行的GMP中，药品生产企业的技术力量参差不齐，空调系统净化系统认证的推行也缺乏力度，所以洁净室（区）施工、设计、验收规范的验收需要有关部门尽早制定出相应的标准。还有就是严格控制生产过程及影响生产质量的各种环境因素，针对尘埃粒子、沉降菌及相对湿度这样的重要参数一定不能马虎。制定生产控制质量模式，将药品质量控制结合生产环节的环境控制综合控制药品的质量，并最终严格检验产品产，保证药品质量。

参考文献

[1]药品生产质量管理规范[S].国家药品监督管理局令第11号， 2010.

[2]中华人民共和国国家标准.洁净厂房设计规范[S]. GB50073-2010， 2011.

[3]中华人民共和国行业标准.洁净室施工及验收规范[S].JGJ 71-90， 2012.

[4]徐丽丽，马绪荣主编.药品微生物学检验技术[M].北京：华龄出版社，2010.12.

[5]祖文广，李好德.洁净室质量控制及其检测方面的讨论[J].中国微生态学杂志，2014，12（1）：57～58.

[6]中华人民共和国行业标准.医院洁净手术部建筑技术规范[S]. GB50333-2012， 2013.

[7]国家食品药品监督管理局.药品GMP认证检查评定标准[Z].国食药监安[2007] 648号， 2015.

[8]药品生产验证指南编委会.药品生产验证指南[M].北京：化工工业出版社， 2013： 31.

[9]陈浩轩.药厂洁净室设计、运行与GMP认证[M].上海：同济大学出版社， 2014： 51.

[10]王争鸣，李键越.空气洁净技术[M].北京：机械工业出版社， 2014： 48.

[11]冯素素，秦兰.过滤器全采样粒子计数器法捡漏：中国，200910012495. X [P]. 2016-01-23.

作者简介：孙冬雪，哈尔滨三联药业股份有限公司，药师，150025，大专，1984年生，研究方向：药学相关。