替卡格雷的合成路线综述

赵晶晶 王芹芳 刘魏 彭冲 李亚楠

（华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，河北 石家庄 050015）

替卡格雷的合成路线综述

赵晶晶 王芹芳 刘魏 彭冲 李亚楠

（华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，河北 石家庄 050015）

替卡格雷是一种新型抗血小板聚集药，本文对替卡格雷的合成路线和制备方法进行了总结

抗血栓药物;替卡格雷;P2Y12受体

全球抗血栓药物市场庞大，针对影响血栓形成的因素，可以把西药抗血栓药分为抗凝血药，抗血小板药和溶血栓药物。目前估计抗血小板药约占抗血栓药物市场2/3份额。目前以P2Y12受体为作用靶点的药物有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷等[1]。替卡格雷作为新型抗血小板聚集药，本身就是药物活性成分，是不需肝脏激活的活性药物，作用起始快，口服后无需经过肝脏代谢即可发挥药理作用，与血小板ADP受体之间的作用具有可逆性，在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。这些显著优势使得替卡格雷成为一个非常有前景的药物，具有良好的临床有效性和合理的安全性，对ACS的抗血小板治疗将产生很大的影响。

图1 替卡格雷

替卡格雷的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线及制备方法，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B、C的不同化学反应，不同反应次序及不同连接方式来制备得到的。

合成路线一是以中间体A为母环，先与五元环中间体C缩合，再与手性环丙胺中间体B链接制得替卡格雷，即（A+C)+B法[2]。

图2 合成路线一

合成路线二以中间体A为母环，先与N-PG保护中间体B链接，得到中间体D，中间体D再与中间体C缩合，经过一系列转换最终制得替卡格雷，即(A+B)+C法[3]。

图3 合成路线二

通过对两条路线进行分析，(A+B)+C法相对于（A+C)+B法来说，中间体B比较稳定，在后续反应中，副反应少，从而有利于提高终产品收率及质量。但需要先保护中间体B的氨基，路线稍长，两条路线各有利弊。

我国心脑血管疾病患者超过2亿，据datamonitor预计到2018年替卡格雷的市场份额将增长到28.15%，销售额将达到12亿美元，市场销售情况应该比较乐观。进口原研药品价格昂贵，国产仿制药低廉的价格将会惠及更多的患者，也必将给企业带来可观的经济效益和社会效益。

[1]庄旭琴，霍建丽，杨天雨，孔毅，血小板ADP受体及其拮抗剂的研究进展[J].药物生物技术，2010,17（3）:278~282.

[2]袁建栋.替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法[P].中国专利：CN102731467，2011.04.15

[3]N·马拉斯，B·祖潘契奇.三唑并嘧啶化合物的合成[P].中国专利：CN104024229,2012.09.14

赵晶晶（1984-），女，河北省保定市满城县，硕士研究生，工程师，新药研发；

李亚楠（1983-），女，河北省邢台市，硕士研究生，工程师，新药研发。