2016版美国《成人和青少年HIV感染者机会性感染防治指南》中巨细胞病毒病的解读

赖曼++张玉林++田亚坤

[摘要] 巨细胞病毒（CMV）是一种常见的人类疱疹病毒，通常为无症状感染，但对于获得性免疫缺陷综合征患者CMV感染可引起明显器质性损害，尤其是CD4细胞计数极低者。CMV病的诊断困难，通常需要根据器官受累表现、机体免疫情况及特殊检查，如眼底及内镜检查等。本文将阐述人类免疫缺陷病毒患者相关的CMV病的流行病学、诊断、治疗等方面，希望给临床医师提供参考。

[关键词] 人类免疫缺陷病毒-1；巨细胞病毒；共感染

[中图分类号] R512.99 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（b）-0037-04

Understanding of cytomegalovirus disease in Guideline for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infection among HIV-infected Adults and Adolescents （2016 version， America）

LAI Man* ZHANG Yulin* TIAN Yakun HUA Wei WU Hao GUO Caiping▲

Department of Infectious Diseases， Beijing You'an Hospital， Capital Medical University， Beijing 100069， China

[Abstract] Cytomegalovirus （CMV） is a ubiquitous human herpes virus， which often present asymptomatic primary infection， but in persons with HIV， it can establish end-organ disease， typically those with low CD4 T lymphocyte cell counts. Whereas the diagnostic approach in case of a suspicion of CMV is difficult now， the indication for antiviral therapy can often only be made in the context of an extent of organ involvement， the immune status and the special examination， such as ophthalmologic examination， endoscopic examination. This article reviews the epidemiology， diagnosis， and therapy of CMV disease in HIV patients， hope to provide reference for clinicians.

[Key words] HIV-1； CMV disease； Coinfection

巨細胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）是疱疹病毒家族的一种双链DNA病毒，遍布世界各地，人群普遍易感。CMV感染通常表现为隐性感染，若引发明显的病理改变，出现相应的临床症状，则称为巨细胞病毒病（CMV病）[1]。CMV病主要见于免疫缺陷患者如器官及骨髓移植、人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、肿瘤、妊娠及应用免疫抑制剂等人群，而本文主要根据2016版美国《成人和青少年HIV感染者机会性感染防治指南》[2]对HIV相关CMV病进行阐述。

1 流行病学

CMV感染多为既往感染后复燃，也可有新发感染。传播途径主要有先天性感染（宫内感染），获得性感染（围生期感染），乳汁传播，接触排毒者的唾液、尿、眼泪等，输血或器官移植，性交传播。HIV感染者/艾滋病患者（HIV/AIDS）的CMV感染症状与免疫状态严重相关，合并CMV感染器官损害的高危因素包括：CD4+T淋巴计数<50个/mm3，未进行抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）或ART失败，曾患其他机会性感染，高CMV病毒血症，高HIV病毒载量（>106拷贝/mL）。

ART时代前，约有30%的艾滋病患者合并有CMV视网膜炎，是终末期AIDS患者失明的主要原因，ART的出现使其发病率明显降低，病情进展速度减慢，病死率明显下降。

2 临床表现

CMV视网膜炎最常见，大多患者的CD4细胞计数低于50 个/mm3。2/3患者为单侧发病，但若不及时治疗则可进展为双侧。CMV视网膜炎早期多无症状，典型的症状包括飞蚊症、漂浮物、盲点或外周视野缺损。CMV视网膜炎可导致视网膜全层的坏死性改变，典型镜下表现为“番茄酱样”改变，沿血管分布的浓厚的黄白色视网膜损伤，伴视网膜内出血病变，但也可无视网膜出血。若不及时治疗则眼底病变持续进展，出现全视网膜炎、视网膜脱落，甚至永久性失明[3]。CMV视网膜炎可根据病变距黄斑的距离人为分为中央型及外周型，1500 μm以内的病变为中央型病变。中央型CMV视网膜炎的病变可累及黄斑/视神经，出现可导致视敏度下降或中央视野缺损的症状。

CMV结肠炎占AIDS患者CMV病的5%～10%，主要表现为体重减轻、厌食、腹痛、腹泻、全身乏力及发热，CT检查示结肠肠壁增厚。结肠，尤其是盲肠可出现穿孔。出血和穿孔为CMV结肠炎严重并发症，危及生命。CMV食管炎发病率低，主要表现为吞咽痛、恶心、中上腹、胸骨后不适、发热。

CMV肺炎极罕见，临床表现为发热、咳嗽、呼吸困难。支气管肺泡灌洗液常可检测出CMV，但通常认为是非致病原。

CMV神经系统病临床表现多样，可出现痴呆、脑室脑炎、多发性神经根脊髓病[4]，极少出现头痛的症状，预后差。CMV痴呆可有嗜睡、意识模糊和发热，脑脊液检查可见单个核细胞增高，蛋白正常或增高，糖正常或减低。CMV脑室脑炎常为急性发病，病情进展迅速，可迅速导致死亡，特征是出现颅神经麻痹或眼球震颤等局灶神经体征，CT或MRI检查可见脑室室周增强，但MRI正常不能除外。CMV多发性神经根脊髓病常为急性或亚急性病程，主要表现为格林巴利综合征（尿潴留和进行性双下肢肌力减退），病情可在几周内迅速进展，表现为大小便失禁和弛缓性截瘫，出现强直性脊髓病和骶尾部感觉异常，头颅MRI可正常，增强MRI可有部分神经根增强，脑脊液检查可见中性粒细胞增多（100～200个/μL），脑脊液蛋白增多，糖减少。

3 诊断

目前对于CMV的检测有PCR、抗原检测、病毒培养等方法。外周血CMV DNA阳性不能做为诊断依据，阴性结果也不能除外，但脑脊液、玻璃体、房水中CMV DNA阳性者可做为诊断依据。抗CMV IgM阳性表明近期感染，CMV IgM/IgG阴性则可排除CMV感染。病毒培养及组织活检是诊断CMV病的金标准，但病毒培养临床少用。

眼底检查是发现CMV视网膜炎的主要手段，有经验的眼科医师的确诊率可达95%以上。其次，可检测房水或玻璃体内的CMV DNA[5-6]，但应除外单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒及弓形体等其他病原体的感染。

CMV结肠炎/食管炎的诊断需结合患者临床表现，确诊主要依据病理检查。典型的病理改变是结肠/食管黏膜溃疡，可见胞浆/胞核内包涵体及溃疡周围炎性反应，包涵体可为多个、少量或孤立存在[7]，组织活检标本或细胞刷标本的CMV培养阳性不能做为诊断依据[8]。

CMV肺炎诊断困难，需要典型的临床表现、影像学表现、肺组织或细胞学检查可见含CMV的包涵体，并能排除其他病原体感染[9]。

CMV神经系统感染，PCR检测脑脊液CMV是除脑活检、脑脊液病毒分离、病毒培养外最有意义的检查手段[10-11]，其敏感性可达95%，特异性可达85%。

4 治疗

4.1 治疗方案

缬更昔洛韦，更昔洛韦，膦甲酸钠，西多福韦均对CMV有效（AI）[12]，但是针对不同人群不同部位的感染，药物的选择会有一定的差异，疗程也不尽相同。

CMV视网膜炎的治疗应根据患者病变部位、严重程度、免疫抑制水平及其他因素给予个体化治疗（AⅢ）。全身治疗，可有效减少对侧眼感染风险及其他内脏感染。中央型病变首选治疗建议为玻璃体内注射更昔洛韦（2 mg/次）或膦甲酸钠（2.4 mg/次），7～10 d内给药1～4次，可迅速提高眼内药物浓度，控制感染（AⅢ），与此同时给予缬更昔洛韦900 mg po bid，14～21 d，然后给予900 mg po qd（AI）。替代治疗：球内注射加以下任一方案：①更昔洛韦5 mg/kg iv q12h，14～21 d，后更昔洛韦 5 mg/kg iv qd（AI）；②更昔洛韦 5 mg/kg iv q12h，14～21 d，后缬更昔洛韦900 mg po qd（AI）；③膦甲酸钠 60 mg/kg iv q8h或90 mg/kg iv q12h，14～21 d，后90～120 mg/kg iv qd（AI）；④西多福韦5 mg/（kg·周）iv 2周，后每隔1周给予5 mg/kg，治疗前后需使用生理盐水水化，同时给药前3 h给予丙磺舒2 g po，给药后2 h及8 h各给予丙磺舒1 g po，磺胺過敏者不能应用丙磺舒。外周型病变仅给予全身治疗。CMV视网膜炎在治疗结束后应继续维持治疗，建议使用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠口服或静点治疗，至少持续3～6个月，无活动性病变且ART后CD4+T细胞计数增长至100 个/mm3以上，方考虑停止（AⅡ）[17-18]。停药后应每3个月进行1次眼科检查以监测复发（AⅢ）。CD4+T细胞计数下降低于100 个/mm3时应再次启动维持治疗（AⅢ）。

CMV食管炎或结肠炎首选更昔洛韦进行治疗，若患者消化道症状轻微选择口服治疗（BI），若不能耐受或耐药者可选膦甲酸钠（BⅢ）。通常治疗21～42 d或至症状及体征完全消失（CⅢ），通常不进行维持治疗（BⅡ）。

CMV肺炎及CMV神经系统感染治疗经验有限，建议使用更昔洛韦或膦甲酸钠静点治疗（CⅢ），治疗最佳疗程尚不明确。

4.2 ART的开始时机

通常建议：针对CMV视网膜炎或神经系统感染者在抗CMV治疗至少2周后开始ART（CⅢ）；针对CMV结肠炎/食管炎及CMV肺炎则可根据情况进行个体化治疗。

4.3 免疫重建炎性反应综合征

CMV相关免疫重建炎性反应综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）主要针对CMV视网膜炎，多于ART开始后4～12周，也可发生于ART后数月或数年，出现黄斑水肿和免疫重建葡萄膜炎（immune reconstitution uveitis，IRU），可导致视力损伤。建议使用激素，也可同时抗CMV治疗（CⅢ）。激素可以眼周、玻璃体内或口服给药。口服建议短疗程，但无推荐药物使用剂量及时间（BⅢ）。ART后新发CMV视网膜炎或原有的CMV视网膜炎加重，均可给予全身抗CMV治疗并继续原有ART方案（AI），除非合并有葡萄膜炎，否则不推荐使用激素（AⅢ）。

4.4 CMV病的复发

CMV视网膜炎复发通常见于维持治疗中断或CD4+T细胞计数<50个/mm3[11]的患者。治疗失败的原因多数是由于患者免疫重建不良，也可能是眼内抗CMV药物浓度低或者出现病毒耐药。早期复发主要由于眼内药物浓度低所致。维持期中复发可使用同种药物再次进行诱导及维持治疗，虽短期内病情可能进展但治疗有效（BⅢ）。更昔洛韦联合膦甲酸钠疗效强，适用于单药不敏感或多次复发者（CⅢ），但药物毒性显著增加。CMV耐药通常见于长期进行抗CMV治疗以及CMV晚期复发的患者[13]，更昔洛韦、膦甲酸钠及西多福韦三者耐药率近似，耐药率约为5%/人年[14]。更昔洛韦低水平耐药由CMV-UL97基因（磷酸转移酶）突变导致，高水平耐药是由于UL97和UL54基因（DNA聚合酶）突变[15]。膦甲酸钠和西多福韦耐药是由于CMV-UL54基因突变。复发患者建议进行外周血CMV-UL97检测，因为90%以上的患者血液和眼内的CMV毒株一致[15]。膦甲酸钠对UL97、UL54基因变异的CMV株仍有效[16]。因此，更昔洛韦耐药者可改用膦甲酸钠球内注射或全身用药（CⅢ）。而对于其他CMV相关疾病的复发没有太多研究依据。

5 预防

CMV可分布于尿液、精液、宫颈液、母乳和唾液，通过生活的密切接触发生感染。强烈建议使用安全套预防CMV经性途径感染（AⅡ）。婴儿及儿童可通过接触受感染的黏膜分泌物而感染，且受感染儿童的唾液及尿液可长期检测出CMV[19]，易导致其他家庭成员的感染，因而对于CMV血清阴性的HIV感染者，若与儿童有密切接触，建议通过勤洗手、戴手套等方法进行预防。非紧急情况下用血时，CMV血清学阴性的HIV感染者建议尽量使用CMV抗体阴性的血制品或去白细胞血制品（BⅢ）。

ART使CD4+T细胞计数>100 个/mm3是有效预防CMV终末器官病的最佳方案[11]。不推荐用更昔洛韦或缬更昔洛韦一级预防CMV病，但应嘱患者若出现眼前漂浮物、视力下降等不适及时就诊（BⅢ）。既往建议CD4+T细胞计数<50个/mm3时每3～4个月进行一次光学检查（CⅢ），但ART的普及使得CMV视网膜炎发病率锐减，故规律光学检查是否获益并不明确，有待进一步观察。

6 特殊人群的注意事项

妊娠期HIV/AIDS并发CMV病的诊断及治疗标准同非妊娠期患者（AⅢ）。妊娠前3个月的CMV视网膜炎推荐首选球内注射，尽量避免胎儿暴露药物（BⅢ），全身用药建议妊娠3个月后再进行，首选药物推荐使用缬更昔洛韦（BⅢ），使用过程中应监测胎动，且在20周后需定期复查超声监测胎儿是否合并有水肿，该症状提示胎儿合并有贫血。

妊娠期初次感染、复燃、再次感染不同毒株CMV都可导致宫内传播和先天性CMV感染，导致胎儿畸形等严重后果。先天性CMV感染的患儿可出现长期严重的并发症，如视/听力损伤、精神发育和认知损伤等严重损伤。即使是无症状的CMV感染新生儿也具有很高的感音神经性听力损伤的风险。HIV的感染可增加CMV的先天性感染率，有数据表明，HIV暴露而未感染患儿的CMV先天性感染率为2.3%～5.6%，而HIV感染婴儿其感染率在4.3%～29%。母亲的低CD4+T淋巴细胞计数、高HIV病毒载量、高CMV病毒载量均可使新生儿CMV先天性感染风险增加。因此，母亲及早的ART可使新生儿CMV感染率明显降低，也是预防新生儿CMV感染的重要方法。

合并CMV感染的孕妇，建议在妊娠20周后规律进行超声检查，必要时可行羊膜腔穿刺等侵袭性检查进一步明确诊断。感染CMV的HIV母亲的母乳、尿液及唾液中可检测到病毒DNA，因此，母乳喂养是CMV传播的主要途径之一，生活的密切接触也是造成婴儿感染CMV的原因。目前认为特异性CMV的抗病毒治疗可减少CMV母婴传播，但现有抗CMV药物对孕妇及胎儿均有毒副作用，应仔细评估获益及风险[19]。高效免疫球蛋白已被证实并不能有效降低母婴传播及先天性CMV感染[20]。CMV的预防性疫苗是降低CMV的患病率及病死率的希望。

7 总结

CMV病需要有实质器官的损害证据才可诊断并进行抗CMV治疗。治疗可选择更昔洛韦、膦甲酸钠等药物，除CMV视网膜炎外通常不需要进行维持治疗。ART可明显降低CMV的疾病进展及复发率，通常在进行抗CMV治疗2周后开始ART，在治疗过程中需要注意药物的毒副作用及IRIS的出现，及时给予干预治疗。对于妊娠期CMV感染的诊断同非妊娠患者，建议缬更昔洛韦全身治疗或更昔洛韦的局部治疗，妊娠前3个月首选局部治疗，同时注意新生儿CMV感染的预防和监测。

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（收稿日期：2016-10-12 本文編辑：程 铭）