熊去氧胆酸联合中药对胆囊结石家兔模型保胆取石术后胆汁酸、胆固醇合成代谢的影响

王威 石鑫 苗伏龙 陈虎 刘维丽 秦琦瑜

熊去氧胆酸联合中药对胆囊结石家兔模型保胆取石术后胆汁酸、胆固醇合成代谢的影响

王威 石鑫 苗伏龙 陈虎 刘维丽 秦琦瑜

目的 研究保胆取石术术后应用熊去氧胆酸联合中药对胆囊结石家兔模型术后胆汁酸、胆固醇合成代谢的影响。方法 选择雄性新西兰家兔60只为研究对象，建立胆囊结石模型后进行内镜下保胆取石术，根据术后处理方式不同分为3组，对照组给予普通饮食，模型组给予致石饮食，干预组给予致石饮食+熊去氧胆酸联合中药。检测3组家兔血清中胆固醇(TC)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)含量以及胆固醇7-羟化酶 (CYP7A1)和胆汁酸盐输出泵(BSEP)运输因子acbc11 mRNA含量。结果 干预后3周、5周时，模型组家兔血清中TC、TBIL含量高于对照组，TBA含量均低于对照组(t=3.571～24.374,P<0.05)；干预组家兔血清中胆固醇TC、TBIL含量低于对照组，TBA含量均高于模型组(t=2.438～18.230,P<0.05)；模型组家兔胆囊组织中CYP7A1和acbc11的mRNA含量低于对照组(t=11.369～20.096,P<0.05)，干预组家兔胆囊组织中CYP7A1和acbc11的mRNA含量高于模型组(t=5.923～16.049,P<0.05)。结论 熊去氧胆酸联合中药有助于修复受损胆固醇7-羟化酶和胆汁酸盐输出泵运输因子acbc11基因表达，调节胆汁酸、胆固醇、胆红素的代谢水平，预防保胆取石术后结石复发。

胆囊结石；保胆取石术；熊去氧胆酸；利胆排石汤；胆汁酸；胆固醇

胆囊结石是我国的常见病、多发病，发病率为10%左右。腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)是目前临床上治疗胆囊结石的标准手术，具有微创、术后恢复快、疼痛轻等特点，同时能大大缩短患者住院时间、减少对重要脏器及组织损伤，随着手术技巧、器械的完善，LC已成为胆囊结石治疗的金标准。但与此同时LC相关并发症却不可避免的发生，临床报道LC并发症的发生率为0.3%～2.5%，其常见的并发症包括胆管损伤、腹腔脏器损伤、血管损伤、肝脏血管损伤以及术后胆漏等[1]，同时手术创伤会增加胆汁反流性胃炎、消化不良胆囊切除术后综合征等并发症的发生风险[2]。近年来随着腔镜技术及内镜技术的进步，有学者提出了保留胆囊的取石治疗胆囊结石，此术式保留了胆囊的功能维持了人体正常的解剖功能，在一定程度上减少了胆囊切除术后一些消化相关并发症的发生，与此同时避免了因解剖胆囊三角而导致的有些严重手术副损伤发生的风险。但该术式最大的争议—结石复发率的问题仍未彻底解决[3]。本项目建立家兔胆囊胆固醇结石模型，予以内镜下保胆取石手术治疗，并给予保胆取石术后家兔以熊去氧胆酸联合中药干预，探讨中药联合熊去氧胆酸联合应用对胆囊结石家兔模型保胆取石术后胆汁酸、胆固醇合成代谢的影响。

1 材料与方法

1.1 实验动物 雄性新西兰家兔共60只，3～4个月龄，体重1 800～2 200 g，均从河北医科大学动物中心购买(合格证号2014-0008)，室温22℃左右清洁二级饲养。报请医院伦理委员会批准。

1.2 药物、仪器与试剂

1.2.1 致石饮食：高胆固醇饲料(1.2%的胆固醇，98.8%的普通饲料)由河北医科大学动物实验中心提供；熊去氧胆酸：上海三维长江生化制药厂，规格50 mg×60片；利胆排石汤：包括柴胡、枳实、丹参、金钱草、法夏、广郁金、白前、白芍药、鸡内金、木香、陈皮、山楂等，由医院自行煎制而成。

1.2.2 仪器：日本日立公司7600型全自动生化分析仪；美国通用公司LOGIQ9型动物用便携式B超；美国Beckman公司J-30I高速冷冻离心机；美国Pharmacia Biotech公司紫外光栅分光光度计；美国Nicolet公司Mgna FIIR-750型红外光谱仪；美国Bio-Rad公司T-2A.BIORAD凝胶成像系统；德国IKA公司IKA T10高速组织细胞匀浆机。

1.2.3 试剂：RNA 柱式抽提试剂盒、逆转录试剂盒、荧光定量PCR Mix自武汉博士生物工程有限公司；其他试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.3 实验方法

1.3.1 家兔胆囊结石模型建立：健康成年雄性家兔60只，予以致石饮食(高胆固醇饲料：1.2%的胆固醇，98.8%的普通饲料)置于隔离动物房喂养,自由进水喂养5周。届时予以内镜下保胆取石术。

1.3.2 内镜下保胆取石术：将家兔用3%戊巴比妥钠静脉麻醉(30 mg/kg)仰卧位固定于兔台上，腹部脱毛，常规碘伏消毒术区皮肤，无菌操作。上腹正中切口进腹，于胆囊底部用注射器抽净胆汁后，5-0尼龙无损伤针线于胆囊底做一直径4 mm的荷包缝合口，取净胆囊内结石。0.9%氯化钠溶液清洗后，逐层关腹。

1.3.3 胆囊胆汁胆固醇结晶及结石鉴定：结石判断标准:首先用肉眼观察胆汁内有成形粗大颗粒,而光镜下观察为致密大团块结晶胆固醇即定为结石形成[4]。胆固醇结晶定量:取部分胆囊胆汁离心,沉淀物涂片,光镜下观察有无胆固醇结晶。胆固醇结晶定量参照文献[5]标准分为+,++,+++及++++ 4个等级。

1.3.4 分组干预：根据Juniper制定的标准划分，把生成不同等级的胆固醇结晶级胆囊结石的家兔平均分配到各组中，并予以不同的干预，对照组给予普通饮食，模型组给予致石饮食(高胆固醇饲料：1.2%的胆固醇，98.8%的普通饲料)，干预组给予致石饮食+熊去氧胆酸联合中药。1 d分2次灌胃，3组家兔均置于隔离动物房喂养,自由进水，持续喂养5周。

1.4 观察指标

1.4.1 血清指标：干预后3周和5周时，经耳缘静脉采血4 ml，3 000 r/min离心10 min取血清，采用全自动生化分析仪测定胆固醇(total cholesterol，TC)、总胆汁酸(total bile acid,TBA)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)含量。

1.4.2 胆囊中胆固醇和胆汁酸代谢基因：干预后3周和5周时，参照唐乾利等[6]文献资料，(1)取胆囊组织300 mg，加入裂解液600 μl调整匀浆10 s；(2)静置5～10 min，12 000 r/min离心2 min；(3)取上清液400 μl，加入无水乙醇200 μl，全部移入吸附柱内，12 000 r/min离心1 min，弃去吸附柱收集管废液；(4)另入RW液500 μl，12 000 r/min离心1 min，弃除废液；(5)将吸附柱置入EP管中，加入40 μl DEPC，静置5 min，12 000 r/min离心2 min；(6)逆转录：37℃～15 min，85℃5-5 s一个循环；(7)基因扩增：94℃ 1 min -94℃ 30 s-72℃ 30 s循环230次-55℃ 30 s -72℃ 10 min -40℃ 60 min保存；(8)CYP7A1、acbcl 1引物序列：CYP7A1上游：5’-TTCCAGTGCCCTCCT-3’，下游：5’-CTTTGTCTTCCCGTTTT-3’；abcbl1上游：5’-CTGCTGGACGGACAA-3’，下游：5’-CACTGCTCCCAACAAA-3’；(9)取0.24 g琼脂糖粉放于20 ml TBE缓冲液中，微波炉熔化至透明状，倒入制胶槽中。取5 μl PCR反应产物与1 μl上样缓冲液混合，琼脂糖凝胶电泳25～30 min(电压100 V)；(10)紫外投射仪下观察，经凝胶成像系统转化为数字信号，采用自带软件计算光密度，检测胆固醇7-羟化酶 (cholesterol 7-alpha hydroxy-lase,CYP7A1)和胆汁酸盐输出泵(bile salt export pump, BSEP)运输因子acbc11 mRNA含量。模型组与干预组表达量以与对照组百分比表示。

2 结果

2.1 3组血清学指标比较 干预后3周、5周时，模型组家兔血清中TC、TBIL含量高于对照组，TBA含量均低于对照组(P<0.05)；干预组家兔血清中TC、TBIL含量低于模型组，TBA含量均高于模型组(P<0.05)。见表1。

组别TC(mmol/L)干预后3周干预后5周TBA(μmol/L)干预后3周干预后5周TBIL(μmol/L)干预后3周干预后5周对照组3.71±0.443.69±0.3735.58±5.5137.12±3.860.72±0.280.60±0.24模型组7.41±0.82*8.61±0.89*16.69±2.32*14.45±1.55*1.22±0.56*1.24±0.61*干预组5.58±0.67#6.04±0.77#24.23±2.85#27.89±2.91#0.86±0.35#0.78±0.32#F值9.11911.6866.4498.2797.3658.786P值<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

注：与对照组比较，*P<0.05；与模型组比较，#P<0.05

2.2 3组胆囊组织中CYP7A1和acbc11的mRNA含量比较 干预后3周、5周时，模型组家兔胆囊组织中CYP7A1和acbc11的mRNA含量低于对照组(P<0.05)；干预组家兔胆囊组织中CYP7A1和acbc11的mRNA含量高于模型组(P<0.05)。见表2。

组别CYP7A1干预后3周干预后5周acbc11干预后3周干预后5周对照组100±11.84100±12.45100±13.84100±14.40模型组55.39±6.58*40.39±4.58*60.28±7.25*45.13±4.95*干预组78.54±8.14#71.34±7.69#74.49±7.91#77.92±7.68#F值8.9118.4966.79610.492P值<0.05<0.05<0.05<0.05

注：与对照组比较，*P<0.05；与模型组比较，#P<0.05

3 讨论

胆囊结石是一种常见病、多发病，在我国发病率为10%左右。1882年，Langenouch首创胆囊切除术治疗胆囊结石已有百余年历史，近二十多年随着腔镜技术的逐渐成熟，腹腔镜胆囊切除术已成为治疗胆囊结石的标准术式，被尊为胆囊结石治疗的“金标准”。但是，近年来越来越的研究认识到，胆囊切除术后患者有可能出现胆汁反流性胃炎、消化不良等所谓胆囊切除术后综合证，更有国外学者报道胆囊切除术有可能增加术后患者结肠癌的发生率[7]。而腹腔镜胆囊切除术导致周围组织副损伤，包括胆管、肝管、血管、胃肠道损伤等严重并发症已成为术后致残、致死的主要原因。其中胆管损伤占0.18%～2.3%，而其病死率占0.17%[8]。张宝善[9]提出了内镜下保胆取石术，目前国外无保胆取石相关报道。保胆理念的提出是建立在腹腔镜、内窥镜技术的发展成熟的基础之上，其拥有可控性强，结石取净率高等优点，与传统取石手术相比有着巨大的优势。随着人们对胆囊功能研究的深入，我们认识到胆囊并不是一个可有可无的器官，有选择性地保留有功能的胆囊，对患者来说是有益的。同时人们发现切除胆囊不仅仅是影响胆汁的储存和调节作用，还有着复杂的生理生化功能的改变。而保胆取石术既保存了完整的肝胆解剖及生理功能，又可减少术后某些疾病的发生如胆总管结石和结肠癌。既避免了由于对胆囊三角解剖可能导致的对胆管及周围器官的医源性损伤，又减轻了手术给患者带来的痛苦，术后恢复快[10]。同时该术式迎合了临床上相当一部分患者的心理需求，因此在国内越来越多的不同级别的医院相继开展了该项手术。但保胆取石术后存在一定结石复发，这也成为很多肝胆外科医生拒绝这种手术的重要原因，如何解决保胆取石术后结石复发是临床研究的热点。胆囊结石的成分复杂，其形成过程也受到多种因素的影响。目前的研究认为，无论是胆固醇性结石、胆色素性结石还是混合型结石，结石的形成过程中均存在致石性胆汁的生成、结晶析出、沉淀形成等阶段[11]。多用经典的Small三角代谢学说解释结石的形成原因。由此可以看出，结石的形成与致石性胆汁的分泌有关。从构建胆囊结石模型组家兔分析，模型组家兔血清中胆固醇含量高于对照组，胆汁酸含量均低于对照组。说明胆固醇和胆汁酸代谢障碍与保胆取石术后胆囊结石的复发形成直接相关。如何纠正保胆取石术后胆固醇和胆汁酸代谢异常成为了临床预防胆囊结石复发的关键。熊去氧胆酸(UrsodeoxycholicAcid)也称3α、7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，是由多个羟基组成的有机化合物，口服后能够迅速在空肠与回肠前部被动转运吸收，于回肠末端主动转运吸收，半衰期为3.5～5.8d。通过抑制胆固醇在肠道内的吸收与降低胆固醇向胆汁分泌，而使胆囊结石溶解[12]。动物实验表明，借助熊去氧胆酸亲水性、无细胞毒性以及对细胞的保护作用，替代亲脂性、去污剂样毒性胆汁酸，且具有免疫调节、保护肝细胞膜的作用[13]。同时具有促进内源性胆汁酸分泌、拮抗疏水性胆汁酸的作用，能够预防结石形成。但也有学者认为熊去氧胆酸治疗胆红素结石疗效不佳。祖国医学认为，胆囊结石属于“胆胀”、“胁痛”的范畴，其病机在于肝胆气郁、功能失调、气机疏泄异常，表现为胆不疏泄、肝络失和、胆汁溢于道外[14]。胆为六腑之首，治疗时应给予清热利湿、疏肝利胆、通腑泄热的方剂[15]。本研究所采用的中医方剂为经验方剂利胆排石汤，包括柴胡、枳实、丹参、金钱草、法夏、广郁金、白芍、鸡内金、木香、陈皮、山楂等。文号柴胡、枳实、木香、陈皮等疏肝理气，广郁金、金钱草可利胆排石，白芍行气止痛。现代药理证实，山楂富含黄酮酸、山楂酸，可增强胆汁酸、卵磷脂含量，减少胆固醇沉淀，溶解胆固醇结石；金钱草富含去氧胆酸，可有效增加胆汁酸含量，降低胆色素，减少胆色素结石的形成[16]。本文研究中，干预组家兔血清中胆固醇含量低于对照组，胆汁酸含量均高于模型组，与巩阳等[17]文献资料基本类似，提示熊去氧胆酸联合中药干预能够有效纠正胆固醇和胆汁酸代谢异常。

胆汁酸按来源分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，是含有类固醇骨架的两性分子，主要是由胆固醇在肝脏合成。胆汁中胆汁酸减少，可直接或间接影响胆汁中胆固醇的溶解状态，导致胆固醇析出，从而形成胆固醇结石，同时胆汁酸还有助于溶解胆红素，促进胆色素结石的形成，因此胆汁酸代谢紊乱是胆结石形成的一个重要原因[18]。肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸为初级胆汁酸，初级胆汁酸排入肠道后在肠道细菌的作用下 7α羟基脱氧生成次级胆汁酸。胆汁酸和胆固醇的代谢受到多种酶的调节。胆汁酸由胆固醇经经典途径和替代途径两个途径合成。其中在经典途径中，胆固醇经过一系列酶促反应转化为7α-胆固醇，并最终转化为胆酸和鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholicacid，CDCA)。而CYP7A1是这一反应的限速酶，并且是启动这一途径的关键酶，是决定血浆胆固醇水平的一个重要因子[19]，人体内有1/2的胆固醇是通过CYP7A1的催化转化为胆汁酸排出体外的[20], 因此CYP7A1基因成为胆固醇合成通路中最重要的调控基因[21], 其在维持机体内胆固醇稳态以及胆汁酸合成中发挥着重要的作用[22]，代表着机体清除胆固醇和合成胆汁酸的能力，同时也与胆汁的稳定性密切相关[23]。胆汁酸盐输出泵(BSEP)是ATP结合盒超家族蛋白(ATPbindingcassette,ABC)的一员,负责转运胆汁酸盐,并定位于肝细胞胆小管侧膜[24]。是位于胆汁酸盐从肝脏向胆道分泌的通道，acbc11表达量激昂地时，会直接影响胆汁酸盐的转运，造成胆汁中胆汁酸盐减少，进而造成胆固醇发生非生理性过饱和、胆固醇发生结晶和沉淀[25]。BSEP的表达和功能变化可直接影响机体胆汁酸盐的分泌排泄，因此其功能的发挥对维持机体胆汁酸盐转运及肠肝循环等生理功能具有重要作用。因此有学者认为BSEP蛋白表达和功能异常是多种胆汁淤积性疾病发病的根本原因[26]。有研究表明，ABCB11 基因变异导致其编码的BSEP蛋白表达和功能异常与良性周期性肝内胆汁淤积 2 型(BenignRecurrentIntrahepaticCholestasisⅡ，BRIC-2)，进行性家族性肝内胆汁淤积2型(PFIC-2)，药物性肝损伤(Drug-inducedLiverInjury，DILI)，妊娠期 肝 内 胆 汁 淤 积 (IntrahepaticCholestasisofPregnancy，ICP)等几种胆汁淤积性疾病的发生密切相关[27]。本研究中，模型组家兔胆囊组织中CYP7A1和acbc11的mRNA含量低于对照组，干预组家兔胆囊组织中CYP7A1和acbc11的mRNA含量高于模型组。提示熊去氧胆酸联合中药干预能够调节胆固醇和胆汁酸代谢相关基因的表达。

综上所述，熊去氧胆酸联合中药能够修复受损胆固醇7-羟化酶和胆汁酸盐输出泵运输因子acbc11基因表达，调节胆汁酸、胆固醇、胆红素的代谢，预防保胆取石术后结石复发。其可能的作用机制还有待于更多的基础研究与临床研究去证实。

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Effects of ursodeoxycholic acid combined with Chinese medicines on bile acids, cholesterol anabolism in rabbit models with cholecystolithiasis after minimally invasive cholecystolithotomy

WANGWei,SHIXin,MIAOFulong,etal.

TheFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

Objective To investigate the effects of ursodeoxycholic acid combined with Chinese medicines on bile acids, cholesterol anabolism in rabbit models with cholecystolithiasis after minimally invasive cholecystolithotomy.Methods Sixty male New Zealand rabbits were selected as research subjects,ang the animal models with cholecystolithiasis were established,then these rabbits underwent endoscopic minimally invasive cholecystolithotomy.The rabbits were divided into three groups according to different postoperative treatment modes:the rabbits in control group were given general diet,the rabbits in model group were given lithogenic diet, and the rabbits in intervention group were given lithogenic diet + ursodeoxycholic acid combined with Chinese medicines.The serum levels of total cholesterol (TC), total bile acid (TBA),total bilirubin (TBIL), cholesterol 7-alpha hydroxylase (CYP7A1) and bile salt export pump (BSEP) transport factor acbc11 mRNA in gallbladder tissues were detected and compared among the three groups.Results After 3-week intervention and 5-week intervention, the serum levels of TC and TBIL in model group were obviously higher than those in control group,however, the serum levels of TBA were significantly lower than those in control group (P<0.05).TheserumlevelsofTCandTBILininterventiongroupweresignificantlyhigherthanthoseinmodelgroup,andtheserumlevelsofTBAweresignificantlylowerthanthoseinmodelgroup(P<0.05).ThelevelsofCYP7A1andacbc11mRNAingallbladdertissuesofmodelgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup(P<0.05),whichininterventiongroupweresignificantlyhigherthanthoseinmodelgroup(P<0.05).Conclusion The ursodeoxycholic acid combination with traditional Chinese medicines can improve the expressions of cholesterol 7-alpha hydroxylase and bile salt export pump transportation factor acbc11 gene in gallbladder tissue, and regulate the metabolic levels of bile acid, cholesterol, bilirubin,therefor,which can prevent gallstones relapse after minimally invasive cholecystolithotomy.

gallstones; minimally invasive cholecystolithotomy; ursodeoxycholic acid; Lidanpaishi decoction; bile acid; cholesterol

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.006 ·论著·

050011 石家庄市，河北医科大学第一医院肝胆外科

秦琦瑜，050011 石家庄市，河北医科大学第一医院肝胆外科；

E-mail:qinqiyu@sina.com

R

A

1002-7386(2017)05-0663-05

2016-10-25)