间充质干细胞治疗ARDS作用机制的研究进展

金佳佳，吕镗烽综述，宋 勇审校

间充质干细胞治疗ARDS作用机制的研究进展

金佳佳，吕镗烽综述，宋 勇审校

间充质干细胞(mesenchymal stromal/stem cells, MSCs)在急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)中有着潜在的治疗作用，现在认为主要的机制在于MSCs通过旁分泌可溶性生物活性因子与受损组织相互作用。文章着重介绍MSCs如何通过旁分泌作用减轻ARDS肺损伤严重程度及增强肺组织修复，同时对MSCs在ARDS疾病治疗的最新研究进行综述。

间充质干细胞；治疗；作用机制；旁分泌

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是心源性因素以外的各种原因导致的肺泡-毛细血管膜屏障受损为主要特点的一类呼吸重症，目前仍无特异有效的治疗方法[1]{Matthay, 2012 #5}。近年来诸多研究证实，间充质干细胞(mesenchymal stromal/stem cells, MSCs)在ARDS中主要通过旁分泌途径减轻肺损伤，发挥潜在的治疗作用[2]。因此，文章对MSCs在ARDS中的作用及其机制作一综述。

1 MSCs的生物学特性

MSCs最初从骨髓组织中分离出，即骨髓来源MSCs(bone marrow-derived mesenchymal stem cells, BM-MSCs)[3]。MSCs黏附性强，呈现类成纤维细胞的长梭形[3]。MSCs能自我增殖和分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、神经细胞和心肌细胞等；MSCs稳定表达细胞表面标志物包括CD73，CD90和CD105，不表达CD45，CD34， CD14或CD11b等表面分子[4]。并且由于MSCs低表达I型主要组织相容性抗原(major histocompatibility complex I, MHC-I)分子，不表达II型主要组织相容性抗原(major histocompatibility complex II, MHC-II)和T细胞共刺激分子，因此MSCs无免疫原性[3]。一旦从宿主组织中提取，MSCs在体外迅速增殖，无致瘤作用，在体内寿命短，这些特点都有利于MSCs的临床应用[5]。近年来发现MSCs也能从脐带和羊水等组织中分离得到[6-7]。例如，人脐带血来源的MSCs(human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, hUC-MSCs)具有很多优点，它容易获得，一根脐带相较于一次骨髓穿刺能产生10倍多的早期传代MSCs，且获得的MSCs“年龄”一致，同质性好[8]。

大量研究发现MSCs在各种疾病中都发挥潜在的治疗作用，如缺血性心肌病[9]，慢性阻塞性肺疾病[10]，急性神经损伤[11]，移植物抗宿主病[12]，脓毒症和ARDS[13]。在内毒素(lipopolysaccharide, LPS)、细菌和机械通气等导致的ARDS模型中，MSCs能发挥保护作用[14]。其中，MSCs强大的旁分泌能力被认为是减轻组织损伤的最主要机制[2]。这篇综述旨在讨论MSCs的旁分泌作用如何调节ARDS疾病重要的病理生理过程，从而发挥疾病的保护作用。

2 MSCs旁分泌作用的肺保护性效应

2.1抗炎作用 炎症的紊乱和失衡在ARDS发病机制中发挥核心作用[1]。大量研究发现MSCs对于各种致病因素诱导的ARDS模型均能发挥显著的抗炎作用，旁分泌因子的释放部分介导了MSCs的抗炎作用。

现已发现数个MSCs分泌的抗炎因子。MSCs分泌的白细胞介素1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra)能抑制IL-1ra依赖的辅助性T淋巴细胞的增殖及巨噬细胞炎症因子的产生[15]。肿瘤坏死因子α刺激基因/蛋白(tumor necrosis factor-inducible gene 6 protein, TSG-6)是一种抗炎因子，也是一种重要的旁分泌因子。在LPS诱导的ARDS模型中，MSCs上调TSG-6的表达，降低肺泡灌洗液中细胞因子水平和炎症性细胞浸润，而将MSCs内的TSG-6基因沉默表达后，MSCs的抗炎作用明显削弱[16]。MSCs分泌的胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1, IGF1)也是重要抗炎因子。最新研究发现在误吸致大鼠肺损伤的模型中，发现MSCs通过分泌旁分泌因子15-脱氧-Δ-12,14-前列腺素J2(15-Deoxy-Δ-12,14-prostaglandin J2，15d-PGJ2)后者活化过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferators-activated recetpors, PPAR-γ)，介导了MSCs减轻肺损伤的作用[17]。经气管给予人脐带来源MSCs(human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, hUC-MSCs)同样能显著减轻LPS诱导的小鼠ARDS的肺部炎症，提高小鼠生存率，其抗炎作用主要是通过分泌前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)完成[18]。hUC-MSCs还分泌诸多因子包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)，白细胞介素6(interleukin 6, IL-6)，IL-13等，共同介导对肺损伤的保护作用[18]。多篇研究发现在正常培养条件下，BM-MSCs、hUC-MSCs等组成性表达IL-6等细胞因子[4, 19]。IL-6是一种多功能的细胞因子，参与调控细胞增殖与分化等过程，在免疫和炎症应答中发挥重要角色[20]。有研究报道IL-6能延迟人CD11b+外周血单核细胞的寿命，诱导产生M2型巨噬细胞[21]。在体外灌流人肺的模型中，旁分泌因子角化细胞生长因子(keratinocyte growth factor, KGF)在MSCs的抗炎效应中发挥重要作用[22]。

2.2调节上皮细胞通透性的作用 肺泡内皮细胞由I型肺泡上皮细胞和II型肺泡上皮细胞组成。肺泡上皮损伤通过多个损伤通路介导ARDS疾病的进展，包括肺泡血管膜屏障完整性缺失，肺泡液体转运障碍和肺泡表面活性蛋白分泌障碍等[23]。

在体外实验中，发现MSCs分泌的血管生成素1(angiopoietin 1, Ang-1)对于MSCs对上皮屏障的保护发挥重要作用[24]。在刺激混合物和低氧共同刺激大鼠肺泡上皮细胞的体外模型中，MSC条件培养基有效促进了损伤导致的上皮屏障功能的修复，此时培养上清中IL-1ra和PGE2显著上调，提示两者对肺泡上皮的保护作用[25]。

2.3调节内皮细胞通透性的作用 ARDS的显著特点为肺组织通透性增加，肺组织水肿和弥漫性炎症[1]。而内皮细胞功能障碍导致内皮屏障通透性增加是ARDS发病机制的重要组成部分。因此，稳定内皮细胞屏障对于ARDS的治疗发挥关键作用。

在体外实验中，MSCs或MSCs条件培养基与内皮细胞共培养，给予内皮细胞一定刺激后，MSCs通过动员黏着链接至内皮细胞膜限制炎症性细胞与内皮细胞的连接，降低内皮细胞通透性，保护内皮屏障[26]。Yang等[27]发现在LPS体外刺激内皮细胞模型中，MSCs分泌的肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)降低LPS诱导的内皮细胞通透性增加，并且MSCs分泌的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)能与HGF产生协同作用，增强HGF对内皮屏障功能的保护作用。

在体内实验中，通过建立大鼠失血性休克致ARDS模型，发现MSCs通过保护黏着连接和紧密连接稳定肺部血管内皮屏障[26]。在体外灌流人肺的模型中，经支气管滴注MSCs或MSCs条件培养基能够促进肺内皮细胞屏障的修复。

2.4提高肺泡液清除率的作用 肺泡液清除率(alveolar fluid clearance, AFC)是指肺泡上皮细胞通过Na+通道，水通道蛋白和Na+-K+-ATP酶清除肺泡内水肿液的过程。在炎症刺激条件下，AFC往往受损，且AFC受损对于ARDS患者有显著的预后价值[28]。因此，肺泡上皮细胞AFC过程对于肺泡水肿液的清除具有重要意义。

在H5N1病毒感染肺泡上皮细胞体外模型中，MSCs能显著降低病毒诱导的上皮细胞通透性增加，炎症应答的增强，显著抑制AFC的降低，并且MSCs显著抑制病毒刺激导致的Na+和Cl-转运蛋白下调。机制研究发现MSCs处理病毒刺激的肺泡上皮细胞后，上清中Ang-1和KGF水平显著上调，而将MSCs中Ang-1和KGF沉默表达后，MSCs介导的上皮细胞通透性及AFC的保护作用显著受损，且Ang-1与KGF发挥协同作用[29]。

在大肠杆菌内毒素刺激体外灌流人肺的模型中，人MSCs处理后同样能显著降低肺泡水肿程度，维持肺内皮细胞通透性和AFC能力。而通过小干扰RNA沉默MSCs KGF表达后发现，上述效应消失。因此，KGF对于MSCs发挥肺泡上皮细胞液体清除发挥重要作用[30]。在活细菌刺激体外灌流人肺的模型中，也发现KGF部分介导MSCs对AFC的增强作用[22]。

2.5抗微生物作用 微生物病原的感染是ARDS最常见的病因，因此抗微生物作用是治疗ARDS的重要一步[1]。研究发现，人骨髓来源MSCs(bone marrow-derived mesenchymal stem cells, BM-MSCs)在ARDS体外及体内模型中，能增强巨噬细胞对大肠杆菌的吞噬能力，降低肺泡灌洗液中细菌数量、炎症因子浓度、蛋白渗出水平及炎症细胞浸润程度，发挥对ARDS的保护作用[31]。Krasnodembskaya等[32]在体外实验中发现人BM-MSCs或MSCs条件培养基显著抑制细菌生长，且MSCs表达抗菌肽LL-37水平显著增加。体内小鼠肺部感染模型同样证实MSCs的抗菌能力，并且LL-37中和抗体处理后导致肺内细菌清除能力下降。Gupta等[33]发现小鼠鼠BM-MSCs通过分泌抗菌肽Lipocalin 2也能介导MSCs对小鼠肺内革兰氏阴性菌的清除能力。β-防御素(β-defensin, BD2)能够通过破坏微生物细胞膜完整性，抑制DNA、RNA和蛋白质合成从而有效杀灭细菌[34]。最新研究发现MSCs能通过TLR4通路表达、分泌BD2，介导肺内大肠杆菌的清除和细菌诱导的肺损伤的保护[35]。

2.6抗凋亡作用 免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞等的凋亡是ARDS发病机制中的重要组成部分[36]。MSC治疗的一个潜在作用便是其能够抑制宿主细胞的凋亡。在体外实验中，MSCs和MSCs上清抑制中性粒细胞ROS的产生从而抑制呼吸爆发，同时抑制中性粒细胞凋亡，抗凋亡效应部分由MSCs分泌的IL-6介导中性粒细胞内Stat3等信号通路完成[37]。。有研究报道IL-6可被MSCs表达及分泌[4, 19]，IL-6可发挥抑制中性粒细胞凋亡的作用[38- 39]。因此该研究提示在骨髓微环境中MSCs维持中性粒细胞的效应功能，防止过度或不适当的活化[37]。MSCs分泌的KGF能通过AKT磷酸化抑制单核细胞的凋亡，增强其细菌清除能力[22]。MSCs通过该通路发挥肺损伤保护作用的深入机制和重要意义需要进一步的深入研究。

3 MSCs最新治疗进展

迄今为止，所研究的MSCs主要为BM-MSCs，越来越多的研究评估其他组织来源MSC的可行性。已有研究发现hUC-MSCs在大肠杆菌诱导的大鼠ARDS、LPS诱导的小鼠ARDS等模型中能够显著减轻肺组织水肿，减轻肺部炎症，提高生存率[18]。并且，hUC-MSCs分泌的旁分泌因子PGE2在其中发挥重要作用[18]。在LPS诱导的小鼠ARDS模型中，月经血来源干细胞(menstrual blood-derived stem cells, MenSCs)亦能减轻肺损伤，同时KGF释放增加，提示MenSC对于ARDS发挥重要的保护作用[40]。Xu等[41]发现小鼠ARDS模型中，人羊水来源干细胞(human amniotic fluid stem, hAFS)保护肺泡毛细血管膜完整性，抑制白细胞和中性粒细胞迁移，下调促炎因子和趋化因子。然而，也有越来越多的证据证实MSC来源囊泡(MSC-derived vesicles, MV)通过其包含的各种蛋白，micro-RNA和线粒体发挥治疗效益。例如，在内毒素诱导的ARDS小鼠模型中，MSC MVs能降低肺部炎症，抑制肺组织通透性增加，防止肺水肿的形成。并且MVs中KGF被敲除后，MSC MVs减轻肺损伤的效应削弱，说明KGF在MVs减轻肺损伤的机制中发挥重要作用[42]。Monsel等[43]将人BMSC来源的MVs和MSC的治疗效能进行比较。在大肠杆菌诱导的ARDS模型中，两者均显著增加小鼠生存率和细菌清除能力，降低肺损伤严重程度，即两者治疗作用相似。因此，需要更多的科学研究探讨不同来源的MSCs和MSC来源的MV的作用、相关机制及其临床价值。

除了旁分泌作用，最新研究发现MSCs还可通过其他机制发挥其对ARDS的治疗作用。例如，Jackson等[31]在大肠杆菌致小鼠肺损伤模型中发现，MSCs转运线粒体至巨噬细胞，从而增强巨噬细胞吞噬能力，可能成为MSCs抗炎减轻肺损伤的新的机制。此外，MSCs在LPS诱导的小鼠ARDS中，MSCs能显著减轻肺部炎症和氧化应激损伤，降低中性粒细胞外捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)的释放，并首次报道MSCs可能通过抑制NETs的形成达到减轻肺损伤，促进小鼠生存率的作用[44]。然而，还有很多关于MSCs的问题需要更深入的探究，如MSCs发挥保护作用的机制并不详尽和清楚，MSCs如何和肺组织细胞相互接触，如何发挥血管内皮和肺泡上皮的修复依然不清楚。尽管MSCs的行为无疑要受局部微环境的影响，但MSCs的效应我们还不能进行量化和预测[45-46]。

当今，MSCs的临床研究数量依然有限。Zheng等[47]最早探究了MSCs在ARDS患者中的安全性。在这项I期，单中心，双盲和安慰剂对照的临床试验中，12个ARDS患者分别接受等渗盐水或脂肪组织来源MSCs处理，初步证实了MSCs的安全性。Wilson等[48]通过一项临床I期研究，START(NCT01775774),选取中到重度ARDS患者，评估不同剂量的BM-MSCs(1×106, 5×106, 及10×106个细胞/kg)，发现患者对不同剂量的MSCs均耐受良好，没有发生MSCs相关不良事件，每个队列里ARDS患者血浆IL-6、IL-8、血管生成素2等无显著差异。Simonson等[49]探究2个重度ARDS患者接收BM-MSCs干预后的临床结局，发现2个患者血浆和肺泡灌洗液中内皮凋亡标志物，肺泡-毛细血管膜液体渗漏，促炎因子水平、趋化因子水平都明显下调。然而，探究MSCs在ARDS患者中的安全性及治疗作用需要更大样本量的临床研究。

4 结 语

综上，MSCs能显著减轻ARDS严重程度，提高生存率，可能为ARDS的治疗提供新的选择，其中MSCs的旁分泌作用在其中发挥关键作用。本文着眼于其旁分泌机制的总结，可能为进一步研究MSCs在ARDS发生发展中的作用奠定一定基础。而MSCs在成为ARDS的一种常规治疗选择还需要大量的临床前期及临床研究。

[1] 耿 申, 吴 婷, 穆先敏, 等. 细胞间粘附分子-1在ARDS小鼠肺微血管内皮细胞内的表达变化[J]. 医学研究生学报, 2016, 29(4): 342-347.

[2] Matthay MA. Therapeutic potential of mesenchymal stromal cells for acute respiratory distress syndrome[J]. Ann Am Thorac Soc, 2015, 12(Suppl 1): S54-57.

[3] Chamberlain G, Fox J, Ashton B,etal. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing[J]. Stem Cells, 2007, 25(11): 2739-2749.

[4] 韩 钦, 李康华, 何东南, 等. 肾缺血-再灌注损伤模型中Flk-1+间质干细胞参与损伤修复的机制研究[J]. 医学研究生学报, 2008, 21(6): 599-603.

[5] Prockop DJ, Gregory CA, Spees JL. One strategy for cell and gene therapy: harnessing the power of adult stem cells to repair tissues[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(Suppl 1)： 11917-11923.

[6] Can A, Karahuseyinoglu S. Concise review: human umbilical cord stroma with regard to the source of fetus-derived stem cells[J]. Stem Cells, 2007, 25(11): 2886-2895.

[7] Mirabella T, Poggi A, Scaranari M,etal. Recruitment of host's progenitor cells to sites of human amniotic fluid stem cells implantation[J]. Biomaterials, 2011, 32(18): 4218-4227.

[8] Hua J, Gong J, Meng H,etal. Comparison of different methods for the isolation of mesenchymal stem cells from umbilical cord matrix: proliferation and multilineage differentiation as compared to mesenchymal stem cells from umbilical cord blood and bone marrow[J]. Cell Biol Int, 2014, 38(2): 198-210.

[9] Heldman AW, Difede DL, Fishman JE,etal. Transendocardial mesenchymal stem cells and mononuclear bone marrow cells for ischemic cardiomyopathy: the TAC-HFT randomized trial[J]. Jama, 2014, 311(1): 62-73.

[10] Weiss DJ, Casaburi R, Flannery R,etal. A placebo-controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD[J]. Chest, 2013, 143(6): 1590-1598.

[11] Hu SL, Luo HS, Li JT,etal. Functional recovery in acute traumatic spinal cord injury after transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells[J]. Crit Care Med, 2010, 38(11): 2181-2189.

[12] Le Blanc K, Frassoni F, Ball L,etal. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study[J]. Lancet, 2008, 371(9624): 1579-1586.

[13] Curley GF, Ansari B, Hayes M,etal. Effects of intratracheal mesenchymal stromal cell therapy during recovery and resolution after ventilator-induced lung injury[J]. Anesthesiology, 2013, 118(4): 924-932.

[14] Walter J, Ware LB, Matthay MA. Mesenchymal stem cells: mechanisms of potential therapeutic benefit in ARDS and sepsis[J]. Lancet Respir Med, 2014, 2(12): 1016-1026.

[15] Ortiz LA, Dutreil M, Fattman C,etal. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(26): 11002-11007.

[16] Danchuk S, Ylostalo JH, Hossain F,etal. Human multipotent stromal cells attenuate lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice via secretion of tumor necrosis factor-alpha-induced protein 6[J]. Stem Cell Res Ther, 2011, 2(3): 1-15.

[17] Zhou J, Jiang L, Long X,etal. Bone-marrow-derived mesenchymal stem cells inhibit gastric aspiration lung injury and inflammation in rats[J]. J Cell Mol Med, 2016, 20(9): 1706-1717.

[18] Zhu H, Xiong Y, Xia Y,etal. Therapeutic Effects of Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Lung Injury Mice[J]. Sci Rep, 2017, 7: 39889.

[19] Wagner W, Roderburg C, Wein F,etal. Molecular and secretory profiles of human mesenchymal stromal cells and their abilities to maintain primitive hematopoietic progenitors[J]. Stem Cells, 2007, 25(10): 2638-2647.

[20] Dittrich A, Hessenkemper W, Schaper F. Systems biology of IL-6, IL-12 family cytokines[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2015, 26(5): 595-602.

[21] Martinez FO, Helming L, Gordon S. Alternative activation of macrophages: an immunologic functional perspective[J]. Annu Rev Immunol, 2009, 27(1): 451-483.

[22] Lee JW, Krasnodembskaya A, Mckenna DH,etal. Therapeutic effects of human mesenchymal stem cells in ex vivo human lungs injured with live bacteria[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(7): 751-760.

[23] Bhattacharya J, Matthay MA. Regulation and repair of the alveolar-capillary barrier in acute lung injury[J]. Annu Rev Physiol, 2013, 75(1): 593-615.

[24] Fang X, Neyrinck AP, Matthay MA,etal. Allogeneic human mesenchymal stem cells restore epithelial protein permeability in cultured human alveolar type II cells by secretion of angiopoietin-1[J]. J Biol Chem, 2010, 285(34): 26211-26222.

[25] Goolaerts A, Pellanrandrianarison N, Larghero J,etal. Conditioned media from mesenchymal stromal cells restore sodium transport and preserve epithelial permeability in an in vitro model of acute alveolar injury[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2014, 306(11): 975-985.

[26] Pati S, Gerber MH, Menge TD,etal. Bone marrow derived mesenchymal stem cells inhibit inflammation and preserve vascular endothelial integrity in the lungs after hemorrhagic shock[J]. PLoS One, 2011, 6(9): e25171.

[27] Yang Y, Chen QH, Liu AR,etal. Synergism of MSC-secreted HGF and VEGF in stabilising endothelial barrier function upon lipopolysaccharide stimulation via the Rac1 pathway[J]. Stem Cell Res Ther, 2015, 6(1): 250.

[28] Ware LB, Matthay MA. Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163(6): 1376-1383.

[29] Chan MC, Kuok DI, Leung CY,etal. Human mesenchymal stromal cells reduce influenza A H5N1-associated acute lung injury in vitro and in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2016, 113(13): 3621-3626.

[30] Lee JW, Fang X, Gupta N,etal. Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E. coli endotoxin-induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(38): 16357-16362.

[31] Jackson MV, Morrison TJ, Doherty DF,etal. Mitochondrial Transfer via Tunneling Nanotubes is an Important Mechanism by Which Mesenchymal Stem Cells Enhance Macrophage Phagocytosis in the In Vitro and In Vivo Models of ARDS[J]. Stem Cells, 2016, 34(8): 2210-2223.

[32] Krasnodembskaya A, Song Y, Fang X,etal. Antibacterial effect of human mesenchymal stem cells is mediated in part from secretion of the antimicrobial peptide LL-37[J]. Stem Cells, 2010, 28(12): 2229-2238.

[33] Gupta N, Krasnodembskaya A, Kapetanaki M,etal. Mesenchymal stem cells enhance survival and bacterial clearance in murine Escherichia coli pneumonia[J]. Thorax, 2012, 67(6): 533-539.

[34] Mendez-Samperio P. Recent advances in the field of antimicrobial peptides in inflammatory diseases[J]. Adv Biomed Res, 2013, 2(2): 50.

[35] Sung DK, Chang YS, Sung SI,etal. Antibacterial effect of mesenchymal stem cells against Escherichia coli is mediated by secretion of beta- defensin- 2 via toll- like receptor 4 signalling[J]. Cell Microbiol, 2016, 18(3): 424-436.

[36] Herold S, Gabrielli NM, Vadasz I. Novel concepts of acute lung injury and alveolar-capillary barrier dysfunction[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2013, 305(10): L665-681.

[37] Raffaghello L, Bianchi G, Bertolotto M,etal. Human mesenchymal stem cells inhibit neutrophil apoptosis: a model for neutrophil preservation in the bone marrow niche[J]. Stem Cells, 2008, 26(1): 151-162.

[38] Ottonello L, Frumento G, Arduino N,etal. Differential regulation of spontaneous and immune complex-induced neutrophil apoptosis by proinflammatory cytokines. Role of oxidants, Bax and caspase-3[J]. J Leukoc Biol, 2002, 72(1): 125-132.

[39] Asensi V, Valle E, Meana A,etal. In vivo interleukin-6 protects neutrophils from apoptosis in osteomyelitis[J]. Infect Immun, 2004, 72(7): 3823-3828.

[40] Xiang B, Chen L, Wang X,etal. Transplantation of Menstrual Blood-Derived Mesenchymal Stem Cells Promotes the Repair of LPS-Induced Acute Lung Injury[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(4).

[41] Xu Y, Xiang J, Zhao H,etal. Human amniotic fluid stem cells labeled with up-conversion nanoparticles for imaging-monitored repairing of acute lung injury[J]. Biomaterials, 2016, 100: 91-100.

[42] Zhu YG, Feng XM, Abbott J,etal. Human mesenchymal stem cell microvesicles for treatment of Escherichia coli endotoxin-induced acute lung injury in mice[J]. Stem Cells, 2014, 32(1): 116-125.

[43] Monsel A, Zhu YG, Gennai S,etal. Therapeutic Effects of Human Mesenchymal Stem Cell-derived Microvesicles in Severe Pneumonia in Mice[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(3): 324-336.

[44] Pedrazza L, Cunha AA, Luft C,etal. Mesenchymal stem cells improves survival in LPS-induced acute lung injury acting through inhibition of NETs formation[J]. J Cell Physiol, 2017, 232(12): 3552-3564.

[45] Bianco P, Cao X, Frenette PS,etal. The meaning, the sense and the significance: translating the science of mesenchymal stem cells into medicine[J]. Nat Med, 2013, 19(1): 35-42.

[46] Weiss DJ, Bertoncello I, Borok Z,etal. Stem cells and cell therapies in lung biology and lung diseases[J]. Proc Am Thorac Soc, 2011, 8(3): 223-272.

[47] Zheng G, Huang L, Tong H,etal. Treatment of acute respiratory distress syndrome with allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells: a randomized, placebo-controlled pilot study[J]. Respir Res, 2014, 15(1): 39.

[48] Wilson JG, Liu KD, Zhuo H,etal. Mesenchymal stem (stromal) cells for treatment of ARDS: a phase 1 clinical trial[J]. Lancet Respir Med, 2015, 3(1): 24-32.

[49] Simonson OE, Mougiakakos D, Heldring N,etal. In Vivo Effects of Mesenchymal Stromal Cells in Two Patients With Severe Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. Stem Cells Transl Med, 2015, 4(10): 1199-1213.

2017-08-13；

2017-09-10)

(本文编辑：左 琦)

R641

A

1672-271X(2017)06-0615-05

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.014

国家自然科学基金(81570078)

210002 南京，南京军区南京总医院呼吸内科

宋 勇，E-mail: yong_song6310@yahoo.com

金佳佳，吕镗烽，宋 勇.间充质干细胞治疗ARDS作用机制的研究进展[J].东南国防医药，2017,19(6):615-619.