重症监护病房耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染情况的临床分析

张雯 李传伟 刘刚 陈敏 张荷连 李琦 董宇超

·论著·

重症监护病房耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染情况的临床分析

张雯1李传伟2刘刚1陈敏1张荷连1李琦1董宇超3

目的了解我院重症医监护病房耐碳青霉烯类肺炎克雷伯(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia, CRKP)感染患者的临床特点及抗生素耐药情况，为CRKP防控提供依据，指导临床用药。方法收集我院2015年10月至2015年12月期间重症监护病房患者临床资料，回顾性分析其临床基本情况、临床表现、治疗方案及预后情况。结果我科CRKP发生率为27.42%，CRKP患者多为高龄男性(平均年龄64.14±14.45岁，男性占78.57%)，发热(肺克组85.71%vs. 非肺克组51.35%、非感染组9.09%，χ2=14.484，P=0.001)、白细胞总数(肺克组15.70±6.92vs. 非肺克组10.09±4.33、非感染组9.41±4.48×109/L，χ2=9.980，P=0.007)、C反应蛋白(肺克组142.00(50.50，240.00)vs. 非肺克组71.10(27.00，107.50)、非感染组14.10(5.00，53.30) mg/L，χ2=9.387，P=0.009)及降钙素原(肺克组3.50(1.07，27.05)vs. 非肺克组0.71(0.20，3.14)、非感染组0.20(0.20，0.30)μg/L，χ2=16.236，P<0.001)升高为主要表现，经替加环素联合碳青霉烯治疗后病死率(肺克组35.71%vs. 非肺克组45.95%、非感染组36.36%，χ2=0.607，P=0.738)无明显增高，但会延长住院时间(肺克组33.00(18.75，44.50)vs. 非肺克组7.00(4.00，11.50)、非感染组9.00(4.00，13.00)天，χ2=15.398，P<0.001)、增加住院费用(肺克组23.92(10.14，36.08)vs. 非肺克组4.41(2.64，11.22)、非感染组2.80(1.94，3.19)万元，χ2=21.370，P<0.001)。结论重症监护病房易出现CRKP流行，减少广谱抗生素的不规范使用和不必要的侵入性操作，及时调整抗感染方案，是控制CRPK流行、减轻临床负担的重要措施。

肺炎克雷伯，耐碳青霉烯类； 重症医学； 监护病房； 临床分析

肺炎克雷伯菌是院内感染的常见病原菌，可引起呼吸、泌尿、血液、消化、生殖系统等全身各部位发生感染。由于重症监护病房患者多为混合病原菌感染且基础情况差，广谱抗菌素特别是碳青霉烯应用较多，从而导致近年来肺炎克雷伯菌耐药性不断增加，其中耐碳青霉烯类肺炎克雷伯(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP)菌株比例升高尤为显著，这对其感染的防控提出了新挑战，越来越受到关注。为了解第三军医大学新桥医院重症医学科CRKP感染患者的临床特点及抗生素耐药情况，我们回顾性分析了在2015年10月至12月共3个月中，我院重症监护病房住院患者CRKP感染的临床资料，旨在为CRKP防控提供依据，指导临床用药，以降低其发生率、减轻临床负担。

材料与方法

一、 研究对象

收集2015年10月至2015年12月期间重症监护病房患者资料，入组CRKP感染患者应符合以下标准：①住院患者；②年龄不限；③ 临床资料完整；④CRKP参照《2012年美国疾病预防控制中心耐碳青霉烯类肠杆菌控制指南》：药敏试验至少对厄他培南、美罗培南或亚胺培南其中之一不敏感，且对头孢曲松、头孢噻肟及头孢他啶耐药的肺炎克雷伯。分别记录每位患者信息：包括ID号、性别、年龄、基础疾病、入院前有无使用过抗生素、住院天数、住院费用、呼吸机使用情况、预后、有无发热、血常规、C反应蛋白、降钙素原、白蛋白、前白蛋白、T淋巴细胞亚群计数(CD4+、CD8+、CD3+)、病原菌培养情况及药敏试验。

二、 菌株鉴定及药敏试验

病原菌培养鉴定严格按照《全国临床检验操作规程》进行，其中纳入研究的肺炎克雷伯菌感染病例均上报有医院感染。药敏试验采用K-B纸片扩散法药敏试验，肺炎克雷伯菌检测的抗菌素有：头孢唑啉、头孢呋辛、头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、左旋氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素、四环素、米诺环素、替加环素、复方新诺明，并按照美国国家临床实验室标准委员会(CLSI)标准进行操作和判断结果。

三、 统计学方法

结 果

2015年10月1日至2015年12月31日我院重症监护病房共收治患者62例，病原学(标本包括痰液、血液、胸腹腔引流液、尿液、中心静脉导管等)培养阳性39例，其中为CRKP共14例，CRKP患病率为22.58%。

一、 CRKP患者临床情况

14例CRKP患者中男性11例，女性3例，平均年龄(64.14±14.45)岁，由他科转入6例(包括消化内科、神经外科、泌尿外科、普通外科和急诊科)，外院转入8例。基础疾病为脑出血5例(其中术后1例)，慢性阻塞性肺疾病3例，重症急性胰腺炎2例，外伤后全身多处骨折术后2例，冠状动脉旁路移植术后1例，胃穿孔术后1例。高危因素中，近1月使用广谱抗菌素11例、合并糖尿病患者2例、近1月使用静脉激素1例。14例患者中，使用无创机械通气2例，有创机械通气12例。有13例接受床旁支气管镜治疗，平均治疗次数5.09±2.55次/例。

2例由外院转入患者在入院后2 d内即培养出CRKP；2例患者入院2 d内培养出碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌，后在入院后第6、7天培养出CRKP；2例患者入院2 d后培养出碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌，后在入院后第20、28天培养出CRKP；8例患者在入院2 d后培养出CRKP，平均天数为(12.38±11.99)d。

二、 CRKP标本来源

单纯痰液培养阳性8例，尿液培养阳性1例，同时出现痰液、腹腔引流液阳性1例，同时出现胸腹腔引流液培养阳性1例，同时痰液、血液培养阳性1例，同时痰液、血液、腹腔引流液、CVC导管培养阳性1例，同时痰液、尿液培养阳性1例。共培养出肺炎克雷伯菌株数21株，其中痰液12株(57.14%)，腹腔引流液3株(14.29%)，血液2株(9.52%)，尿液2株(9.52%)，胸腔引流液、CVC导管各1株(4.76%)。最常见CRKP的合并菌为铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌，其中合并白色念珠菌1株、结核分枝杆菌1株。

三、CRKP耐药情况

21株肺炎克雷伯菌株中20株为产ESBLs菌株(占95.24%)，其中4株为碳青霉烯敏感(1株ESBLs阴性，3株ESBLs阳性)，17株为CRKP(占80.95%，ESBLs均为阳性)，在62名患者中CRKP发生率为27.42%。

在4株碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌中，敏感性大于等于75%的抗菌素分别有替加环素、亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、左旋氧氟沙星、环丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，敏感性分别为100%、100%、100%、100%、100%、75%、75%、75%。耐药率高的有四环素、复方新诺明、头孢唑啉，均为100%，其次为头孢噻肟、庆大霉素、氨苄西林/舒巴坦(均为75%)，及头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、氯霉素、米诺环素(均为50%)。17株CRKP的抗菌素耐药情况，见表1。CRKP菌株中，对β-内酰胺类+酶抑制剂、氨基糖苷类、氟喹诺酮类抗菌素均耐药，氯霉素、四环素耐药率为58.82%，米诺环素耐药率为41.18%，替加环素敏感率为100%。

四、CRKP患者组的治疗及预后

基于以上耐药情况，14例CRKP患者中，10例患者接受替加环素(4例为首剂200 mg q12 h，此后100 mg q12 h；6例为首剂100 mg q12 h，此后50 mg q12 h)联合美罗培南(1 g q8 h)治疗平均约2周，7例好转，3例死亡。3例患者单用碳青霉烯类抗菌素(2例美罗培南1 g q8 h、1例亚胺培南西司他丁1 g q8 h)治疗，其中2例好转，1例死亡。另有1例CRKP患者，因费用问题予头孢哌酮/舒巴坦3 g q8 h抗感染治疗，后死亡。上述治疗方案中，患者均未出现严重不良反应。

五、患者临床特征情况

根据患者临床表现及实验室结果，将62例患者分为CRKP组(简称CRKP组)14例，非肺炎克雷伯菌(即其他病原菌)感染组(简称非CRKP组)37例和非感染组11例，3组临床特征情况，见表2。在年龄、性别、基础疾病、血红蛋白、白蛋白、前白蛋白、T淋巴细胞亚群计数等基础情况方面，3组间无明显统计学差异；但在发热、白细胞总数、C反应蛋白、降钙素原等感染相关指标肺克组较非肺克组及非感染组明显增加；危险因素方面，CRKP组有创机械通气比例、支气管镜治疗次数较另两组增多。虽然三组间总的预后情况无显著差异，但肺克组的住院天数、住院费用明显增加。

表1 碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌株对各种抗菌素的耐药率、中敏率及敏感率[n(%)]

讨 论

重症监护病房患者多有严重基础疾病，接受广谱抗菌药物治疗及各种侵入性操作等，已成为多重耐药菌产生和传播的主要人群。CRKP菌是最常见的医院感染病原菌之一，随着碳青霉烯类抗菌素的大量使用，CRKP感染逐年增多，给重症监护病房CRKP的管理带来了严峻挑战。

本研究通过收集我院重症监护病房CRKP感染患者资料，整理分析发现CRKP感染患者中，男性:女性约为4︰1，平均年龄(64.14±14.45)岁，常见基础疾病为脑血管疾病及慢性阻塞性肺疾病，大部分(约85.71%)患者有发热，白细胞总数、降钙素原、C反应蛋白等炎症指标明显升高。国内有研究报道肺炎克雷伯菌感染患者多为60岁以上；高龄(年龄>60岁)、肺部以外基础性疾病、广谱抗生素的应用是最常见的危险因素；肺炎克雷伯菌感染患者发热率为55%，炎症指标中白细胞总数有明显增高[1]。另有研究报道CRKP感染患者男性居多(占71.4%)，平均年龄(63.38±21.98)岁，在使用免疫抑制的患者中CRKP发病率较高，约94.6%患者有发热等表现[2]。Amit等[3]报道CRKP好发于高龄(>65岁)、长时间住院和伴有侵袭性操作的患者。由此可见，CRKP患者多为65岁左右，男性多于女性，广谱抗菌素的使用及床旁支气管镜治疗等侵入性操作是主要高危因素，这与本研究结果相一致。

本研究中21株肺炎克雷伯菌株中20株为产ESBLs菌株(占95.24%)，17株为CRKP(占80.95%)，在此期间住院的62例患者中CRKP发生率为27.42%。CRKP菌株对β-内酰胺类+酶抑制剂、氨基糖苷类、氟喹诺酮类抗菌素均耐药，仅替加环素敏感率为100%。2012年中国CHINET细菌耐药性监测结果显示，临床肺炎克雷伯菌的分离率为18.49%[4]。卫生部全国细菌耐药监测网(China Antimicrobial Resistance Surveillance System, CARSS)数据显示2012年我国CRKP的发生率约为6%[5]，2015年我国CKRP发生率为7.6%。然而，李亚清等[6]报道了浙江省人民医院2004年至2007年肺炎克雷伯杆菌对美罗培南的耐药率已由2%上升到18%，对亚胺培南的耐药率由2%上升到25%。覆盖国内16家教学医院的中国美罗培南监测研究(China Meropenem Surveillance Study, CMSS)数据显示， 2003年到2016年CRKP感染率已从1.5%已增长到16.1%。

表2 CRKP组、非CRKP组及非感染组3组患者临床特征情况比较

自2001年Yigit等[7]在肺炎克雷伯菌中发现了一种命名为KPC(Klebsiella pneumoniae carbapenemases)-1的新型非金属碳青霉烯酶后，在我国及英国、挪威等国家已陆续发现产KPC酶的菌株，并发现了其他七个亚型均可引起肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药[8-9]。此外，产KPC酶的肺炎克雷伯菌株还可携带如NDM(New Delhi-Metallo)等其他多种耐药基因，导致其对碳青霉烯、头孢菌素、喹诺酮类等多种抗生素产生多重耐药，从而引起CRKP在同一医院内、不同医院间或不同地区的快速传播。本研究中CRKP发生率为27.42%，肺炎克雷伯菌中CRKP高达80.95%，明显高于近年文献报道，考虑可能与CRKP流行具有区域甚至院际差异的特征相关。由此可知，医院高危患者中携带KPC型等耐药基因的肺炎克雷伯菌的快速出现和传播成为了CRKP主要的临床挑战[10]。

此外，如何选择针对CRKP安全有效且经济的治疗方案是CRKP管理面临的另一临床挑战。由于CRKP对多种抗菌药物均有较高的耐药率，van Duin等[11]建议可采用多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类等药物治疗CRKP，但因缺乏大规模临床试验，其临床有效性目前尚不明确，因此未被广泛应用于临床。我国《2015年抗菌药物临床应用指导原则》建议，若肺炎克雷伯菌产生碳青霉烯酶时，可选用替加环素治疗。国内因尚无多粘菌素治疗CRKP的病例故无相关文献报道，但有研究建议对CRKP患者可予氨基糖苷类药物联合喹诺酮类药物或β-内酰胺酶抑制剂联合喹诺酮类等联合治疗CRKP感染，病情严重者采用替加环素治疗，病死率约为39.29%[2]。另有文献报道磷霉素也是CRKP的选择之一，通过对11例CRKP患者的治疗发现其有效率为81.8%，并推测磷霉素联用其他抗菌药物时可获得更好的临床疗效[12]。本研究根据体外药敏试验的结果，将CRKP的治疗方案调整为替加环素联合碳青霉烯等，病死率(35.71%)与其他病原菌感染或非感染性疾病患者比较无明显增高，为替加环素联合碳青霉烯方案成为治疗CRKP的重要选择提供了依据，但是显著增加了住院费用且延长了住院时间，加大了临床负担。因此，替加环素、碳青霉烯在CRKP治疗中的应用仍需更多的大样本量前瞻性研究的话证实。

重症监护病房易出现CRKP流行，CRKP患者多为高龄男性，广谱抗菌素的使用及床旁支气管镜治疗等侵入性操作是主要高危因素，发热、炎症标记物升高为主要表现，经替加环素联合碳青霉烯治疗后CRKP病死率无明显增加，但会延长住院时间、增加住院费用。在重症监护病房应警惕CRKP的流行，减少广谱抗生素的不规范使用和不必要的侵入性操作，及时调整抗感染方案，是控制CRPK流行、减轻临床负担的重要措施。

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2 杭欣, 张波. 耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌感染患者的临床分析[J]. 山西医科大学学报, 2016, 47(2)：138-141.

3 Amit S, Mishali H, Kotlovsky T, et al. Bloodstream infections among carriers of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: etiology, incidence and predictors[J]. Clin Micmbiol Infect, 2015, 21(1): 30-34.

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6 李亚清, 严建平, 吕火祥, 等. 连续4年肺炎克雷伯杆菌耐药性的监测[J]. 浙江实用医学, 2010, 15(2)：150-152.

7 Yigit H, Queenan AM, Anderson GJ, et al. Novel carbapenem-hydmlyzing beta-lactamase, KPC-1, from a carbapenem-resistant strain of KIebsiella pneumoniae[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45(4): 1151-1161.

8 Mendes RE, Bell JM, Tumidge JD, et al. Carbapenem-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in China and detection of a conjugative plasmid (blaKPC-2 plus qnrB4) and a blalMP-4 gene[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52(2): 798-799.

9 Samuelsen Ø, Naseer U, Tofleland S, et al. Emergence of clonally related Klebsiella pneumoniae isolates of sequence type 258 producing plasmid- mediated KPC carbapenemase in Norway and Sweden [J]. J Antimicrob Chemother, 2009, 63(4): 654-658.

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11 van Duin D, Kaye KS, Neuner EA, et al. Carbapenem-resistant Enterobactefiaceae：a review of treatment and outcomes[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2013, 75(2): 115-120.

12 李林, 张晓芬, 曾友志, 等. 磷霉素治疗耐碳青酶烯肺炎克雷伯菌感染的疗效观察[J]. 西部医学, 2015, 27(4): 611-613.

(本文编辑：张大春)

张雯，李传伟，刘刚，等. 重症监护病房耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染情况的临床分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2017， 10(1)： 5-9.

Clinical characteristics of patients with infectious caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia in an intensive care unit

ZhangWen1,LiChuanwei2,LiuGang1,ChenMin1,ZhangHelian1,LiQi1.

1DepartmentofRespiratoryMedicine,IntensiveCareUnit,InstituteofRespiratoryDisease,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China;2DepartmentofCardiology,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China;3DepartmentofPulmonaryandCriticalCaremedicine,ChanghaiHospital,Shanghan200433,China

LiQi,Email:liqioliver@sina.com

Objective To explore clinical characteristics of patients with infectious caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia (CRKP) in an intensive care unit (ICU). Methods The clinical features, laboratory manifestations, the diagnosis and treatment of patients with CRKP infection from October 2015 to December 2015 in ICU of Xinqiao Hospital, Third Military Medical University were analyzed retrospectively. Results The incidence of CRKP in ICU is 27.42%, and most of the CRKP patients were old male (average age was 64.14±14.45, male accounted for 78.57%). Fever ( 85.71% in CRKP group versus 51.35% in non-CRKP group, 9.09% in non-infection group, χ2=14.484,P=0.001), white blood cell count (15.70±6.92 versus 10.09±4.33, 9.41±4.48×109/L, χ2=9.980,P=0.007), C reactive protein (142.00(50.50, 240.00) versus 71.10(27.00, 107.50), 14.10(5.00, 53.30) mg/L, χ2=9.387,P=0.009) and procalcitonin (3.50(1.07, 27.05) versus 0.71(0.20, 3.14), 0.20(0.20, 0.30)μg/L, χ2=16.236,P<0.001) increased were the main performance. The CRKP mortality rate (35.71% versus 45.95%, 36.36%，χ2=0.607,P=0.738) didn′t increase due to the tigecycline combined with carbapenem treatment, but the hospitalization time (33.00(18.75, 44.50) versus 7.00(4.00, 11.50), 9.00(4.00, 13.00) days, χ2=15.398,P<0.001) and hospitalization costs (23.92(10.14, 36.08) versus 4.41(2.64, 11.22), 2.80(1.94, 3.19) million yuan, χ2=21.370,P<0.001) extended. Conclusions CRKP epidemic is prone in ICU. Reduction in the non-standard use of broad-spectrum antibiotics and unnecessary invasive operation, timely adjustment of anti infection scheme, is an important measure to control the epidemic of CRPK and reduce the clinical burden.

Carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia; Critical care medicine; Intensive care unit; Clinical characteristics

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.01.002

国家自然科学基金青年项目(81201684)

400037 重庆，第三军医大学新桥医院呼吸内科·重症医学科·全军呼吸内科研究所1400042 重庆，第三军医大学大坪医院心血管内科2200433 上海长海医院呼吸与危重症医学科3

李琦， Email：liqioliver@sina.com 董宇超， Email: dongyc1020@aliyun.com

R563

A

2016-12-02)