美国FDA认证检查准备工作（下）

文/ 张学典

行业观察

美国FDA认证检查准备工作（下）

文/ 张学典

本刊在上一期中，介绍了美国FDA认证检查中的FDA海外检查、现场检查前准备准工作——本文将继续介绍检查阶段、总结会议和检查之后的工作，为企业提供一些建议。

检查阶段

一般的海外检查，应由企业代表前往检察官下榻的酒店接到现场。基于安全保障，以及检查管理等原因，企业应派员在现场全程陪同检察官。

在检察官抵达现场，双方互相问候（交换名片）后，当开幕会议开始时，现场管理的企业高层领导均应出席。在讨论检查范围前，FDA检察官应首先出示证件。会议期间，企业应提供公司简史/现场描述/或清晰标注设施空间位置的地图、生产区域、发货场所、简述运行情况、产品、质量保障系统、和组织结构图。在会上企业有机会预先告知检察官在检查期间存在着影响检查的某些因素。例如：学科专家外出或现场正在进行某些施工行为，检查期间任何人员请假或宗教义务等。

通常检察官想要做的第一件事，就是先行巡视一遍现场设施。因此，检查第一天的开幕会议开始之前，企业最好先派员工将整个巡视路线（包括走廊）的区域重新检查一遍，包括整体清洁、标识标签是否适当，以及其他易于发生问题的项目。欧洲监管机构的检察官以关注设施设备、花费更多时间在与员工进行交谈而著称。企业需要确认每位员工能做好在现场回答问题的准备。检察官经常会再次来到现场提询，因此在整个检查期间，企业应该随时做好准备(注意，公司应该一直维持在这种准备水平下运作)。在现场视察期间，企业需确保现场相关人员都能遵循所有区域的工作规范（遵守计算器安全措施，着装要求、静电释放、安全作业，连锁门系统操作没有问题，装满手动消毒剂，设备已校准和标示正确等等），同时检察官也应遵守这些规范。

因为仅是针对申报出口到美国的产品，检察官会专注在那些产品相关的区域。然而，公用区域如仓库和质量控制实验室都涵盖在视察区域里。有些检察员也许会额外要求查阅在同一区域内生产但非出口美国的其它产品的相关文件，因为该区域的产品也是在同一个质量系统控制之下产出。

在视察期间，有些检察官或许会停步询问现场员工的姓名、做哪些工作，也许还会要求其尽可能加以详述。员工必须熟悉其工作和操作程序，才能使得检察官满意。检察官或许随后还会查核该员工的培训记录，以确保企业有完整的员工培训计划，并确实遵循这个培训计划。检察官还会在仓库挑选原料的放行记录并且查阅，在生产车间视察时，挑选IQ、OQ、PQ等验证文件以及有关设备和仪器的预防维修计划和校验记录，以备随后查阅之用。

现场设施视察后，检察官将开始检查质量系统记录和管理文件。这就是企业的文件记录接受考验的时候。众所周知，文件检查是FDA现场检查最重要的部分。通常检查人员要求文件清单如下：

●输入、输出、变更等设计

●药物/设备主生产记录，

批/批生产记录

●验证全套文件

●变更控制

●培训

●投诉

●市场产品回收

本文作者系美国一力顾问有限公司总经理。

●OOS/OOT事件

●调查/异常报告

●协调方案和现状

●实验室调查

●QC测试记录

●环境数据（病虫害防治、环境监测）

●供货商管控文件

在检查期间，检察官评估企业之工厂设施、人员和文件是否符合现行的法律规范。他们收集违规的证据可能作为将来法律诉讼之用。从所有会话和讨论中，他们判断和记载下来所有个人有可能涉嫌违规的行为。

检察官遵循友好、有尊严和专业的方式行事。对于检察官友好的询问，企业相关人员需要以相同的专业态度，做出简明和准确的回答。现场代表不要因为检察官的善意，就轻意不加思索地回答对方的询问，因为所有的回答将被检察官记录下来，或是作为未来检查报告中的部分内容。取而代之的是当在回答问题时，现场代表应该以诚实态度和自信语气，确信回答是准确的（避免猜测）。如有必要时，现场代表将先向检察官澄清问题后再做出答复。

如果有些问题超出了现场代表的专业范围，他(或她)可以向检察官提出延缓回复该问题之要求，但要向检察官表明随后会提出正确解答。现场代表应表现出合作、尊敬、礼貌、非对抗性和专业的态度，依现有的证据照实回答。切记要声明：如果没有记录，就是代表该事件没发生过。现场代表不要以为有义务去打破在检查进行中的暂时沉默，或当着检察官的面询问同事其他问题，避免节外生枝。

海外检察官意识到由于双方语言不同，可能会有潜在性的沟通问题发生。现场人员也可能看起来似乎英文流利，但是当面对语速很快、俚语及不同口音时，实际上却无法真正听懂原意。尽管企业提供了现场翻译，但是这些人可能不具有专业技术术语的知识。因此，检察官应该放慢语速、发音清楚，一个可行的办法是通过反复进行问答或询问几个相关问题，并确认现场人员已经完全理解检察官传递的正确信息[8]。

企业应该要求检察官进行每日检查情况汇报，也可以要求检察官提供当日检察官有疑问或是觉得有问题的清单和下一个工作日准备检查的内容。有些检察官也许每日不提供他们觉得有问题的地方或下一步要检查的重点事项，但是有些检察官会同意每天与企业代表交流沟通他们所关注的问题。这样有助于企业收集相关左证资料，在检查结束前或检察官完成调查报告前进行说明，以消除疑虑。请记住，如果企业将采取补救措施来解决当天发生的问题，请确保在实施之前必须遵循变更控制程序和文件控制规范。

FDA现场检查期间不允许录音或录像。然而，企业可以指定人员负责记录现场的对话和检查活动。企业应该尽可能将所有最接近原意的交谈记录下来，包括时间、发言者的身份。

企业在每一时段的检查都应限定与检察官接触和观察的人数。当检察官要求看文件时，企业应该快速地在提出之前查证这些文件记录。在企业查证时，对于记录中所指出的任何疑虑必须事先经过内部讨论，但这些记录不应该在向FDA提交前进行任何修改。当出示这些记录后，企业发言人可以聚焦于介绍工艺流程或文件的正向部分，并准备好如何解释FDA检察官注意到的任何缺陷（不要指出你可能已经发现到的缺陷，但要准备好如何解释这些缺陷）。如果是答复、文件和记录受到质疑或挑战时，现场代表应避免过度防备式的争辩。当检察官指出潜在问题或疑虑时，企业应该就把它写下来，不必表达同意或不同意检察官的看法。企业不应该故意误导或欺骗检察官，如果给出错误的答复，企业应该立即告知检察官，表明他们已经发现错误，同时也会应尽快提供正确的信息。对于现场检查，最糟糕的事情就是失去检察官的信任。

企业不能断然拒绝检察官的要求。相反的，应该要有灵活的外交手腕和机智的回应。企业应该试图找出双方都能接受的共同点。例如，大部分企业并不允许参观者在现场拍照和摄像，但是检察官需要拍摄产品或产品可能涉及违规的照片，将来可以用于现场检查报告的总结中。折衷的方法可以请检察官不要自己拍照，企业可以要求现场人员拍摄这些照片，在确保没有商业秘密或专有设备或作法不经意地给检察官带走。

总结会议

现场检查结束后，检察官召开总结会议时，企业高级管理层和有关员工必须参加讨论检查过程中所发现的问题。若检察官发现了任何他们视为是违规行为的缺陷，他就会发给企业FDA483表格（FDA缺失列举报告）。(检查观察列表)483表格是美国政府官方文件针对违规行为的列举清单文件，其中列出了检查员认为是违规行为，并在检查结束时发出。如果FDA没有意见，FDA表格483不会在总结会议上发布。有一些官方检查在总结会后发给企业观察清单，有的检察官在总结会上却仅仅做出观察后的口头总结。483清单会将相似问题归纳在一起，例如指出缺陷是普遍和广泛存在的。483不包括违规的法条或是检察官的意见和结论，检察官将讨论在483清单中的所有缺失，并且阐述其重要性，因为在现场检查过程中已经不断的讨论了这些缺失的重要性，因此在总结会上应该没有特别新的事项。企业代表对于检察官的观察如有任何不同的看法和异议，应该在总结会前提出和讨论，千万不要在总结会上与检察官发生争辩。

在总结会后，企业领导层通常希望知道检查结果有没有通过，但是FDA并没有授权给检察官当场做出决定。相反的，通过现场检查的调查结果，需要经过FDA中心机构进一步评估之后，再向企业发布最终的决定。

检查之后

FDA-483报告发出后，DFI要求检察官提供一份483报告复件连同建议，此建议包括在总结会后即刻制作的调查结果的简短总结。返回美国之后，海外检察官应向DFI报告所有的检查结果，以及所发生的任何异常情况。此时，应该讨论准备报告的优先级。基于这一优先级，检察官得准备提交一份完整的报告（EIR调查报告)给监管机构，其中包括详细的调查结果以及检查后的结论。对于EIR，某些监管机构于正式报告完成之前的一周或两周前会将报告草稿发给企业，并允许企业表达对报告草稿的意见，但是这很罕见。因为EIR在信息自由法（FOIA）规定范围内，大众可以看到EIR，EIR没有受检企业通过或没有通过检查的信息。

如果FDA发布了483缺陷报告，企业将有一个特定的期限(通常，预计在检查的最后一天之后的15个工作日内提出初步回复，但务必先与检察官确认)回复FDA（通常在FDA附函中概述）。针对每一个缺陷，需要制定一个审核行动计划（包括找出根本原因、改正、改正行动和预防措施）。

企业的回复报告应该是清晰和完整的，逐条响应检查结果和表明对该项缺失的理解。所有缺陷都必须整改，建议企业的答复应该包含一个完整的故事，因为回复报告可能被不同的部门阅读回复报告中应当提供证明缺失已得到整改的证据作为参考（例如，FDA所属其他有关部门）。记住要寻找并整改企业本身其他地方可能有同样的缺失，因为FDA要求企业必须保证整个质量体系都在管控之下。在某些情况下，启动调查和纠正措施，无法在15天之内完成，这些情况应在初始回复中指出，并承诺将定期（每月）更新并函送FDA，直到所有缺失得到适当解决。

企业应确定整改措施，并且考虑是否影响产品、生产工艺和质量体系这些因素。企业还应制定预防问题重复发生的计划，注明所有的整改和预防行动计划必须完成的日期。企业应该阐述如何监控整改和实施预防行动计划以保证其有效性。每一个整改和预防措施必须跟踪直到完成，并指出每一个行动所完成收集的证据，企业管理层负责指定专人执行这些任务。

企业可以向FDA更新承诺采取的整改行动完成报告，并提报已经完成的缺陷整改和预防措施证据，包括标准操作程序、培训文件等等。在报告中附上可以显示整改的证据照片、或合适的文件纪录。

建议将所有缺陷和执行整改计划档装订在一个审核文件夹中，这将有助于在下次的现场检查中，容易找到这些文件，因为下一次现场检查，检察官会要求检视上次缺失和整改报告。

FDA收集现场检查发现的所有缺陷、有关文档证据、企业的回复、确定的进一步行动计划（如果有），都归类到483缺陷清单和现场检查报告中，目的是以适当的方式保护公众健康。监管的实际行动可以是扣押或召回那些在美国销售的违规产品，或撤回新药、仿制药的上市申请批文。

即使在检查期间没有查验到违规情况，通常美国FDA不会像某些官方机构发给企业GMP认证书，而是在收到企业的CAPA后，FDA签发现场检查结果通知(通常附有检察官报告的副本)，在通知中包括逐项检查的评估和通过认证的结论。这时企业可以放心地庆祝成功通过FDA的检查，同时企业有责任保证在下次检查前确保任何时候都会符合GMP要求。

链接：

[8]http://www.fda.gov/ICECI/ Inspections/ForeignInspection