中药制剂工艺及实验室研究

文/ 徐文勤

中药制剂工艺及实验室研究

文/ 徐文勤

近年来，中药的功效在世界范围受到越来越广泛的关注——与此同时，作为中药的发源地，中国的中药产业化、规模化正进入高速发展阶段。时代的浪潮风起云涌，呼唤着锐意进取的冲浪者；生逢其时，脚踏实地、循序渐进地强化基础研究，却显得尤为重要。本文试着回归本源，和大家共同探讨一些中药制剂领域的基础性话题。

中药的概念

中药到底是什么，这是我们最先要阐明的概念。中药（TCMTraditional Chinese Medicine）是指以中医药理论为指导，有着独特的理论体系和应用形式，用于预防和治疗疾病并具有康复与保健作用的天然药物及其加工代用品，主要包括植物药、动物药、矿物药。

通过中文定义，我们大致理解了以下几个要点：（1）中医药理论和中药的应用是密不可分的；（2）中药的形式和种类是多样化的；（3）中药的作用是多元化的。通过英文翻译，我们更容易确定，中药是属于中国的，这个是得到全世界公认的观点。

可以这样说，中药是我国传统医学的瑰宝。它和包括“琴棋书画”在内的许多中国传统文化一样，是五千年中华文明的组成部分。

中药制剂的兴起

1949年中华人民共和国成立以后，中国共产党和中国人民政府对中医药事业高度重视，制定了以团结中西医、继承中医药学为核心的中医政策，采取了一系列旨在发展中医药事业的有力措施，中药学也因此取得了长足的进步。

1987年3月，卫生部、国家中医药管理局联合发布《关于加强中药剂型研制工作的意见》，要求对“常用中药饮片进行研究和改革”。经过多年探索，得益于现代科学技术在中药制剂领域的运用，现代中药已经向“服用方便、吸收快捷、计量准确、安全清洁、携带便利，不需煎煮”的方向发展。

随着中药制剂的发展，新剂型的增多，以及质量检测控制手段的提高，中成药生产已走向现代化。为了统一制定药品标准，卫生部成立了“药典编纂委员会”（后改为“中国药典委员会”）。从1963年开始，《中华人民共和国药典》分“一部”、“二部”编写。“一部”为中药部分，主要收载中药材、中药成方制剂，另有凡例与附录的制剂通则、中药检定方法等。所收载的中药各版均有调整。2015年版《中国药典》“一部”收载品种更是达到了2598种。有关中药内容，根据品种和剂型的不同分别依次列有：中文名、汉语拼音与拉丁名、来源、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、制剂等。

中药制剂的工艺研究

我们前面提到，中药是中国特有的，这不仅仅是因为有传统中医药理论为依据，更是立足于中药特有的制备工艺。从这个角度出发，中药制剂的工艺研究，理论上没有可供借鉴的国外先进经验，而是完完全全的创造性活动。众所周知，制备工艺是药物研发过程中最重要的环节，它的变更甚至可以改变整个药物研发的进程，因此，必须要从试验设计抓起，尽可能避免发生错误。一般来说，工艺研究要从以下几个方面进行考虑：

（1）选择合理的剂型，要充分考虑到药物的性质或临床用药的特点，选择合适的剂型。（2）确定基于风险的工艺研究资料，诸如药材的前处理、有药理作用的挥发性物质的提取、试验的设计与优化、最佳工艺的选择与评估、成型工艺的研究、灭菌方法的选择等。（3）试验批次和试验量的考虑。

此外，我们还需要关注两个要素：（1）一旦进入临床阶段，则不应该再对工艺做较大的改动，因为，这会使临床前所做的药理、毒理试验前功尽弃；同时，这样做也不符合法规的要求。（2）注册工艺应和后续的生产工艺保持一致性，鉴于中药理化性质的特殊性，事实上，要达到这个要求需要付出很大的努力。

中药制剂的生产环境和设备选择

基于前文的讨论，我们大致认识到，中药是中国特有的，中药和西药是有着很明显的不同的。基于这个理论基础，我们可以这样推断：中药制剂行业的发展与规范，是一条有中国特色的道路，是不能照搬西药的理论体系的。

首先，我们来谈谈环境要求。生产环境的选择确定需要基于以下考虑：1）基于产品的理化特性及最终用途，例如，对于某些没有灭菌要求的体外用药，设置很高等级的洁净区就不是很有必要。2）基于工艺的风险，例如，随着科技的发展，智能技术的运用，设备的成套化、密闭化、自动化水平在不断提高，人为操作的步骤在不断减少，物料暴露的工序也在不断减少。在这个前提下，就可以适当的考虑降低相关区域的洁净等级。

然后，我们来谈谈设备的选择。这里，需要强调一下工艺的一致性，也就是说，要根据注册工艺来选择适用的生产设备。我们来假设一下，如果你选择的生产设备根本不能重现注册的工艺条件，却又能够生产出符合质量标准产品，那可能就存在工艺上的重大变更了，而重大的工艺变更是需要重新申报的。我们再设想另外一种情况，一家企业，根本没有注册产品，就建好了商业化生产车间，那它如何证明这个车间可以用于将来注册成功的产品呢？至少，在逻辑上是说不通的。还有一种观点认为，只要我持有了注册批文，就可以委托有生产能力的厂家代为加工，这是很有风险的，我们不讨论这种做法在国外是不是有成功案例，也不讨论这种做法的初衷，这种模式不一定适合中国，这种模式不一定适合中药制剂，最根本的是，这种模式同样在逻辑上说不通。

实验室分析方法与分析方法验证

质量检验历来是一个比较敏感的话题，QC实验室的重要性是全世界制药行业公认的。限于篇幅，本文着重澄清一些概念性的因素，待有合适的机会，再开展深入的探讨。

我们要认识到，药品的质量不是检验出来的，这个观点不但适用于药品，更是适用于所有的商品，中药制剂也不例外。然而，我们同时也要认识到，检验是保证产品质量的一个重要手段。有一种观点认为，一旦工艺路线确定了，最终产品的质量特征也确定了，所以，质量应该是生产出来的；有一种观点认为，工艺研究、设备选择的前提是设计，所以，质量应该是设计出来的。这两种观点都有其理论依据，也都有其适用的环境，但这不是本文要讨论的重点。我们关注的是：中药制剂作为中国的特有产品所具备的特性。大家都知道，中药制剂的根基源自于中医药理论和实践，每一张配方，每一段制作流程，都是凝聚了前人的智慧和心血，都是经受了漫长的时间考验的。因此，即使要研究，我们也应该把重点放在如何证明机械化大生产和传统制作方法的一致性、如何证明西方剂型结构和传统中药形态的等效性方面。在质量研究领域，其实也是同样的道理，中药的疗效，或者说中药作为产品的质量特性，其实早已经得到无数患者的实践证实。因此，即使要研究，我们也应该立足于现有科学技术，在我们的认知范围内，逐步探索和完善质量参数，制定切实可行的标准；更重要的是，我们要认识到，作为一种质量保证的手段，实事求是的探索精确的检验方法，提供真实可靠的数据，为工艺改进提供依据和参考，才是现代先进检验手段之于传统工艺的重大贡献！

在讨论实验室分析方法之前，还有一个重要的因素有待考虑，那就是“取样”。事实上，药事监管部门很早就认识到了取样对于实验室分析的重要性，并出台了相应的管理办法，然而，鉴于物料的多样性，设计合理的取样方案，并不是一件简单的工作，这也是中药制剂需要关注的一个因素。设想一下，当我们面对满满一储罐的化学溶剂时，我们很容易制定取样方案，因为，这是匀质的物料；反过来，当我们面对一仓库堆积如山的药材时，问题就没有那么简单了，我们不但要根据统计学原理考虑取样规则，而且要考虑样本的混合和均分问题；同样的，当你打开反应釜，面对一大锅黑糊糊、粘粘的浆状物时，如何得的匀质的、有代表性的样本则更是一个科学性的课题了。（为了避免更复杂的讨论，这里先不谈批次的问题了）

接下来，我们来谈谈的样品的前处理。样品的前处理，是分析领域的重要课题，对于中药及中药制剂来说，更是一个挑战。如何确定中药材的成份，如何把这些经确定的成份完整的提取出来，如何精确地对提取出来的成份进行测定，如何减少异物质的干扰，这些有效成份在变成制剂形态的过程中会产生怎样的异物质，该如何对产生的异物质进行分析和评估，都是我们在实验室分析和分析方法验证过程中需要重点考虑的。我们以很常见的维生素营养剂（包括奶粉）为例做一下说明，仅供大家参考。维生素营养剂本质上是一种物理混合吸附工艺的产物，然而，要把被辅料吸附的营养成份再次完整提取出来，进行精确的含量测定，却并不是件容易的事情。以维生素A为例，按照传统的提取方法，我们会发现，最终的含量测定数据一般在标示值的90%上下徘徊，甚至更低，尽管质量标准规定了相对于标示值上下偏离的限度，却从来没有发生过含量测定数据超过标示值100%的案例，也就是说，该样品前处理方法存在单边的系统误差。即使我们选用国外更先进的样品前处理方案，情况也没有太大的好转。这个案例由点及面的表明了，在样品前处理领域，事实上存在有待改善的环节。

接下来我们谈谈实验室分析方法和分析方法验证。这里大家会有个疑问：如果我们的产品、工艺、质量标准、检验方法完全和《药典》规定保持一致，是不是就没有问题了呢？很多同行都认为“药典方法不需要验证”。我们认为，这里有几点需要说明：1）“药典方法不需要验证”这个说法，需要体现在公司的质量管理体系里；2）公司的实验室物质条件和人员设置应该和药典方法的形成条件保持高度一致；3）在完成前两条的前提下，要有完整的文件及数据证明，药典方法能够在公司的实验室环境中持续再现。也就是说，即使不需要验证，分析方法的转移工作，也是不能或缺的，这个理念，对于来自供应商或者第三方的检验方法，同样适用。当然，我们还要注意一些细节问题，例如：同实验室、不同实验人的区别，同实验时间、不同实验人的区别，同实验人、不同实验时间的区别，不同实验室、不同实验人的区别，等等。

最后，我们谈谈对实验数据真实可靠性的看法。

我们以前面提到的案例为切入点，如果，有那么一段时间，该维生素营养剂成品中维生素A的含量测定数据都上升了五个点，变成了标示值的95%左右，大家会怎么考虑呢？毫无疑问，大家一定会启动调查。然而，结果却可能出人意料。我们可能会发现，为了保护消费者的利益，同时不违反法规要求，生产部门每批料多投了5%的维生素A，而且在批记录中记录在案，手续齐全。问题在于，我们是不是有先入为主的成见。

我们想阐明一个观点，在能力所及的范畴内，诚信是每个从业者心中的底线。在人机料法环体系中，人确实是最具主观能动性的，然而，把偏离简单的归结为人的因素，是有待商榷的观念。事实上，在很多情况下，数据的失真，不一定源自人的因素，相反的，太过理想化的数据，却有可能是违法统计学原理的。

我们要树立一个观念：与其去诟病实验室数据的真实性，不如踏踏实实的实施取样管理、致力于前处理的研究、完善分析方法验证学、开发更简单高效易用的分析设备。此同时，我们应不断加强培训管理，持续完善质量管理体系，不断的提高理论和实践水平。这种实事求是的态度，这种勇于开拓的精神，才能把我们的事业推向健康发展的康庄大道。

后记

综观我国医药界之现状，中医药业正迎来历史性的发展机遇。正如棋局伊始，谋篇布局，是重中之重！笔者并非中药制剂行业的行家里手，本文也仅是笔者从旁观者角度提出的一些看法，且限于篇幅，许多内容未能涉猎，未能铺开。然而，俗话说的好，“仁者见仁，智者见智”，如果笔者的观点能引起读者的共鸣于万一，如果笔者的文章能起到抛砖引玉的作用，则笔者幸甚。

本文作者系制药工程领域专家。