胃肠道神经内分泌肿瘤的药物治疗进展*

李焱冬 王 晔 丁士刚

北京大学第三医院消化科 幽门螺杆菌感染及上胃肠疾病防治研究北京市重点实验室(100191)

胃肠道神经内分泌肿瘤的药物治疗进展*

李焱冬 王 晔 丁士刚#

北京大学第三医院消化科幽门螺杆菌感染及上胃肠疾病防治研究北京市重点实验室(100191)

神经内分泌肿瘤(NEN)是一类起源于神经内分泌系统的异质性肿瘤，其中以胃肠道神经内分泌肿瘤(GI-NEN)最为常见。GI-NEN发病率逐年增高，但临床疗效不理想。近年GI-NEN的药物治疗研究已取得一系列进展，包括生长抑素类似物、干扰素、mTOR抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、化疗药物等。此外，肽受体介导的放射性核素为转移性GI-NEN治疗提供了更多选择。本文就近年GI-NEN的药物治疗进展作一综述。

神经内分泌瘤； 胃肠道； 药物疗法

Correspondenceto: DING Shigang, Email: dingshigang222@163.com

AbstractNeuroendocrine neoplasm (NEN) is a group of heterogeneous tumor originated from the neuroendocrine system, and gastrointestinal neuroendocrine neoplasm (GI-NEN) is the mostly frequently seen. The incidence of GI-NEN is increasing year by year, but the efficacy of clinical treatment is unsatisfactory. In recent years, new progress has been achieved in medical therapy of GI-NEN, including somatostatin analogues, interferon, mTOR inhibitor, vascular endothelial growth factor inhibitor and chemotherapeutic drugs. Peptide receptor radionuclide therapy also provides an additional option for treatment of metastatic GI-NEN. This article reviewed the recent progress of drug treatment for GI-NEN.

KeywordsNeuroendocrine Tumors; Gastrointestinal Tract; Drug Therapy

神经内分泌肿瘤(NEN)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于人体多种组织和器官，其中发病率最高的为胃肠道NEN(GI-NEN)。《WHO消化系统肿瘤分类》根据肿瘤组织形态和增殖指数(核分裂象和Ki-67指数)将GI-NEN分为G1、G2、G3三个分级，分级越高，其分化程度越差，恶性程度越高[1]。近年GI-NEN发病率逐年增高，对于局限生长的GI-NEN，可根据病灶部位、大小、侵犯深度等选择内镜下切除或外科手术治疗[2-3]。然而，超过40%的GI-NEN患者在确诊时已发生癌细胞转移，需进行全身治疗。本文就目前GI-NEN的药物治疗进展作一综述。

一、生物治疗

1. 生长抑素类似物(SSA)：SSA用于治疗NEN已有30年，以往主要用于治疗NEN引起的激素分泌异常和类癌综合征，已有多项研究[4-5]证实其可明显抑制肿瘤生长。目前常用的SSA包括奥曲肽及其长效制剂、兰瑞肽及其长效制剂，通过作用于生长抑素受体(SSTR)亚型SSTR-2和SSTR-5来发挥作用。一项随机双盲对照试验[6]纳入85例来源于中肠的转移性高分化NEN(包括有或无功能的NEN)，结果显示长效奥曲肽治疗组的肿瘤进展时间平均为14.3个月，而安慰剂组为6个月，证实SSA对于有或无功能的中肠高分化NEN均有疗效。一项Ⅲ期试验[7]选取204例G1或G2级(Ki-67<10%)的无功能NEN，分为长效兰瑞肽治疗组和安慰剂组，结果显示治疗组患者无进展生存期(PFS)显著长于安慰剂组，证实SSA对于各部位中、高分化NEN均有疗效。

帕瑞肽对SSTR-1、SSTR-2、SSTR-3和SSTR-5的亲合力均较高。一项多中心 Ⅱ 期试验[8]显示，对长效奥曲肽疗效不佳的类癌综合征病例，使用帕瑞肽可有效控制其症状。另一项随机双盲Ⅲ期研究[9]显示，GI-NEN的长效帕瑞肽治疗组PFS显著长于高剂量长效奥曲肽组，但两组症状控制效果无明显差异，提示帕瑞肽在抑制肿瘤生长方面略优于奥曲肽。帕瑞肽对NEN的疗效有待大样本Ⅲ期试验进一步证实。

SSA的不良反应主要包括腹泻、腹胀、恶心等消化道症状。研究[8]表明，帕瑞肽治疗组高血糖症发生率显著高于长效奥曲肽组。SSA总体耐受性好，对于各部位有或无功能的GI-NEN均有明显抑制肿瘤生长的作用，推荐作为G1或G2级转移性GI-NEN的一线治疗方案。

2. IFN-α：IFN-α与NEN细胞膜表面特定受体结合后，可激活下游信号转导通路，促进多种肿瘤抑制基因表达。IFN-α的不良反应较多，包括流感样症状、消瘦、乏力、骨髓抑制、肝肾损害、抑郁等，一般不作为NEN的一线治疗药物。对SSA疗效不佳或不耐受的患者，可使用IFN-α治疗其类癌综合征，欧洲神经内分泌肿瘤学会推荐其作为二线治疗药物与SSA联用治疗难治性类癌综合征[10]。研究表明，IFN-α与SSA联用控制肿瘤生长的效果优于IFN-α或SSA单药治疗，但也有研究提示联合用药与单药治疗相比疗效无明显差异[11]。IFN-α抑制肿瘤的疗效尚需更多研究加以验证。

3. 靶向药物：目前靶向药物主要包括mTOR抑制剂和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活后可调节细胞生长、增殖、新陈代谢以及血管生成。mTOR抑制剂可抑制NEN细胞增殖。依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，有研究指出其能延长胰腺NEN患者PFS[12]。一项随机双盲Ⅲ期研究[13]分别予429例进展期功能性NEN患者依维莫司联合长效奥曲肽以及长效奥曲肽联用安慰剂进行治疗，结果显示联合依维莫司后中位PFS明显延长。RADIANT-4研究[14]予302例进展期无功能的胃肠道或肺NEN患者依维莫司和安慰剂治疗，结果显示依维莫司组中位PFS长于安慰剂组。以上研究证实依维莫司对有或无功能的GI-NEN均有抑制肿瘤生长的作用。口腔溃疡、皮疹、乏力、腹泻、高血糖等是依维莫司的主要不良反应。mTOR抑制剂为GI-NEN的治疗提供了新选择。对SSA治疗失败的小肠NEN，依维莫司可作为二线方案。

VEGF抑制剂可下调VEGF及其受体表达，其中舒尼替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，已被证实对胰腺NEN有效[12]。最近一项研究[15]发现，GI-NEN的依维莫司组中位PFS为14.7个月，而舒尼替尼组仅为1.7个月。此项研究样本量较小(44例)，且未排除NEN组织学特性因素以及前期治疗方案的影响，因此无法判定舒尼替尼对GI-NEN无效。舒尼替尼对GI-NEN的疗效有待更多研究证实。

二、化疗

目前细胞毒性药物在GI-NEN中的应用仍有争议，尚缺乏标准的化疗方案。细胞毒性药物对低分化NEN较敏感，对高分化NEN疗效有限，且对胰腺NEN的疗效优于GI-NEN[16]。目前治疗NEN的常用化疗药物为铂类药物、替莫唑胺、卡培他滨、奥沙利铂、亚叶酸等。研究[17]显示卡培他滨联合替莫唑胺对高分化NEN有效且耐受性良好。而近期一项研究[18]结果显示SSA组进展期GI-NEN的中位PFS明显长于化疗组。一项临床 Ⅱ 期研究[19]予49例进展期高分化GI-NEN患者卡培他滨联合生物制剂贝伐珠单抗治疗，结果显示中位PFS为23.4个月，两年生存率为85%。这是目前化疗药物用于GI-NEN治疗取得的最佳结果[20]。由于细胞毒性药物对GI-NEN疗效有限，且不良反应较多，因此不推荐作为GI-NEN的一线治疗药物。对于SSA疗效不佳的NEN患者，化疗药物和其他药物联合可作为其治疗方案。

三、肽受体介导的放射性核素治疗(PRRT)

PRRT是利用放射性核素标记的SSA作用于肿瘤表面的SSTR，并与其特异性结合，从而达到靶向治疗的目的。目前研究较多的PRRT包括钇-90(90Y)和镥-177(177Lu)标记的SSTR。90Y可放射高能量β射线，一项 Ⅱ 期临床试验[21]利用90Y标记的SSTR对1 109例转移性NEN患者进行治疗，发现生化指标、临床表现和总生存期均明显改善。177Lu 可同时释放β、γ两种射线，一项Ⅲ期研究[22]对NEN患者分别予177Lu和高剂量长效奥曲肽治疗，结果显示177Lu组患者PFS和总生存期均长于奥曲肽组。90Y用于治疗体积较大的肿瘤更有优势，而177Lu 对小体积残余病灶的疗效更好且毒性更小。有研究[23]采取先90Y后177Lu的方案治疗肿瘤直径>4 cm的NEN患者，取得了更好疗效。近年一些针对PRRT与化疗药物或靶向药物联合治疗的研究，也展现出令人期待的前景[24]。

PRRT总体耐受性良好，急性不良反应包括恶心、呕吐、头痛等，一般症状轻微，且为初期治疗时的一过性反应。长期不良反应主要为肾损伤和骨髓抑制，通过输注氨基酸可部分缓解肾功能损害。对于有危险因素的患者，采用小剂量多次治疗的方案可获得相同疗效并减少不良反应发生[22,25]。作为一种新型治疗手段，PRRT可为进展期转移性NEN治疗提供更多选择，其应用前景值得期待。

四、结语

综上所述，近年GI-NEN的治疗研究已取得显著进展，对于有手术指征的NEN，切除原发病灶仍是首选治疗方案。SSA抑制肿瘤生长的作用已得到充分证实，且对有或无功能的GI-NEN均表现出良好疗效。靶向药物mTOR抑制剂依维莫司对GI-NEN有一定疗效，而VEGF抑制剂的作用有待进一步研究验证。关于IFN-α和化疗药物疗效的研究有限，且两者不良反应较多，不作为GI-NEN的一线治疗方案。PRRT在NEN治疗方面取得了较多进展，为转移性NEN的治疗提供了更多选择。目前对于不可切除的GI-NEN治疗效果仍不理想，未来的研究应着重探索不同部位、不同生物学特性NEN的最优治疗方案，并减少不良反应的发生。

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(2017-03-09收稿；2017-04-27修回)

ProgressofDrugTreatmentforGastrointestinalNeuroendocrineNeoplasm

LIYandong,WANGYe,DINGShigang.

DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityThirdHospital,BeijingKeyLaboratoryforHelicobacterpyloriInfectionandUpperGastrointestinalDisease,Beijing(100191)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.013

国家重点研发计划(2016YFA0201404)

#本文通信作者，Email: dingshigang222@163.com