LncRNA与炎症性疾病关系的研究进展*

裴昕屿 陈宗浩 周 宇

广东医科大学附属医院消化内科(524001)

LncRNA与炎症性疾病关系的研究进展*

裴昕屿 陈宗浩 周 宇#

广东医科大学附属医院消化内科(524001)

长链非编码RNA(lncRNA)是一类缺少完整开放阅读框(ORF)的非编码RNA，在细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要作用。目前研究发现，lncRNA在炎症反应和炎症性疾病中表达异常，可通过调节多种基因表达和信号通路激活，参与炎症性疾病的发生、发展。本文就lncRNA与炎症性疾病关系的研究进展作一综述。

炎症性疾病； 长链非编码RNA； 炎症； 炎性肠疾病

Correspondenceto: ZHOU Yu, Email: ahdg2005@126.com

AbstractLong non-coding RNA (lncRNA) is a non-coding RNA which lacks a complete open reading frame (ORF) and plays an important role in biological processes such as cell proliferation, differentiation and apoptosis. At present, expression of lncRNA has been found to be abnormal in inflammatory reaction and inflammatory diseases. It might be involved in the development and progression of inflammatory diseases via regulating the expression of multiple genes and activation of signaling pathways. This article reviewed the progress in study on relationship between lncRNA and inflammatory diseases.

KeywordsInflammatory Disease; Long Non-Coding RNA; Inflammation; Inflammatory Bowel Diseases

炎症是由多种炎症细胞和炎症因子共同参与的重要病理过程，是机体对病原微生物感染、创伤、变态反应等发生的组织细胞反应。长链非编码RNA(lncRNA)是一类缺少完整开放阅读框(ORF)的非编码RNA，对基因表达、细胞分化、细胞凋亡乃至疾病(如炎症、肿瘤)均有重要影响，在基因转录和转录后调控等过程中扮演重要角色，如X染色体失活、基因组印记、干细胞多能性、癌症转移、动脉粥样硬化等[1]。lncRNA在炎症性疾病中异常表达，与多种炎症相关基因表达和信号通路活化有关。lncRNA对炎症反应的调节作用为炎症性疾病的诊治提供了新思路。本文就lncRNA与炎症性疾病关系的研究进展作一综述。

一、lncRNA的结构和功能

lncRNA是一类长度大于200 nt的非编码RNA，因缺少完整的ORF而无蛋白质编码功能。据报道，lncRNA的转录与mRNA类似，多数由RNA聚合酶Ⅱ介导，且通常包含多聚腺苷酸化信号序列；部分lncRNA转录可由RNA聚合酶Ⅲ介导[2]。相比蛋白质编码基因，大多数lncRNA的保守性低于mRNA，但并不一定意味其缺乏功能。很多lncRNA的一级结构和二级结构与其特定功能相关。如lncRNA MALAT1的3’末端有一个类似于tRNA的结构，使其在RNA聚合酶Ⅱ作用下可形成丰富的转录产物，该结构被视为基因组标签[3]。SPRY4-IT1是来源于SPRY4基因内含子的癌症相关lncRNA，其二级结构可包含多个发夹结构，与SPRY4基因在黑色素细胞瘤中的转录和翻译密切相关[4]。

lncRNA通过多种机制参与蛋白编码基因和表观遗传基因的表达调控，如表观遗传修饰、可变剪接、转录后和翻译调控等[2]。lncRNA可跨越下游蛋白编码基因的启动子区域，干扰转录因子与DNA启动子结合，从而抑制基因表达[5]。lncRNA可诱导DNA甲基化和异染色质形成，导致肿瘤抑制基因沉默[6]。lncRNA可通过结合转录因子或激活辅助蛋白来抑制基因表达[7]，也可通过激活转录因子或诱导蛋白质三聚体形成来促进靶基因表达[8]。lncRNA不仅可通过与输入蛋白相互作用来调节转录因子的亚细胞定位，还可作为前体细胞小分子RNA发挥功能，或通过结合小分子RNA来调节其活动[9]。此外，lncRNA还可通过影响染色质结构来抑制mRNA功能和非编码转录过程，从而调控基因活动，如核小体定位和染色体循环等[10]。

二、lncRNA与炎症细胞和炎症因子的关系

lncRNA广泛表达于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)、中性粒细胞、T细胞和B细胞中，参与机体的炎症反应过程。

1. lncRNA与炎症细胞的关系：lncRNA lnc-DC可在DC中特异性表达，参与调控DC分化、DC表面协同刺激分子(如CD40、CD80和HLA-DR等)表达以及诱导外源性CD4+T细胞增殖和炎症细胞因子产生等[11]。因此，lncRNA在炎症介质产生以及炎症细胞分化、迁移等多种生物学过程中起有重要作用。

2. lncRNA与炎症因子的关系：近年来，lncRNA在炎症性疾病中的重要作用成为研究焦点。系统性红斑狼疮(SLE)患者的脂多糖(LPS)可通过激活p38信号通路，诱导lncRNA NEAT1在单核细胞中异常高表达；通过抑制NEAT1表达，可显著降低LPS诱导的趋化因子和细胞因子表达[12]。lncRNA Lethe能直接与NF-κB异二聚体亚单位RelA结合，抑制NF-κB的DNA结合活性，因而Lethe可作为肿瘤坏死因子(TNF)-α通路的负反馈调节因子，调控炎症反应[13]。lncRNA THRIL是TNF-α相关的免疫调节lncRNA，其表达在川崎病急性反应期显著降低，说明THRIL可能通过调控炎症因子表达，参与疾病进程[14]。lncRNA lnc-IL7R由LPS诱导产生，可通过抑制TLR2和TLR4受体激动剂表达，在病原体感染免疫应答和自身免疫性炎症反应中发挥重要作用。lncRNA MALAT1可抑制NF-κB的DNA结合活性，减少炎症细胞因子产生，下调自身免疫炎症反应；通过敲除MALAT1可上调LPS诱导的TNF-α和IL-6表达[15]。lncRNA-CD244在结核分枝杆菌感染的SCID小鼠CD8+T细胞中表达增加，从而抑制IFN-γ和TNF-α等促炎细胞因子产生；通过下调lncRNA-CD244可逆转该效应并减轻感染，说明lncRNA-CD244可参与机体抗结核感染的免疫应答，并可能作为潜在的治疗靶点[16]。

三、lncRNA与炎症性疾病的关系

1. lncRNA与炎症性肠病(IBD)的关系：lncRNA在胃肠道疾病中的研究较少，可能在炎症级联反应中起有重要作用。IBD是一种慢性炎症性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。Mirza等[17]的研究发现，活动期UC和CD患者中分别有745和438个lncRNA存在差异性表达，而缓解期患者中分别为19和12个。lncRNA ANRIL在多种疾病中发挥重要调控作用，其表达在UC和CD中均明显下调，但作用尚不明确。Wu等[18]的研究结果显示，多数lncRNA位于细胞核，UC患者中分别有329个lncRNA表达上调和126个lncRNA表达下调，其中活动期UC患者lncRNA BC012900在刺激因子作用下表达显著上调。有研究[19-20]发现，过表达lncRNA PlncRNA-1对肠黏膜屏障有保护作用，而过表达lncRNA H19可破坏肠黏膜屏障，加速UC进展。Chen等[21]的研究发现，CD患者中分别有1 211个lncRNA表达上调和777个lncRNA表达下调，其中lncRNA DQ786243表达上调，可通过调节CREB和Foxp3表达来影响T细胞功能[22]。上述研究结果表明lncRNA可能参与IBD发生、发展。

2. lncRNA与胃食管炎症性疾病的关系：幽门螺杆菌(Hp)可导致慢性胃炎、消化道溃疡等疾病，其具体机制尚不清楚。目前已知少数lncRNA在Hp感染中异常表达，包括23个表达上调和21个表达下调[23]。lncRNA的差异性表达可能是Hp感染诱导免疫应答的关键，因此可作为Hp感染慢性胃炎的潜在治疗靶点。嗜酸性食管炎(EoE)是一种过敏性炎症性疾病，lncRNA BANCR在EoE中表达上调，通过抑制BANCR可显著降低IL-13诱导的促炎基因表达，因此BANCR可能成为EoE的诊断标记物和治疗新靶点[24]。

3. lncRNA与炎症性肝脏疾病的关系：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由胰岛素抵抗、遗传易感、自身免疫等因素导致的肝脏疾病。研究[25]表明，lncRNA lnc-JAM2-6表达与NAFLD严重程度密切相关，且lnc-JAM2-6的调控元件包含转录因子CEBPB的特异性结合序列，说明lnc-JAM2-6可能参与NAFLD中CEBPB诱导的炎症反应。

4. lncRNA与血管炎症性疾病的关系：lncRNA可通过调节血管炎症性疾病患者NF-κB表达，参与血管动脉粥样硬化和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的发生、发展。lncRNA-p21在小鼠动脉粥样硬化模型中表达下调，抑制平滑肌细胞增殖，从而促进颈动脉损伤后内膜新生[26]。此外，lncRNA ANRIL位于CAD基因易感位点9p21.3，可调控平滑肌细胞增殖，进而参与血管炎症反应。lncRNA(NR036693、NR027783、NR033766和NR001284)在CTEPH中表达异常，通过分析疾病相关基因附近的lncRNA有助于了解其在CTEPH中的作用[27]。

5. lncRNA与1型糖尿病(T1DM)的关系：免疫反应介导的炎症可能是T1DM的发病机制之一，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)可诱导炎症介质表达，形成T1DM的炎症微环境。lncRNA NONMMUT036704表达在胰岛β细胞株MIN6中明显增加，推测其可能通过调节NGAL表达来参与T1DM的发生、发展[28]。表皮生长因子受体3(ErbB3)与T1DM中残余β细胞功能密切相关，通过敲除大鼠胰岛素瘤细胞株INS-1E中的ErbB3可诱导细胞凋亡，而ErbB3表达与lncRNA NONHSAG011351显著相关，推测后者可能通过调节ErbB3表达来参与INS-1E细胞凋亡以及T1DM发生[29]。因此，深入研究lncRNA的功能可能有助于发现T1DM诊治的新靶点。

6. lncRNA与风湿性疾病炎症的关系：类风湿性关节炎(RA)的特征是滑膜细胞增生、血管翳形成、软骨退化、骨侵蚀和广泛的血管新生。RA的发生与多种lncRNA有关，其中lncRNA NR024118在RA滑膜成纤维细胞株MH7A中的表达明显上调，可明显抑制MH7A细胞增殖，减弱软组织和骨损伤[30]。紫草醌是治疗RA的抗炎药物，可显著促进NR024118表达，而NR024118过表达可逆转紫草醌对促炎因子的调控作用，因此推测紫草醌可通过上调NR024118来抑制炎症反应，进而发挥其疗效。强直性脊柱炎(AS)患者lncRNA AK001085表达下降，且与疾病活动性指标呈负相关，并受吸烟、运动和职业等因素影响，因此AK001085可作为独立诊断AS的潜在指标[31]。

7. lncRNA与肾脏炎症性疾病的关系：转化生长因子-β1(TGF-β1)在肾脏炎症和纤维化中扮演重要角色，而Smad3是该过程中的关键因子。Zhou等[32]发现，Smad3-/-小鼠lncRNA Arid2-IR表达上调，并可通过激活NF-κB通路导致肾脏病变，因此Arid2-IR可能成为肾脏炎症性疾病治疗的新靶点。研究[33]发现，在缺氧和细胞因子刺激下，近端小管上皮细胞(PTEC) lncRNA(MIR210HG、linc-ATP13A4-8、linc-KIAA1737-2)表达升高，并参与PTEC损伤和炎症反应过程。在糖尿病大鼠肾小管上皮细胞和高糖处理的人肾小管上皮细胞株HK-2中lncRNA MALAT1表达显著升高，通过下调MALAT1水平可抑制HK-2细胞凋亡以及ELAVL1、NLRP3和IL-1β表达，以上机制可能为糖尿病肾病的治疗提供新策略[34]。

8. lncRNA与其他慢性炎症性疾病的关系：牙周炎患者lncRNA POIR可通过竞争性抑制microRNA-182表达，下调靶基因FoxO1表达，进而参与调控人牙周膜间充质干细胞(hPDLSC)的成骨分化，这一机制可能为牙周炎治疗提供新思路[35]。呼吸道慢性炎症患者气管上皮细胞(AEC)和气管平滑肌细胞可分泌促炎介质，上调lncRNA GAS5表达；通过抑制GAS5表达可提高糖皮质激素活性，从而改善气管阻力[36]。慢性鼻窦炎合并鼻息肉患者lncRNA存在差异性表达，其中lncRNA XLOC_010280可调节趋化因子配体18(CCL18)表达以及嗜酸性粒细胞炎症反应，促进炎症性息肉的发展[37]。

四、结语

综上所述，lncRNA与多种炎症性疾病密切相关，但由于炎症性疾病发病机制复杂且影响因素较多，而许多lncRNA的功能尚不明确，因此lncRNA与炎症性疾病关系的研究空间仍然很大。炎症性疾病中特异性表达的lncRNA可通过调控靶基因表达，发挥促炎或抗炎作用，进而参与疾病发生、发展。随着对lncRNA功能研究的不断深入，其有望成为炎症性疾病诊断的新标记物和治疗的新靶点。

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(2017-04-05收稿；2017-05-02修回)

AdvancesinStudyonRelationshipBetweenLncRNAandInflammatoryDiseases

PEIXinyu,CHENZonghao,ZHOUYu.

DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang,GuangdongProvince(524001)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.012

国家自然科学基金面上项目(81570498)

#本文通信作者，Email: ahdg2005@126.com