胃黏膜异型增生的诊治策略*

薛 猛 王良静

浙江大学医学院附属第二医院消化内科(310009)

·特约文稿·

胃黏膜异型增生的诊治策略*

薛 猛 王良静

浙江大学医学院附属第二医院消化内科(310009)

目前临床上针对胃黏膜异型增生的诊断分级有不同的标准，新型内镜技术和分子标记物的出现，可以辅助异型增生的病理分级。对于胃黏膜异型增生的治疗是选择内镜下切除还是保守随访观察，临床上亦存在较多争议。本文拟就胃黏膜异型增生的诊断分级和治疗选择进行评述。

胃； 黏膜； 异型增生； 病理学； 分级； 内镜切除； 随访

AbstractDifferent diagnostic criteria are existed nowadays in grading the dysplasia of gastric mucosa in clinical practice. Novel endoscopic techniques and molecular markers could facilitate the pathologic grading of dysplasia. As to the treatment strategy, it is debatable whether to choose endoscopic dissection or conservative follow-up. Here, we reviewed the diagnostic grading and therapeutic options with regard to the dysplasia of gastric mucosa.

KeywordsStomach; Mucous Membrane; Dysplasia; Pathology; Classification; Endoscopic Resection; Follow-Up

胃黏膜异型增生，又称胃黏膜上皮内瘤变，显微镜下表现为细胞异型性、异常分化和黏膜结构紊乱[1]，可分为腺瘤型、小凹型、腺管颈部型和息肉型四大类不同的病理类型[2]，是胃镜活检报告中常出现的诊断结果。胃黏膜异型增生可发生在胃的任何部位，但胃窦小弯侧是最常受累的部位[3]。一项在中国人群中进行的大样本多中心协作研究[4]发现，因慢性胃炎症状而接受胃镜检查的患者中，异型增生的检出率为7.3%。

对于胃黏膜异型增生的诊治，不仅是患者，消化科医师也会有或多或少的困惑。一方面，东西方国家对胃黏膜异型增生的分级和诊断标准不尽一致；另一方面，对于胃黏膜异型增生应当进行积极的内镜下切除还是保守随访观察，不同专家也持有不同的意见。本文将通过回顾文献，对胃黏膜异型增生的诊断和治疗策略进行评述。

一、胃黏膜异型增生的分级诊断标准

胃黏膜异型增生的概念系由德国病理学家Grundmann[5]在1975年首先提出，并被不同组织制订的诊断标准所采纳，如Padova标准[6]、Vienna标准[7]和世界卫生组织(WHO)标准[8]。3种分类标准均将胃上皮异型增生/瘤变分为5级。Padova标准中，低级别异型增生和高级别异型增生同归为第3级，即非浸润性异型增生/瘤变；在Vienna标准中，将高级别异型增生和原位癌、可疑浸润癌一同归入第4级；WHO标准则将高级别异型增生单独归为第4级。由于高级别异型增生和原位癌、可疑浸润癌在病变性质、预后和处理方面有一定的相似性，因此Vienna标准在国际上应用最为广泛(表1)。

表1 胃肠道上皮性肿瘤Vienna分型标准

东西方国家对于胃上皮内瘤变的分类也存在差异。低级别异型增生在西方标准中不会被称为癌，而在以日本为代表的东方标准中，根据显微镜下形态的不同，将腺体规则、雪茄形核和极性保持的低级别异型增生归为腺瘤，而腺体不规则、核增大伴有极性消失的低级别异型增生归为癌[9]。

除活检和手术病理，一些内镜技术的革新使无病理组织诊断异型增生成为可能。利用血红蛋白对蓝、绿光有较强吸收性的原理，内镜窄带成像(narrow-band imaging, NBI)技术可增强血管的成像，该技术与放大内镜(magnifying endoscopy, ME)技术相结合可将分辨率提高到小于胃黏膜毛细血管的直径。而共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy, CLE)则可通过造影剂对比，得到胃黏膜表面的活组织成像。Wang等[10]评价了ME-NBI和CLE技术下胃黏膜异型增生的形态，前者观察到不规则的表面和微血管形态，后者观察到大小不一、排列紊乱的胃小凹，且毛细血管增厚，出现迂回和分支。将ME-NBI和CLE技术与组织病理学结果进行比对，发现两者单独分级诊断的准确性分别为81.0%和87.9%。另一项CLE观察胃黏膜异型增生的临床研究[11]结果显示，其与病理诊断的符合率为75.0%，敏感性和特异性则分别为54.5%和81.8%，对胃黏膜高度异型增生的诊断特异性更高。这些研究结果提示，ME-NBI和CLE技术在胃黏膜异型增生分级诊断中具有良好的应用前景。除内镜设备的更新外，活检取材方法的改进也可提高诊断的可信性。一项前瞻性研究[12]比较了不同活检次数以及大块活检与常规活检对胃黏膜异型增生诊断准确性的影响，发现4次钳取活检的病理诊断结果与内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)病理结果的一致性明显高于1～3次钳取活检；与常规活检相比，大块活检并不能提高诊断准确性。这一研究结果反映了胃黏膜异型增生病变多灶性和多点活检的必要性。

对一些新型生物学标记分子的研究为胃黏膜异型 增生的诊断和风险评估提供了更多的信息。Valente等[13]比较了腺瘤型和小凹型胃黏膜异型增生病变中一系列免疫标记分子的表达和异型增生的程度，发现MUC2、CD10和CDX2分子表达阳性多为腺瘤型病变，相应的异型增生多为低级别；MUC5AC 和MUC6阳性而CD10和CDX2阴性多为小凹型病变，相应的异型增生则多为高级别。在Fusco等[14]的研究中，胃黏膜高级别异型增生病变的HER2染色阳性率高于低级别异型增生，8例HER2强阳性染色异型增生病变中7例为高级别。α-甲基酰基辅酶A消旋酶(α-methylacyl coenzyme A racemase, AMACR)是一个氧化支链脂肪酸的关键酶。Huang等[15]的研究发现，22例胃低级别异型增生病灶中仅有1例AMACR染色阳性(4.5%)，而在高级别异型增生病灶中，这一比例高达79.2%。除上述分子外，一系列其他研究还在胃黏膜高级别异型增生病变中检测到血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素(IL)-6、p53等的表达，阳性率明显高于低级别异型增生[16-17]。在未来的研究中，可系统检测这些标记分子，以综合评价其在异型增生分级诊断中的价值。

二、胃黏膜异型增生的处理

对于胃黏膜异型增生的处理，患者最关心的问题是病变有多大概率会进展为癌，以及是否需要手术切除。异型增生的分级与其预后密切相关。有报道显示，高级别异型增生有85%的可能会在15个月内进展为癌[18]。因此，胃黏膜高级别异型增生是一种癌前病变状态，推荐早期积极切除。然而，在内镜下切除，包括内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)和ESD出现之前，胃黏膜高级别异型增生的积极治疗只能通过外科手术，不可避免地伴随着较大的手术创伤、操作风险和手术费用，患者依从性也较差。目前，根据病变大小和深度选择创伤较小的EMR或ESD，已成为胃黏膜高级别异型增生的首选治疗方法[19]。

低级别异型增生患者恶变的概率明显较低，在一项平均随访期6年(3～18年)的临床回顾性研究[20]中，胃黏膜低级别异型增生进展为癌的比例不足10%。此外，虽然内镜下切除的风险低于外科手术，但仍有胃黏膜出血甚至穿孔的报道[21]。因此，对于低级别异型增生，多主张保守治疗，密切随访观察。然而，由于胃镜检查黏膜活检取材大小和范围的限制，很多高级别异型增生，甚至是早期胃癌会在胃镜活检病理下表现为低级别异型增生。Tsuji等[22]报道在137例胃镜活检病理结果为低级别异型增生的患者中，近半数经ESD术后病理证实为高级别异型增生或恶性肿瘤。因此，以活检病理结果为基础制订的随访治疗方案会使一部分患者丧失早期切除治疗的机会。探究有哪些内镜表现的患者更易被漏诊，对于合理制订治疗方案至关重要。

一项较早期的研究[23]结果提示，在广泛的萎缩和肠化生背景上检测到的低级别异型增生，癌变风险明显提高。Choi等[24]和Kim等[25]的研究选取胃镜活检病理为低级别异型增生的病变，比较在内镜切除后诊断升级和未升级患者内镜下表现的差异，发现大小超过1～2 cm、表面有红肿、结节或凹陷的病变更易在内镜切除后诊断为高级别异型增生或恶性肿瘤。欧洲消化内镜学会联合其他相关学会制订的胃癌前病变处理指南建议，对于活检病理为低级别异型增生的患者，若胃镜下有以上这些大体病变表现，应常规进行EMR，一方面可切除病灶，另一方面可改善标本质量，提高诊断准确性；若胃镜下无以上这些表现，则可以每12个月监测随访一次[26]。《中国慢性胃炎共识意见》推荐对于低级别上皮内瘤变并已证明此标本并非来自癌旁者，可根据内镜和临床情况每6个月左右随访1次[27]。在条件许可的情况下，为便于对病灶的监测、随访，可考虑进行胃黏膜定标活检。在活检取材的同时采用定标液对活检部位进行标记定位，以便对可疑病变进行准确定位和长期随访复查。

三、结语

尽管目前胃癌发病率呈下降趋势，但其在世界范围内仍然是癌症相关死亡的第二位常见原因。有必要在癌前病变阶段，如萎缩、肠化生和异型增生时，结合ME-NBI、CLE等新型内镜技术和病理切片中AMACR等标记分子表达水平的检测，进行准确的分级诊断，并评估癌变或漏诊胃癌的风险。对于高风险病变应予内镜下切除，既可有效治愈肿瘤，又可明确肿瘤的良恶性和病变范围；对于风险较低的病变，可制订合理的随访方案，从而早期发现恶变倾向并及时进行干预。

1 Nagayo T. Dysplasia of the gastric mucosa and its relation to the precancerous state[J]. Gan, 1981, 72 (6): 813-823.

2 Sharma P, Montgomery E. Gastrointestinal dysplasia[J]. Pathology, 2013, 45 (3): 273-285.

3 Raftopoulos SC, Kumarasinghe P, de Boer B, et al. Gastric intraepithelial neoplasia in a Western population[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, 24 (1): 48-54.

4 Du Y, Bai Y, Xie P, et al; Chinese Chronic Gastritis Research group. Chronic gastritis in China: a national multi-center survey[J]. BMC Gastroenterol, 2014, 14: 21.

5 Grundmann E. Histologic types and possible initial stages in early gastric carcinoma[J]. Beitr Pathol, 1975, 154 (3): 256-280.

6 Rugge M, Correa P, Dixon MF, et al. Gastric dysplasia: the Padova international classification[J]. Am J Surg Pathol, 2000, 24 (2): 167-176.

7 Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia[J]. Gut, 2000, 47 (2): 251-255.

8 Hamilton SR, Aaltonen LA. World Health Organisation Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System[M]. Lyon, France: IARC Press, 2000.

9 Riddell RH, Iwafuchi M. Problems arising from eastern and western classification systems for gastrointestinal dysplasia and carcinoma: are they resolvable? [J]. Histopathology, 1998, 33 (3): 197-202.

10 Wang SF, Yang YS, Wei LX, et al. Diagnosis of gastric intraepithelial neoplasia by narrow-band imaging and confocal laser endomicroscopy[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18 (34): 4771-4780.

11 王晟, 吕庆杰, 葛楠, 等. 共聚焦内镜对胃黏膜异型增生的初步观察[J]. 中华消化内镜杂志, 2007, 24 (2): 103-105.

12 Jeon HK, Ryu HY, Cho MY, et al. A randomized trial to determine the diagnostic accuracy of conventionalvs. jumbo forceps biopsy of gastric epithelial neoplasias before endoscopic submucosal dissection; open-label study[J]. Gastric Cancer, 2014, 17 (4): 661-668.

13 Valente P, Garrido M, Gullo I, et al. Epithelial dysplasia of the stomach with gastric immunophenotype shows features of biological aggressiveness[J]. Gastric Cancer, 2015, 18 (4): 720-728.

14 Fusco N, Rocco EG, Del Conte C, et al. HER2 in gastric cancer: a digital image analysis in pre-neoplastic, primary and metastatic lesions[J]. Mod Pathol, 2013, 26 (6): 816-824.

15 Huang W, Zhao J, Li L, et al. a-Methylacyl coenzyme A racemase is highly expressed in the intestinal-type adeno-carcinoma and high-grade dysplasia lesions of the stomach[J]. Histol Histopathol, 2008, 23 (11): 1315-1320.

16 Lee SA, Choi SR, Jang JS, et al. Expression of VEGF, EGFR, and IL-6 in gastric adenomas and adenocarcinomas by endoscopic submucosal dissection[J]. Dig Dis Sci, 2010, 55 (7): 1955-1963.

17 Miracco C, Spina D, Vindigni C, et al. Cell proliferation patterns and p53 expression in gastric dysplasia[J]. Int J Cancer, 1995, 62 (2): 149-154.

18 Lansdown M, Quirke P, Dixon MF, et al. High grade dysplasia of the gastric mucosa: a marker for gastric carcinoma[J]. Gut, 1990, 31 (9): 977-983.

19 Testino G. Gastric precancerous changes: carcinogenesis, clinical behaviour immunophenotype study and surveillance[J]. Panminerva Med, 2006, 48 (2): 109-118.

20 Yamada H, Ikegami M, Shimoda T, et al. Long-term follow-up study of gastric adenoma/dysplasia[J]. Endoscopy, 2004, 36 (5): 390-396.

21 Bennett C, Wang Y, Pan T. Endoscopic mucosal resection for early gastric cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2009 (4): CD004276.

22 Tsuji Y, Ohata K, Sekiguchi M, et al. Magnifying endoscopy with narrow-band imaging helps determine the management of gastric adenomas[J]. Gastric Cancer, 2012, 15 (4): 414-418.

23 Rugge M, Leandro G, Farinati F, et al. Gastric epithelial dysplasia. How clinicopathologic background relates to management[J]. Cancer, 1995, 76 (3): 376-382.

24 Choi CW, Kim HW, Shin DH, et al. The risk factors for discrepancy after endoscopic submucosal dissection of gastric category 3 lesion (low grade dysplasia) [J]. Dig Dis Sci, 2014, 59 (2): 421-427.

25 Kim MK, Jang JY, Kim JW, et al. Is lesion size an independent indication for endoscopic resection of biopsy-proven low-grade gastric dysplasia? [J]. Dig Dis Sci, 2014, 59 (2): 428-435.

26 Dinis-Ribeiro M, Areia M, de Vries AC, et al; European Society of Gastrointestinal Endoscopy; European Helico-bacter Study Group; European Society of Pathology; Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva. Manage-ment of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): guideline from the European Society of Gastro-intestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG), European Society of Pathology (ESP), and the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) [J]. Endoscopy, 2012, 44 (1): 74-94.

27 中华医学会消化病学分会. 中国慢性胃炎共识意见(2012年，上海)[J]. 胃肠病学, 2013, 18 (1): 24-36.

(2017-03-14收稿)

DiagnosisandTreatmentStrategyforGastricMucosalDysplasia

XUEMeng,WANGLiangjing.

DepartmentofGastroenterology,theSecondAffiliatedHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou(310009)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.001

浙江省自然科学基金青年项目(LQ17H160010)