替普瑞酮的作用机制及临床应用进展

钱欢欢， 崔立红

中国人民解放军 海军总医院消化内科，北京 100048

综述

替普瑞酮的作用机制及临床应用进展

钱欢欢， 崔立红

中国人民解放军 海军总医院消化内科，北京 100048

黏膜保护在消化道疾病的发生、发展中起至关重要的作用。近年来胃黏膜保护剂替普瑞酮(Geranylgeranylacetone,GGA)应用普遍，在胃肠道疾病治疗中占有不可或缺的地位。本文复习相关文献，对GGA的作用机制及临床应用进展作一概述。

替普瑞酮；作用机制；临床应用

替普瑞酮(Geranylgeranylacetone，GGA)为一萜烯类衍生物，可增强胃黏膜保护能力，加速胃黏膜修复速度。该药作为重要的黏膜保护剂，经过多年广泛应用，在基础研究和临床研究方面均有长足发展，现就其作用机制及临床应用进展作一概述。

1 作用机制

通过增加黏膜组织一氧化氮环合酶及一氧化氮(NO)的含量，从而促进胃黏液的分泌。胃黏液表层为糖蛋白,次层为磷脂，GGA对糖蛋白合成的促进作用很突出，这一促进作用可通过检测胃黏膜氨基己糖的含量来衡量。

提高黏膜上皮细胞中花生四烯酸的合成速度，从而促进内源性前列腺素(PG)的生成。GGA可使磷脂流动性发生变化，激发磷脂酶A2活性，间接地加快花生四烯酸的合成速度。在胃黏膜细胞中，GGA加速花生四烯酸的合成，也就是加速其最终产物PG的合成。其中前列腺素E2(PGE2)对胃黏膜的保护起重要作用。

促进热休克蛋白HSP70的表达。HSP70主要作用效应包括抑制细胞凋亡和炎症反应，修复受损的蛋白质，预防未折叠蛋白的聚集，稳定降解受损的蛋白和细胞骨架，抑制神经退行性疾病致病蛋白的形成等。

增强胃黏液层的疏水性。GGA通过提升胃黏液层中总的脂类及磷脂含量，增加胃黏液层疏水性，从而维持胃黏膜的屏障结构及保护功能。

增加黏膜血流灌注量，加速受损黏膜修复。

可显著增加上皮再形成，增强胃黏膜再生能力及人表皮角质形成细胞的迁移率。其机制可能与GGA能下调Caspase3活性形式的表达且增加未修饰分化表型如角蛋白6(K6)和白细胞介素-1β(IL-1β)的释放来上调活化某些表型相关[1]。同时GGA具有维持胃黏膜增生部位细胞平衡的能力。

2 临床应用

2.1 胃溃疡消化性溃疡病因复杂，目前尚存在争议。在幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)发现之前，有“无酸无溃疡”一说，认为溃疡的发生，胃酸起主导作用。随着H.pylori的发现，颠覆了这一学说，出现了“无H.pylori无溃疡”的说法。国内外学者均认为GGA对任何原因引起的胃溃疡均有明显的治疗作用，尤其对于胃溃疡白色疤痕期的形成具有显著促进作用。

2.2 慢性胃炎

2.2.1 非H.pylori感染的糜烂性胃炎：除H.pylori感染外，胃酸、碱返流、非甾体类药物应用的增加及胃黏膜防御功能减弱是慢性糜烂性胃炎发生的重要原因。GGA治疗非H.pylori感染的慢性糜烂性胃炎疗效显著，并能有效缓解慢性糜烂性胃炎患者反酸、烧心及上腹部不适等上消化道症状，且于胃镜下观察黏膜修复疗效较好。对于慢性非萎缩胃炎及萎缩性胃炎也具有良好效果。

2.2.2H.pylori相关性胃黏膜损伤：对于H.pylori引起的胃黏膜病变，GGA可通过作用于人体细胞和H.pylori细胞发挥保护作用。针对人体细胞，GGA诱导产生HSP70，防止H.pylori诱导胃黏膜细胞损伤。针对H.pylori细胞，GGA能够选择性绑定H.pylori的HSP70(DnaK)，抑制DnaK功能，增强补体敏感性，抑制IL-8诱导产生，引起H.pylori细胞从球形转换为营养形态。这种形态上的转换增强了H.pylori对多种抗生素的敏感性。这表明GGA能够促进H.pylori的根除，加速胃黏膜的愈合[2]。

2.3 反流性食管炎反流性食管炎属于上消化道动力障碍性疾病，其发病原因主要为食管对胃、十二指肠反流物的屏障功能减弱，引起胃酸、胃蛋白酶、胆盐、胰酶等攻击因子对食管黏膜进行攻击[3]，最终归结为保护因子和损伤因子的失衡[4]。报道[5]显示GGA联合抑酸、促动力药治疗反流性食管炎疗效较好，且不良反应少。其机制可能为抑酸药可降低胃酸对食管黏膜的损坏，促动力药可加速胃肠道蠕动，减少胃酸、胃蛋白酶等攻击因子反流入食管的机会，同时黏膜保护剂GGA能够充分修复病损的食管黏膜,这样保护因素强于攻击因素，从而使损伤黏膜得以修复。

2.4 酒精相关性胃炎人体摄入酒精后，在胃肠道进行首过代谢[6]，可损伤人体胃肠道黏膜，其机制可能与诱导呼吸爆发产生过多过氧化物，造成中性粒细胞浸润进而触发胃黏膜炎症等因素相关[7]。氧自由基是引发酒精性胃黏膜损伤的重要因子，其中超氧自由基及羟自由基均可对细胞产生一定损伤[6]。GGA不仅可以清除黏膜上皮细胞内氧自由基，还能抑制嗜中性粒细胞通过呼吸爆发产生的超氧自由基，对中性粒细胞浸润也有明显的抑制作用。国内有研究[8]报道GGA对酒精相关性胃炎治疗效果显著、安全性高。利用酒精灌胃制作的小鼠胃炎模型中，GGA对酒精造成损伤的胃黏膜具有保护作用，其机制可能与调节ET-1、NO和PGE2有关[9]。

2.5 对门静脉高压大鼠胃黏膜的保护作用门静脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy, PHG)是指门静脉高压患者内镜下胃黏膜呈蛇皮样特殊改变，多见于肝硬化门静脉高压症患者，也可发生于非肝硬化门静脉高压症患者，临床主要表现为消化道出血等症状。GGA能增加门静脉高压患者及大鼠胃黏膜氨基己糖含量及胃黏膜血流量，并能降低门静脉高压患者胃黏膜中升高的血管内皮细胞生长因子含量，且可通过多种途径增加胃黏液合成，促进黏膜修复，减轻门静脉高压胃黏膜的损伤。

2.6 内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)术后出血ESD对早期胃癌患者治疗效果较好，并能提高患者生活质量，但这会造成医源性溃疡发生，怎样进行有效的药物治疗以促进溃疡愈合、减少溃疡出血，现已成为临床关注重点。国内研究[10]报道，GGA联合雷贝拉唑能有效促进ESD术后溃疡早期愈合，降低术后出血的发生率。其机制可能是GGA可增加胃黏膜黏液层中氨基己糖和磷脂含量，且可增强局部内源性PG合成，并可刺激胃上皮细胞生长，促进黏膜血管再生和修复。

2.7 对心脏、脑具有保护作用GGA可通过激活热休克蛋白，保护心肌以防止其缺血再灌注损伤，而细胞窖(caveolae)和窖蛋白(caveolin-3)对促进GGA诱发的心肌保护起到至关重要的作用[11]。同时有研究[12]表明，GGA通过诱导HSP70的表达，对湿热应激损伤状态下的大鼠心肌细胞具有保护作用。另有文献[13]显示GGA可通过抑制大鼠高迁移率族蛋白1(the high mobility group box 1，HMGB1)，而对缺血再灌注损伤的大鼠心肌产生保护作用。大鼠实验模型中，GGA能对抗脑缺血和再灌注损伤，其机制可能涉及HSP90和eNOS磷酸化[14]。

2.8 具有抗抑郁作用单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)有两种形式：MAO-A和MAO-B，MAO-A与抑郁症相关。研究[15]发现，在慢性轻度应激诱导的抑郁症大鼠模型中，大鼠海马区MAO-A mRNA及蛋白质水平均增加，GGA通过抑制MAO-A水平的增加，达到抗抑郁作用。同时，GGA为一种HSP70诱导药物，其通过诱导HSP70的表达及抑制细胞凋亡级联反应发挥抗抑郁作用。

2.9 与热休克蛋白相关的保护作用(1)HSP70和硫氧化还原蛋白(thioredoxin-1, Trx-1)是新兴的神经功能重要调节器，它们参与对各种有毒压力源的细胞保护作用。无细胞毒性的药物GGA能够诱导并加强大脑中HSP70与Trx-1的表达，从而保护大鼠免受因吗啡诱导的移动加快、奖赏效应和戒断综合征的影响，对吗啡依赖患者的治疗可能是一种安全有效的新型制剂[16]。此外，在肝肾组织中GGA可增强吗啡诱导的HSP70与Trx-1的表达，进而可能成为治疗吗啡诱导的肝肾损伤的一种新制剂[17]。同时GGA可通过HSP70和Trx-1系统减轻大鼠肺缺血/再灌注损伤，相关机制可能涉及NF-κB通路的建立[18]。(2)GGA可通过上调HSP70的表达，从而对CCl4诱导的肝纤维化产生抑制作用[19]。(3)GGA能够增强HSP70的合成，抑制过氧化氢诱导的软骨细胞凋亡[20]。(4)GGA对过氧化氢诱导的人类神经母细胞瘤细胞的氧化应激效应具有保护作用，该药物的神经保护特性表明，其可能成为神经退行性疾病预防和治疗的一种潜在治疗剂。治疗机理与HSP70的增加有一定相关性[21]。同时，GGA对创伤性脑损伤具有神经保护作用[22]。此外，GGA对甲基苯丙胺诱导的大鼠嗜铬细胞瘤细胞的损伤具有保护作用，可用于甲基苯丙胺诱导的神经毒性的治疗。其可通过增加HSP70与Trx-1含量及防治线粒体途径介导的细胞凋亡来实现其对神经系统的防治保护作用[23]。GGA还能通过诱导热休克蛋白的表达来治疗多聚谷氨酰胺介导的神经退行性疾病，而且能够减少感光细胞的凋亡，从而治疗视网膜色素变性[24-25]。(5)GGA通过增加HSP70的表达可能成为未来糖尿病治疗的辅助用药。在观察糖尿病猴子的动物实验中，通过恢复HSP70的不足能够提高患病猴子葡萄糖耐受性，而HSP70的增加与磷酸化的热休克因子1具有相关性[26]。另有研究[27]表明诱导HSP70还能够提高老年小鼠胰岛素敏感性和肌肉性能。(6)GGA可以增强HSP70的表达并抑制无病变结肠黏膜损伤，可能对结肠炎相关肿瘤的发生具有抑制作用[28]，同时HSP70表达的增强可能成为炎症性肠病治疗的一种新方法[29]。在风湿性疾病患者中，GGA能够防治由双氯芬酸钠引起的小肠黏膜损伤[30]。文献[31]显示在小肠黏膜病变治疗方面，GGA疗效明显优于法莫替丁。(7)GGA对肾病具有治疗作用，可通过活化HSP70，刺激HSP70的表达从而达到保护、治疗梗阻性肾病的作用[32]。

3 GGA的其他保护作用

GGA可通过介导多种因子抵抗或抑制疾病、外界有害物质的损伤及药物的毒性作用：(1)在抗癌药物(如顺铂)存在的情况下，GGA能够抑制顺铂诱导的正常细胞活力的降低并能抑制细胞内P53蛋白含量升高[33]，P53蛋白过表达与肿瘤预后不良相关，其表达阳性者，肿瘤细胞增殖活力强，恶性度高，预后差。GGA通过抑制P53蛋白的增加，改善肿瘤患者预后，延长患者生存期。同时GGA能够对抗阿霉素(Doxorubicin)引起的心脏毒性，并通过抑制Rho通路降低癌细胞的生长和侵袭，提高阿霉素对乳腺癌的抗癌效果[34]，其良好的抑癌特性，可能成为今后肿瘤治疗的辅助用药。(2)双膦酸盐类药物如非甾体类抗炎药可通过产生线粒体超氧化物歧化酶诱导脂质过氧化，GGA能够阻止这种过氧化作用[35]。(3)GGA能够抑制黑色素合成，这一过程是通过激活Mel抗体细胞中细胞外信号调节激酶(ERK)从而下调小眼球相关的转录因子(microphthalmia-associated transcription factor, MITF)和酪氨酸酶的表达，进而达到抑制黑色素合成的作用[36]。(4)GGA能够抑制噪声诱导的耳蜗内促炎细胞因子的表达。该作用是通过热休克转录因子1(heat shock transcription factor1，HSF1)介导的。HSF1是热休克反应的主要调节器，并直接或间接抑制炎性因子的表达。应用GGA治疗后，HSF1介导的耳蜗内促炎细胞因子的抑制作用可能是内耳保护的一种重要手段[37]。(5)哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是雷帕霉素的靶分子，其对细胞生长与增殖的调控起着重要作用，并可在某些因素活化下参与多种生物学过程，如基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成等。此外,mTOR信号通路调控异常与肿瘤的发生关系密切，是肿瘤治疗的关键靶点。GGA可通过活化人肝癌细胞mTOR而达到抗乙型肝炎病毒活性的作用[38]。(6)动物实验中，GGA能够抑制小鼠阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)相关表型的表达，可将其作为预防人类AD的候选药物[39]。

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(责任编辑：陈香宇)

Progress of clinical application and mechanism of Geranylgeranylacetone

QIAN Huanhuan, CUI Lihong

Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

Mucosal protection plays an important role in the occurrence and development of gastrointestinal diseases. Geranylgeranylacetone(GGA), a gastromucoprotective drug, is widely used in recent years, and it has an indispensable role in the treatment of gastrointestinal diseases. A literature review on the drug mechanism and clinical application were reviewed.

Geranylgeranylacetone; Mechanism; Clinical application

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.029

吴阶平医学基金会临床科研专项基金资助项目(320.6750.15273)

钱欢欢，住院医师，在读硕士研究生，研究方向：消化系疾病。E-mail:qianmm1205@163.com

崔立红，主任医师，教授，博士生导师，研究方向：消化系疾病。E-mail:luckycui861@sina.com

R57

A

1006-5709(2017)01-0100-04

2016-07-29