我国儿童b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗接种率的meta分析*

李文敏 尹 刚 孔玉梅 汪 琼

我国儿童b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗接种率的meta分析*

李文敏1尹 刚1孔玉梅1汪 琼2△

目的 综合评价我国b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗接种率。方法 检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed和ScienceDirect，收集发表年限为2006年至2016年的有关b型流感嗜血杆菌疫苗接种率的相关文献，对符合纳入标准的文献提取数据后进行meta分析。结果 共纳入29篇文献，我国儿童b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗接种率的合并值为55.9%(95%CI=52.3%～59.4%)；东部、中西部地区儿童Hib疫苗接种率分别为62.9%和48.1%；居住在城市的儿童Hib疫苗接种率为53.9%，农村儿童为41.9%；户籍为本地儿童的Hib疫苗接种率为60%，流动儿童为54.3%；采用非随机抽样方法进行统计的接种率高于采用随机抽样方法统计的接种率。结论 我国流感嗜血杆菌(Hib)疫苗接种率偏低，不同地区间接种率差异较大。

流感嗜血杆菌疫苗 Hib 接种率 meta分析

b型流行性感冒嗜血杆菌(Hib)是儿童鼻咽部常见的共生细菌，儿童感染Hib，主要会引起儿童肺炎和脑膜炎，在尚未开展大规模Hib疫苗接种的地区，由Hib感染导致的一系列疾病已经成为主要的公共卫生问题之一。据世界卫生组织(WHO)统计，全球每年至少有300万严重病例发生，其中约38.6万例死亡[1]，且发病率与致死率在发展中国家较高。目前，WHO统计的194个国家和地区中，97%已经于2013年前将Hib疫苗纳入国家免疫[2]，大大降低了Hib感染造成的侵扰性疾病的发生率。在我国，50%左右的化脓性脑膜炎、30%左右肺炎由感染Hib引起，但根据国务院《疫苗流通和预防接种管理条例》，b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗仍属于第二类疫苗，尚未纳入“国家免疫计划”，由公民自费、自愿接种。为全面评估近年来我国儿童流感嗜血杆菌(Hib)疫苗的接种情况，本研究系统检索了已发表的相关文献，采用meta分析估计全国儿童流感嗜血杆菌(Hib)疫苗的接种率，并采用亚组分析评估不同地区、户籍情况等之间的差异。

资料与方法

1.文献检索

以“二类疫苗”、“Hib”、“b型流感嗜血杆菌疫苗”、“接种”为检索词，检索年限为2006-2016年，在中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)中进行检索。以“Second Class Vaccine”、“Haemophilus Influenzae type B Vaccine”、“Hib”、“China”为检索词在PubMed和ScienceDirect中进行检索。以万方数据库和PubMed为例，检索式分别为：主题:(二类疫苗)+主题:(Hib)+主题:(b型流感嗜血杆菌疫苗) * 主题:(接种) * Date:2006-2016；((((Second Class Vaccine[Title/Abstract]) OR Hib[Title/Abstract]) OR Haemophilus Influenzae type B Vaccine[Title/Abstract]) AND China[Title/Abstract]) AND(“2006/1/1”[Date-Publication]:“3000”[Date-Publication])。收集发表年限为2006年至2016年的有关b型流感嗜血杆菌疫苗接种情况的相关文献，最后检索日期为2016年6月25日。

2.文献纳入和排除标准

(1)纳入标准：①文献包含流感嗜血杆菌(Hib)疫苗的研究；②研究对象为中国大陆儿童，年龄小于等于12岁。

(2)排除标准：①专门针对特殊儿童群体的研究，如流动儿童、托幼儿童等；②针对疫苗接种影响因素、不良反应等与接种率无关的研究；③研究类型为非现况研究；④原始数据无法提取或转化；⑤重复发表的文献，包括中文文献翻译后的英文文献。

3.文献筛选和数据提取

根据纳入条件对检索数据库获得的文献进行初筛，包括阅读文题、摘要、关键词。然后对初筛后的文献进行全文阅读，根据排除标准进行二次筛选。全程由两名研究人员分别独立进行，存在争议时征求第三名研究人员意见，最后达成一致。数据提取过程也由两名研究人员独立进行，从最终纳入的文献中摘录第一作者、研究地点、样本量、接种率等。按照免疫程序，接种过1针次某疫苗视为接种过该疫苗。遇到接种率未直接给出的情况时，认定接种率的计算方法为：某疫苗接种率(%)=接种过1针次该疫苗人数/按免疫程序应种人数。根据我国目前行政区域划分情况，判定居住地在乡镇地区为农村儿童，并按照户籍所在地是否在当地区分本地与流动儿童。研究地区划分按照国家统计局《东西中部和东北地区划分方法》[3]进行。

4.文献质量评价

对纳入的横断面研究采用美国卫生保健质量与研究机构(agency for healthcare research and quality,AHRQ)推荐的横断面研究质量评价标准[4]进行评估。该量表共11个条目，包括研究对象选择、研究质量控制和数据处理等方面，用“是”、“否”和“不知道”回答，11个条目中，每个条目分别以“是”、“否”、“不知道”作答，分别计2分、0分和1分，得分越高表明文献质量越好。质量评价由两名研究人员同时独立进行，产生歧义时由第三者讨论后裁决。

5.数据处理和统计分析

采用Stata11SE和Excel软件进行数据的提取和处理分析，以率及95%CI为统计量，用I2评估各研究之间的统计学异质性，根据异质性检验结果选用模型。若P>0.10和I2<50%，可近似认为各研究之间同质，采用固定效应模型；反之则认为各研究之间存在异质性，采用随机效应模型进行meta分析，然后计算合并效应值，绘制森林图，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析和敏感性分析，最后用Begg和Egger法分析发表偏倚。meta分析计算过程：事件发生率=n/N；率的标准误=sqrt[r×(1-r)/N]，其中n为事件发生数，N为样本量。

结 果

1.基本特征

共检索到文献2098篇，其中：中国期刊全文数据库(CNKI)366篇、维普数据库(VIP)136篇、万方数据库1273篇、中国生物医学文献数据库(CBM)292篇、PubMed19篇、ScienceDirect12篇。根据纳入排除标准，最终共纳入文献29篇(图1、表1)，总样本量733145人，不同研究间样本量相差较大，介于80～541194人，中位数1575人。纳入的29篇文献，平均质量得分为9.6分，7篇13分，3篇11分，3篇10分，4篇9分，3篇8分，9篇7分。主要失分项为 AHRQ横断面研究质量评价标准中的第6项：未报道为保证质量而进行的评估，例如对接种率的再检测；第9项：未解释分析中如何处理缺失数据等。

图1 文献检索纳入流程图

2.合并效应值和森林图

对纳入的29篇文献进行异质性检验，结果显示各研究间存在较大异质性(χ2=13186.99，P<0.10，I2=99.8%)，故采用随机效应模型进行meta分析。合并效应值结果显示，我国儿童b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗接种率为55.9%(95%CI=52.3%～59.4%)。各文献的Hib疫苗接种率及其95%置信区间见图2。

表1 纳入文献基本情况表

3.亚组分析

对东中西部不同地区、城市与农村，本地与流动以及是否采用随机抽样作为分组因素进行亚组分析，如表2所示，各亚组均存在较高的异质性，故采用随机效应模型合并效应量。其中东部地区儿童Hib疫苗接种率最高，达到62.9%(95%CI=58.8%～67.0%)，高于中西部地区48.1%(95%CI=40.5%～55.6%)；居住在城市的儿童Hib疫苗接种率为53.9%(95%CI=41.5%～66.3%)，高于农村儿童41.9%(95%CI=33.7%～50.1%)；户籍为本地儿童的Hib疫苗接种率为60%(95%CI=50.5%～69.5%)，高于流动儿童54.3%(95%CI=49.5%～59.1%)；抽样方法对合并接种率有显著影响，采用随机抽样方法的接种率51.2%(95%CI=46.6%～55.8%)明显低于采用非随机抽样方法进行统计的接种率61.3%(95%CI=56.5%～66.1%)。

表2 不同亚组儿童Hib疫苗接种率情况表

4.敏感性分析

对文献选用固定效应模型进行meta分析，得出合并的接种率为63.2%(95%CI=63.1%～63.3%)，高于选用随机效应模型的合并接种率；将文献质量较低的9篇得分为7分的文献剔除，计算合并效应值，得出合并接种率降至52.6%(95%CI=47.7%～57.6%)，与剔除前相比下降3.3个百分点，结果显示对初始合并率的结果影响较小。

5.发表偏移分析

用29篇纳入文献绘制漏斗图，从图3的分布来看，29篇研究的散点分布较分散，大部分研究处于“倒漏斗”的上部，基底部研究较少且左右大致对称，提示发表偏倚不明显。Begg法检测结果显示，Pr>|z|指标为0.420，代表本研究不存在明显偏倚；Egger法检验表中Bias一行中显示P>|t|指标为0.069，说明本研究纳入文献发表偏倚无统计学意义，图4为Egger检验图。

图3 我国儿童流感嗜血杆菌疫苗接种率的漏斗图

图4 Egger检验图

讨 论

b型流感嗜血杆菌疫苗是预防流感及其并发症最经济、最有效的保护手段，可显著降低受种者罹患流感及相关并发症的风险，同时还可以减少患流感后传染给他人的风险。本次meta分析结果显示，纳入29篇文献的总合并接种率为55.9%(95%CI=52.3%～59.4%)，高于袁平等人[34]推算的2013年Hib疫苗全国接种率43.77%。相比于美国、加拿大、英国、德国等发达国家将Hib疫苗纳入国家计划免疫，我国Hib疫苗接种率明显偏低。

亚组分析结果显示，不同地区之间Hib疫苗接种率差异较大，东部地区Hib疫苗接种率(62.9%)明显高于中西部地区(48.1%)，提示地域经济因素与Hib疫苗接种率间有较强相关性。可能由于地区经济发展情况不同，导致东部地区Hib疫苗接种率高于中西部。因此需要在经济欠发达地区加大对Hib疫苗的宣传，提高Hib疫苗接种率；城市儿童Hib疫苗接种率(53.9%)高于农村儿童(41.9%)，考虑可能是由于农村地区Hib疫苗推广力度、提供能力不足以及家长文化程度较低、认知差异等原因，导致了接种率偏低；本地户籍儿童的Hib疫苗接种率(60%)，高于流动儿童(54.3%)，提示应加大对流动户籍家庭的免疫宣传力度。根据常捷等人[35]的研究，家长很大程度上是其子女二类疫苗接种情况的决策者，健康行为好、对自身健康风险采取规避态度的家长更有可能为其子女接种更多的疫苗以预防潜在的健康风险。因此宣传对象可以从儿童家长入手，积极鼓励儿童家长接种Hib疫苗，以降低由于儿童Hib感染引起的一系列疾病的发生率；采用随机抽样方法的接种率(51.2%)明显低于采用非随机抽样方法进行统计的接种率(61.3%)，提示相关研究应当尽量采用随机抽样。

截至2014年底，Hib疫苗已在192个国家推行，Hib三剂疫苗的全球覆盖率估计为56%。在美洲区，估计覆盖率达到90%，而在西太平洋区和东南亚区仅分别达到21%和30%，各地区之间差异很大[36]。在未免疫人群中，Hib是1岁以内儿童非流行性细菌性脑膜炎的主要病因，即使及时给予足量的抗生素治疗，3%～20%的患者仍有可能死亡[37]。2016年3月“山东疫苗事件”发生后，WTO建议中国政府把b型流感嗜血杆菌疫苗(Hib)、轮状病毒疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV)、流感疫苗以及肺炎球菌疫苗这五种二类疫苗纳入一类疫苗[38]。由于Hib疫苗尚未纳入“国家免疫计划”，需要自费选择接种，导致未能达到满意的免疫效果。因此，建议国家尽快将Hib疫苗纳入“国家免疫计划”，有条件的省市可在国家全面纳入之前先行试点。

本次分析参照meta分析方法学质量量表AMSTAR进行，严格进行文献的纳入及排除，同时根据文献间的异质性结果进行了亚组分析和敏感性分析，发表偏倚分析显示得出的结论较为可靠。本研究的不足之处在于，纳入的文献结果较为分散，受限于率的meta分析特点，异质性较高，且某些亚组分析所包含的文献数量较少；纳入文献的东部地区研究较多，高于中西部地区，对meta分析结果有一定影响；并未收集到未发表的文献或数据，还存在一定的发表偏倚。

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(责任编辑：张 悦)

国家自然科学基金资助项目(No.71203058)

1.湖北大学政法与公共管理学院(430062)

2.湖北省十堰市武当山特区医院

△ 通信作者：汪琼，Email:85098747@qq.com