绝经期女性口干症发生机制及其研究进展

白 芸 综述 贾 静 审校

绝经期女性口干症发生机制及其研究进展

白 芸1综述 贾 静2审校

绝经期；口腔干燥；口干症；唾液减少症；病因学

唾液在口腔功能中发挥着重要的作用，包括消化、摄食、防御以及保护口腔软硬组织等，正常成年人唾液分泌量为每天600～800 ml。当唾液分泌异常时，就会引起许多口腔系统性疾病，甚至全身系统性疾病，最常见的口腔系统疾病有口干和龋病。女性绝经前后，由于生物因素和内分泌的改变，特别是激素方面的改变，导致一系列的疾病，其中，口干症是更年期女性最常见的问题之一。70%患有口干症的更年期女性唾液流量减少，目前的研究对于口干症的病因并不十分明确。本文就目前关于绝经期女性口干症发生机制及其研究进展进行综述。

1 唾液特点

唾液分泌减少是绝经期发生口干症最常见的致病因素。正常人刺激性唾液流率为1.5～2.0 ml/min, 非刺激性唾液流率为0.3～0.4 ml/min。当女性绝经后，由于各种诱因，会出现唾液分泌减少的现象，当唾液量减少到正常量的40%～50%，或者刺激性唾液流率小于0.5～0.7 ml/min，非刺激性唾液流率小于0.1 ml/min时，导致唾液减少，发生口干[1]。Minicucci等[2]通过对女性绝经前后的唾液流率(saliva flow rate)进行对比发现，绝经期女性的刺激性唾液流率较非绝经期女性明显降低，其中，刺激性唾液的组成如Mg2+, Cl-, Na+, K+, Pi和总蛋白质浓度并未发生改变，但是平均钙离子浓度(the mean calcium concentrations)显著升高[3]，可能更年期女性唾液量的减少与唾液中钙离子浓度的增高有关。王瑾等[4]在对口干症状的患者进行乌梅喷雾剂治疗后，唾液流量增加，大部分患者的口干症状得到缓解。说明更年期女性口腔干燥与唾液流率，特别是刺激性唾液流率的降低有很大关联。

2 口干症发生机制

绝经后，内分泌系统(如性激素、甲状旁腺素和维生素D等)、神经系统及其他身体结构功能发生了改变。由于这些变化的发生，导致绝经期女性口腔感觉和唾液分泌功能的改变，进而产生口干症。

2.1 性激素

2.1.1 雌激素 研究人员曾对月经周期唾液中雌二醇的变化进行监测发现，唾液中雌二醇的变化与月经周期密切相关[5]，月经期，女性唾液中雌二醇含量增多，唾液分泌量增多。由于口腔黏膜和唾液腺上都存在雌激素受体，所以，雌激素水平的变化可能影响口腔内环境的改变。有关唾液腺方面，研究人员通过大鼠去卵巢实验发现，雌激素介导细胞凋亡和抗氧化应激，当雌激素分泌减少时，容易引起唾液腺腺泡细胞萎缩凋亡，腺实质破坏，凋亡小体增多，从而导致唾液腺功能下降[6-8]，唾液分泌量减少，这些发生在唾液腺的改变，可能是引起绝经期女性口干症的原因之一；研究人员发现，雌激素受体主要位于口腔黏膜上皮中间层，雌激素水平降低引起口腔黏膜上皮细胞的形态发生改[9-11]，有研究发现，大鼠去卵巢后，口腔黏膜上皮变薄，这些发生在粘膜的改变，可能是引起绝经期女性口干症的另一原因。还有学者曾针对绝经期女性口干症患者采用雌激素替代治疗(HRT)，口干症的症状得到了明显的改善[12，13]。由此可见，绝经期女性口干症与雌激素有很大关联。

2.1.2 雄激素 女性体内雄激素主要来源于卵巢和肾上腺，包括睾丸酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮以及硫酸盐，这些雄激素是更年期女性雌激素生成的前体物质。曾有研究人员对绝经期女性唾液中雄激素的量进行比较发现，无论在刺激性还是非刺激性唾液中，更年期女性唾液中雄激素的量均明显增高[14]。还有研究人员对患有更年期口干症状的女性采用脱氢表雄酮或雄激素治疗后发现，脱氢表雄酮可以轻微地改善绝经期女性口干症状，但是也存在一定的不良反应[15]。这就提示研究者，雄激素和绝经期女性口干症可能存在一定的关联，但是在使用脱氢表雄酮或雄激素治疗的过程中要特别注意其安全剂量，否则会出现由于使用过量雄激素带来的男性症状。

2.2 甲状旁腺素 正常人体内，甲状旁腺分泌甲状旁腺素(cortisol and parathyroid hormone， PTH )，调节体内钙磷的代谢，维持唾液的正常分泌。研究发现，当甲状旁腺激素增多时，腺泡细胞内钙磷离子通道的数量均明显增加，细胞内钙浓度增高，无机磷含量降低，小叶间导管系统的重吸收作用降低，唾液量增多[16，17]。Wright等[18]在研究甲状旁腺素PTH(1-34)和(1-84)对羊腮腺的局部作用时发现，甲状旁腺素明显增强腮腺的唾液分泌。还有针对小鼠进行PTH基因敲除研究发现，内源性PTH的缺失对小鼠腮腺的功能具有一定的影响，基因敲除小鼠的静态唾液总流率小于正常小鼠组，唾液中的钙离子减低，无机磷升高，这就说明，甲状旁腺具有调控唾液腺腺泡细胞钙磷含量，促进腮腺分泌的功能[19]。流行病学调查发现，绝经期女性甲状旁腺素对腮腺的作用效果受到雌激素变化的影响，雌激素水平降低时，作用效果下降，腮腺分泌量减少，导致唾液量减少，从而发生口干症[20，21]。

2.3 维生素D 正常人体内，维生素D3主要经肝、肾转变为1,25-二羟胆钙化醇[1,25-(OH)2-D3],调节钙磷比例，维持唾液正常分泌。此外，有研究发现，在腮腺上存在维生素D代谢产物24,25-二羟维生素D(24,25(OH)2D3)和25羟维生素D(25(OH)D3)的受体，这些受体与1,25-二羟胆钙化醇具有高度的亲和力，这两种维生素的代谢产物同1,25-二羟胆钙化醇共同维持唾液的正常分泌。Peterfy等[22]研究发现，当维生素D缺乏时，影响了腮腺中钙离子和钾离子的转运，腮腺的分泌功能降低，唾液量减少。研究人员曾用大鼠进行研究维生素D和腮腺分泌之间的关系时发现，维生素D缺乏时，腮腺刺激性唾液流率明显降低，而下颌下腺无明显变化，由于下颌下腺缺乏1,25-二羟胆钙化醇的受体，因此他们认为，腮腺唾液流率降低很可能是由维生素D代谢产物1,25-二羟胆钙化醇引起的。还有研究人员曾采集患有口干症的更年期女性的唾液，并对其中的成分进行分析发现，患有口干症的更年期女性唾液中25羟维生素D(25(OH)D3)的含量明显高于正常更年期女性，这就说明，在女性绝经后，由于外环境中维生素D代谢发生改变，导致唾液分泌减少，从而容易引起口干症的发生[23，24]。

2.4 神经系统因素 人体内的唾液腺腺泡细胞上存在毒蕈碱型(M3)受体和α1肾上腺素能受体。当交感神经受到刺激时，释放去甲肾上腺素(NOR)，激活唾液腺腺泡细胞上的α1肾上腺素能受体，当副交感神经受到刺激时，激活唾液腺腺泡细胞上的M3受体，当α1受体和M3受体被激活后，诱导G蛋白耦联受体的Gq亚型与磷脂酶C(PLC)偶联，形成受体-G蛋白-磷脂酶C复合物，进而激活三磷酸肌醇的受体(IP3R)，诱导三磷酸肌醇作为第二信使，将神经传入的腺泡细胞外信号转化为细胞内信号，最终通过调节钙离子浓度和水通道蛋白5(AQP5)来调节腺泡细胞中水的转运。因此，神经系统和其诱导的相关激素参与了唾液的分泌[25]。当女性绝经后，发生神经系统相关功能的变化，肾上腺素分泌增多，去甲肾上腺素分泌减少，乙酰胆碱转移酶(ChAT)功能降低，乙酰胆碱合成减少，对腺泡细胞的诱导作用降低，唾液分泌量减少，从而容易导致口干症的发生。

2.5 其他因素 研究人员发现，人体骨密度受到雌激素、肾上腺皮质激素和甲状旁腺素的影响，女性绝经后，由于体内这些激素的变化，骨形成和改建受到抑制，骨吸收增强，导致骨量减少，骨密度降低。近期的研究发现，患有口干症的绝经期女性，大部分患者颌骨骨密度(bone mineral density BMD)降低；同时，患有骨质疏松的绝经期女性也往往有口腔干燥的病史，这就表明，绝经期女性口干症可能与骨密度的降低存在一定的联系[25]。还有研究人员在研究绝经期女性口干症和颈椎骨骨质疏松时发现，口腔干燥的严重程度与颈椎骨骨密度的降低呈正相关，这可能是由于骨质发生改变时，临近颈椎的血管、神经、韧带等由于受压而发生病变，进而反馈到交感神经，出现口干。这些现象说明，绝经期女性口干症与骨密度的降低可能是彼此相互作用的结果。

3 口干症研究进展

目前，对于绝经期女性口干症的发生机制研究方面，主要倾向于雌激素的作用机制、神经调控的作用机制以及两者之间的相互作用机制研究。雌激素作用方面包括雌激素对唾液流率、唾液成分(主要为氯离子和钙离子)的影响，以及雌激素调控唾液分泌各个环节的作用机制研究。研究发现，雌激素通过膜受体和核受体两种途径调控唾液分泌，但具体的作用机制仍需进一步的研究[23]。神经调控方面主要包括周围神经系统对唾液腺腺泡和导管分泌功能的调控，中枢神经系统对参与唾液分泌功能的泌涎核的调控，以及神经-激素共同调控的作用机制研究，但研究尚不明确[24]。

绝经期女性口干症是一种由多因素引起的疾病。包括内分泌和神经系统等因素引起的口腔内唾液分泌量减少或唾液成分改变而导致的口干症。口干症不仅影响口腔生理功能的发挥，带来龋病、牙周病和免疫功能降低等一系列问题，除此之外，还会影响个体的消化功能，甚至引起心理疾病等问题。约70%的绝经期女性面临口干症的问题，是绝经期女性最常见的疾病之一，但目前对其病因的研究尚处于初级阶段，具体是由哪些因素和哪些途径所影响，仍需要更进一步的研究，为未来能够针对性的进行靶向治疗绝经期女性口干症提供思路。

[1] Villa A, Connell C L, Abati S. Diagnosis and management of xerostomia and hyposalivation[J]. Ther Clin Risk Manag, 2015, 11(default):45-51.

[2] Minicucci E M, Pires R B, Vieira R A,etal. Assessing the impact of menopause on salivary flow and xerostomia[J].Aust Dent J, 2013, 58(2):230-234.

[3] Aghahosseini F, Mirzaiidizgah I, Moghaddam P P,etal. Stimulated whole salivary flow rate and composition in menopausal women with oral dryness feeling.[J]. Oral Dis, 2007, 13(3):320.

[4] 王 谨, 谢秀荣, 周晓春,等. 乌梅含漱液与喷雾剂对健康人唾液腺分泌影响的对比分析1)[J]. 全科护理, 2014，15(18):1633-1635.

[5] Günther V, Bauer I, Hedderich J,etal. Changes of salivary estrogen levels for detecting the fertile period[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2015, 194:38-42.

[6] Da Y, Niu K, Wang K,etal. A comparison of the effects of estrogen and Cimicifuga racemosa on the lacrimal gland and submandibular gland in ovariectomized rats[J]. Plos One, 2015, 10(3): 1470.

[7] Kusunoki T, Shiraishi H, Murata K. The role of estrogen and Cu, Zn-SOD on histological changes after menopause in female rat parotid[J]. Auris Nasus Larynx, 2006, 33(1):47-51.

[8] Vanesa H, Mario C, Esteban G,etal. Neuroimmune aspects of Sjogren's syndrome: role of VIP/VPAC system in immune and salivary gland epithelial cell function.[J]. Curr Pharm Des, 2014, 20(29):4760-4765.

[9] Sapronova E A, Sluzhaev I F, Bia R. Morphological and cytochemical features of the gingival mucosal epithelium in women during different phases of the menstrual cycle[J].Stomatologiia (Mosk), 2004, 83(3):12.

[10] Ochiel D O, Rossoll R M, Schaefer T M,etal. Effect of oestradiol and pathogen-associated molecular patterns on class II‐mediated antigen presentation and immunomodulatory molecule expression in the mouse female reproductive tract[J]. Immunology, 2012, 135(1):51-62.

[11] Gerasimov I G, Kalutskaia O A. The dynamics of the cellular parameters of the buccal epithelium in the course of the menstrual cycle in women [J]. Tsitologiia, 1996, 38(11):1152-1157.

[12] Forabosco A, Criscuolo M, Coukos G,etal. Efficacy of hormone replacement therapy in postmenopausal women with oral discomfort[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1992, 73(5):570-574.

[13] Mahesh D R, Komali G. Evaluation of Salivary Flow Rate, pH and Buffer in Pre, Post & Post Menopausal Women on HRT.[J]. J Clin Diagn Res, 2014, 8(2):233-236.

[14] Orozco P, Navarro M A, Nolla J M. Salivary testosterone is associated with higher lumbar bone mass in premenopausal healthy women with normal levels of serum testosterone.[J]. Eur J Epidemiol, 2000, 16(10):907.

[15] Glaser R, York A E, Dimitrakakis C. Beneficial effects of testosterone therapy in women measured by the validated Menopause Rating Scale (MRS)[J]. Maturitas, 2011, 68(4):355-361.

[16] Schneider P, Paunier L, Sizonenko P C,etal. Effects of parathyroid hormone on total protein, calcium magnesium, phosphorus, sodium and potassium concentrations of normal human parotid saliva.[J]. Eur J Clin Invest, 1977, 7(2):121-126.

[17] Rodrigues V P, Franco M M, Marques C P,etal. Salivary levels of calcium, phosphorus, potassium, albumin and correlation with serum biomarkers in hemodialysis patients[J]. Arch Oral Biol, 2016, 62:58-63.

[18] Wright R D, Blairwest J R, Nelson J F,etal. Local action of parathyroid hormone (1-34) and (1-84) at the parotid gland of sheep.[J]. J Endocrinol, 1982, 94(1):37-41.

[19] 杨笑晗. 内源性甲状旁腺素对小鼠腮腺形态发育及功能的影响[D]. 南京医科大学, 2009.

[20] Agha-Hosseini F, Mirzaii-Dizgah I, Mansourian A,etal. Serum and stimulated whole saliva parathyroid hormone in menopausal women with oral dry feeling[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2009, 107(6):806-10.

[21] Agha-Hosseini F, Mirzaii-Dizgah I, Moosavi M S. Relationship of serum and saliva calcium, phosphorus and alkaline phosphatase with dry mouth feeling in menopause[J]. Gerodontology, 2012, 29(2):1092-1097.

[22] Peterfy C, Tenenhouse A, Yu E. Vitamin D and parotid gland function in the rat.[J]. J Physiol, 1988, 398(1):1.

[23] Aghahosseini F, Mirzaiidizgah I, Mirjalili N. Unstimulated whole saliva 25-hydroxycholecalciferol in patients with xerostomia in menopausal women.[J]. Aging Clin Exp Res, 2013, 25(2):147-151.

[24] 程小秋, 邓笑伟, 袁家晶,等. 成年人血清25羟基维生素D水平调查[J]. 武警医学, 2017, 28(6):582-586.

[25] Baum B J. Principles of saliva secretion.[J]. Ann N Y Acad Sci, 1993, 694(1):17-23.

R787

国家自然科学基金 项目编号(81570996)

白 芸，硕士研究生，医师。

1.100114，山西医科大学；2.100039 北京，武警总医院口腔科

贾 静，E-mail:jiajing1996@aliyun.com

(2017-06-24收稿 2017-09-25修回)

(责任编辑 郭 青)