对药物共递送系统在肿瘤治疗中应用的思考

刘晓虹，时法静

（1.潍坊市益都中心医院药学部，山东 潍坊 262500；2.潍坊市护理职业学院附属医院药房，山东 潍坊 262500）

采取相应措施，对肿瘤患者进行有效治疗，尽量减轻患者痛苦，帮助他们尽快恢复，这是每个医务工作者的重要目标和追求。目前在对肿瘤患者进行治疗时，最主要的方法是化疗，但化疗所带来的毒副作用仍然难以克服。鉴于此，临床实践中人们尝试探讨新的治疗方法，对化疗方法改进和完善。本文将对药物共递送系统在肿瘤治疗中的应用进行报道，期望能为肿瘤治疗提供一种新思路。

1 化疗治疗所面临的困境

大多数化疗药物的水溶性较低，在对肿瘤患者治疗时不能通过注射给药，而采用口服给药方式，会大大降低化疗药物的生物利用度。与此同时，化疗药物所带来的毒副作用可能会损伤人体正常组织，降低患者的生理功能。肿瘤细胞在长期化疗中，会形成多药耐药性质，抵制药物摄取进而显著降低化疗效果。基因治疗肿瘤所带来的毒副作用虽然很小，并且可以有效逆转肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药，但基因容易被体内活性物质降解并失去活性，也就限制了基因治疗方法的有效利用。总之，肿瘤治疗面临的这些难题，成为研究药物共递送系统的动力和出发点。

2 药物共递送系统的优势

在对肿瘤患者治疗时，大多数两亲性材料可在水溶液中形成聚集体如胶束，聚集体内部可以包裹药物，然后运送至肿瘤部位，进而达到抵抗肿瘤细胞，治疗肿瘤的目的。该药物还可以直接注射，克服口服吸收利用度差的难题，有利于降低药物的毒副作用，取得更好的抗肿瘤效果。尽管这种单一的药物递送系统能提高化疗药物的抗肿瘤活性，但严重的多药耐药制约其推广和应用。

3 药物与药物共递送系统——协同作用

同时利用两种或两种以上化疗药物，在肿瘤治疗中采用这种方式，其效应往往大于各药物单用的总和，这种方式通常被称为协同作用。协同作用不仅可以发挥单个药物的作用，还能显著发挥药物的抗肿瘤活性，并且由于单个药物的使用剂量减小，有利于降低药物毒副作用。临床上联合用药都是基于协同作用，其中，应用最为广泛的是紫杉类与蒽醌类药物。

紫杉类药物中，紫杉醇及其衍生物多西紫杉醇是临床广泛应用的抗癌药物，它能保持微管稳定，抑制细胞有丝分裂。通常将其与顺铂联用，在胃癌、头颈部鳞癌等肿瘤治疗中得到广泛应用。有学者利用聚谷氨酸-维生素E/聚乙二醇胶束构建多西紫杉醇+顺铂共递送系统，由于两种药物的协同作用，系统显示了良好的抗肿瘤活性。

药物共递送系统在协同作用下，通过降低多柔比星的使用量，对肿瘤细胞具有更好的抑制作用。有学者利用生物可降解材料构建盐酸多柔比星+紫杉醇囊泡共递送系统，不仅有效抑制肿瘤细胞的生长繁殖，还能让药物更好到达肿瘤组织，实现降低毒副作用的目的。

4 药物与药物共递送系统——逆转多药耐药

多药耐药能减少细胞内的药物聚积，改变药物在细胞内的分布，对化疗工作产生不利影响，进而可能降低化疗的治疗效果。随着研究不断深入，肿瘤治疗中开始将多药耐药药物，例如维拉帕米等，与化疗药物进行联合使用。维拉帕米能抑制P糖蛋白活性和化疗药物外排，让细胞内的药物浓度提高，进而达到提升化疗药物抗肿瘤活性的目的。

作为一种重要的抑制剂，维拉帕米在P糖蛋白研究和应用中得到重视[1]。事实上，紫杉醇的多药耐药也与P糖蛋白相关。因此，肿瘤治疗中，将维拉帕米与紫杉醇联合使用，这也是一种切实可行的方法。有学者利用脱氧胆酸-O-羟甲基壳聚糖胶束制备紫杉醇-维拉帕米共递送系统，癌细胞对紫杉醇的提取率大大提高，对肿瘤细胞产生较为显著的抑制作用。并且系统呈现出pH敏感性，也发挥了靶向作用。此外，叶酸的加入也能增强系统的抗肿瘤活性。有学者构建维拉帕米+长春新碱共递送系统，系统在癌细胞中的摄取率大大提高，与单一的长春新碱共递送系统相比，对肿瘤细胞的抑制作用也显著增强。

姜黄素是从姜科植物根茎中提取的黄色色素，由于具有较好的抗肿瘤性和抗多药耐药性，姜黄素在肿瘤治疗中也得到应用。姜黄素的水溶性极差，在药物载体支持下，才能运输至肿瘤部位。

5 药物与基因共递送系统——基因治疗

肿瘤治疗中，目前基因治疗方法发挥越来越重要的作用，其应用也变得愈加广泛[2]。与化疗、放疗等方法相比，基因治疗方法的毒性更低、疗效更好。将药物与基因联用，药物能抑制肿瘤细胞增殖，引起肿瘤细胞死亡，基因能抑制抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的表达，进而提高化疗药物的抗肿瘤活性。

早在1995年，聚乙烯亚胺就被用于递送基因。聚乙烯亚胺具有很多胺基，可以高效、快速的递送基因。并在酸性溶酶体内可以中和大量氢离子，进而导致溶酶体破坏，让药物释放到胞浆，进而发挥抵抗肿瘤病毒的目的。同时在整个肿瘤治疗过程中，通过聚乙烯亚胺的应用，大量氢离子的中和也可以对药物实现有效保护，避免基因受到酸性液体破坏而失去活性，促进聚乙烯亚胺在肿瘤治疗中有效发挥作用。因此，完全可以说，聚乙烯亚胺是理想的基因递送载体。

6 结 语

综上所述，联合治疗为临床肿瘤治疗提供了一种新思路。该方法通过药物间的协同作用，不仅能提高药物摄取率，减少药物的使用剂量，降低毒副作用，还能提高水溶性和肿瘤治疗效果。药物共递送系统将会受到重视和关注，并成为肿瘤治疗的重要手段，也必将在肿瘤治疗中发挥重要作用。

[1] 田仁礼,殷小涛.肿瘤基因疫苗的研究进展[J].现代生物医学进展,2013,13(29)∶579 -5797.

[2] Hodi FS,O'Day SJ,McDermott DF,etal.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J].The New England journal of medicine,2010,363(8)∶711-723.