脑膜瘤分子标记物的研究进展

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同济大学附属同济医院神经外科,上海 200065

脑膜瘤分子标记物的研究进展

李斌(综述),王飞(审校)

同济大学附属同济医院神经外科,上海200065

脑膜瘤是中枢神经系统常见肿瘤,多表现为良性,手术切除后,侵袭性脑膜瘤容易复发,给临床工作造成巨大困难。近年来随着分子生物学的发展,对于侵袭性脑膜瘤及其复发机制进行较多的研究。文章从脑膜瘤信号通路、激素受体、生长因子及其受体和基质金属蛋白酶类及其组织抑制剂等方面进行综述。

脑膜瘤; 侵袭性; 分子生物学

脑膜瘤是中枢神经系统常见的肿瘤之一,多起源于蛛网膜内皮细胞,主要发生于蛛网膜颗粒或绒毛,占颅内原发性肿瘤的17%～20%[1]。脑膜瘤发病多见于老年患者,多为70～80岁,女性多于男性,女性是男性的2倍,在脊柱胸段的脑膜瘤患者中,女性发病率是男性10倍,而在非典型性和恶性脑膜瘤中,男性多于女性[2]。随着现代神经外科技术的发展,脑膜瘤手术效果得到不断的提高,大部分患者可以治愈,但恶性脑膜瘤复发率高达50%～80%,部分患者中位生存时间低于2年[3-4]。目前对侵袭性脑膜瘤进行了大量分子生物学的研究,试图找出侵袭性脑膜瘤和非侵袭性脑膜瘤间的差异,以期为侵袭性脑膜瘤的治疗提供新的治疗方法。

1 信号通路的异常与脑膜瘤的关系

信号通路异常是引起肿瘤发生发展的重要因素,是当今生物医学领域前沿和最为活跃的研究热点之一。研究表明脑膜瘤与信号通路具有明显的联系,了解脑膜瘤形成过程与信号通路异常之间的关系[5],为脑膜瘤的靶向治疗提供依据。

1.1 Wnt信号通路异常

E-钙黏蛋白(E-cadherin)是钙依赖性蛋白,介导上皮细胞之间的同型相互作用,多见于良性肿瘤和非侵袭性脑膜瘤。E-cadherin依赖β-链蛋白(β-catenin)发挥细胞的黏附作用,形成E-cadherin复合体,调节细胞的黏附系统,维持细胞的极性和稳定性[6]。当形成肿瘤时,肿瘤细胞的β-catenin基因发生突变,导致E-cadherin与β-catenin结合位点的结构出现异常,形成复合物出现障碍,导致细胞黏附功能降低或者丧失,导致肿瘤出现侵袭和转移[7]。有研究发现微小RNA-200a能够调节E-cadherin/β-catenin基因的表达,促进E-cadherin/β-catenin转导通路的激活,导致肿瘤出现生长[8]。

Wnt信号通路参与脑膜瘤的发生发展,抑癌基因上皮细胞钙黏素蛋白(CDH1)是Wnt信号通路的重要调节器,对于脑膜瘤术后的随访具有重要意义,当脑膜瘤术后患者CDH1表达低时,脑膜瘤复发率明显降低[9]。另一个基因裂点簇区基因(BCR基因)同样是Wnt信号通路的负调节基因,对脑膜瘤的发生发展具有负调控作用[10]。目前Wnt信号通路的拮抗剂主要有内皮抑素,Dickkopf (Dkk) 和Wnt抑制因子-1(WIF-1)等,但均未用于脑膜瘤的治疗。Dkk已经用于恶性胶质瘤的治疗,认为是治疗恶性胶质瘤的有效手段。随着对Wnt信号通路在脑膜瘤研究的深入,进一步弄清发生脑膜瘤的根本原因,并发现更多的肿瘤标记物和治疗的靶点。

1.2 MAPK和PI3K/Akt信号通路

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路在肿瘤的生长、分化和凋亡的过程中具有重要作用,参与了多种肿瘤的发生发展过程。PI3K属于原癌基因,是肌醇与磷脂酰基的重要激酶,PI3K和Akt组成PI3K-Akt信号通路,激活下游的多种效应分子,从而发挥抗凋亡作用,并且PI3K- Akt通路中的效应因子的靶向抑制成为靶向治疗的热点。PI3K通过活化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号导致p70核糖体蛋白S6激酶和Akt磷酸化,对多种肿瘤细胞的进程具有调节器的作用。在脑膜瘤方面的研究发现恶性脑膜瘤中的Akt磷酸化水平明显增高,而良性脑膜瘤组织表达Akt明显降低,并发现Akt抑制剂渥曼青霉素能够明显减少恶性肿瘤细胞的生长和存活[11]。另一些研究表明脑膜瘤中存在MAPK的激活,PD98059是MAPK的一种抑制物[12],在恶性脑膜瘤中具有明显肿瘤细胞的生长,也可以通过防止血小板衍生的生长因子介导的脑膜瘤细胞的生长。

1.3 Hedgehog信号通路

在正常状态下Hedgehog信号通路对胚胎、干细胞自稳态,细胞分化,组织极化和细胞增殖等方面具有重要调控作用,当胚胎成熟后Hedgehog信号通路出现失活,Smo蛋白活性受到明显抑制。当机体处于肿瘤状态时,Hedgehog信号通路的配体出现异常表达,Smo蛋白过度活化和Smo蛋白不恰当解除,导致Hedgehog信号通路异常激活,导致下游基因的异常表达,造成细胞的过度增殖,在肿瘤细胞的发生发展的过程中具有重要作用[13]。有研究表明与正常组织相比,脑膜瘤中的Hedgehog信号通路出现异常激活,导致Smo蛋白活化,在恶性脑膜瘤中转录因子和叉头转录因子出现转录,分泌磷蛋白1和胰岛素样生长因子2大量表达,促进脑膜瘤细胞的增殖和迁移,并且随着脑膜瘤细胞分级增加而表达增加[14-15]。另一些研究表明Hedgehog信号通路配体受体PTCH1为脑膜瘤的抑制基因,与肿瘤分级呈负相关[16],与脑膜瘤的形成具有密切的相关性。

2 激素受体和生长因子及其受体失调

在生理和病理状态下,激素、生长因子及其受体调控着细胞的生长和增殖。女性脑膜瘤发病率高,并且在怀孕时,脑膜瘤生长加速,故性激素在脑膜瘤生长的过程中具有重要作用。现有研究表明超过30%脑膜瘤组织均表达雌激素受体,而超过60%脑膜瘤组织表达孕激素受体[17]。同样现有研究表明多种生长因子及其受体在脑膜瘤组织中呈高表达,并发现与脑膜瘤发生发展具有重要的联系。

2.1 性激素受体

主要包括孕激素受体 (PR),雌激素受体 (ER)和雄激素受体 (AR)均与脑膜瘤发生发展具有密切的联系。

PR与脑膜瘤的发生发展具有密切联系,脑膜瘤恶性程度越高,脑膜瘤组织中表达PR水平越低,脑膜瘤表达PR水平与其增殖呈负相关,因此预后较好的脑膜瘤患者,往往脑膜瘤组织中表达少量的PR[18]。并且发现PR的表达与细胞分型具有明显的相关性,脑膜皮细胞型和过渡型PR表达明显高于纤维型,故PR可以成为评价脑膜瘤生物学行为和预后的重要依据[19]。有研究证实采用孕激素拮抗剂米非司酮能够明显抑制脑膜瘤的生长,具有延长生存期的作用[20]。

关于ER是否与脑膜瘤存在内在联系存在争议,绝大多数学者认为ER在脑膜瘤细胞中不表达,与脑膜瘤的恶变无明显的直接联系。

AR与脑膜瘤的恶性程度具有明显的相关性,恶性程度越高,表达阳性率越高,并且发现AR参与了脑膜瘤血管生成和增殖,是脑膜瘤预后的重要指标。AR促进脑膜瘤细胞的增殖主要通过以下几个方面[21]:AR与雄激素结合后促进脑膜瘤对雄激素的敏感性;通过抑制肿瘤细胞的程序性坏死过程,减少脑膜瘤细胞的凋亡;AR的变异,促使脑膜瘤细胞的恶性转化;AR活性转录相关因子与癌基因结合,促使脑膜瘤细胞的恶化。

2.2 生长因子及其受体

2.2.1 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子(VEGF)又称为血管通透因子,分子量为46～48 kDa,一般有纤维细胞,肾小球系膜细胞或角化细胞等细胞分泌。根据基因的剪切方式不同分为VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D四类。VEGF可以作用于血管内皮细胞的有丝分裂原,促使内皮细胞新生血管的形成。有研究表明VEGF对脑膜瘤新生血管形成和瘤周水肿形成具有重要作用,并随着脑膜瘤病理级别的增高，表达出现明显增高,并且发现VEGF的表达与脑膜瘤的侵袭性具有明显的相关性,主要表现在脑膜瘤对临近骨质的侵袭能力[22]。

2.2.2 缺氧诱导因子1α

缺氧诱导因子1α(HIF-1α)分子量120 kDa,是多种信号通路中的上游控制因子,具有调节糖酵解,细胞凋亡和血管增殖等多种肿瘤的代谢过程,促进肿瘤的生长。在脑膜瘤中HIF-1α水平出现明显升高,主要通过两种途径促进肿瘤的生长[23]:靠近肿瘤区域的缺氧依赖机制和缺氧非依赖机制,如激活癌基因和生长因子的信号转导通路。有研究表明VEGF及其受体的表达与HIF-1α表达呈正相关,是VEGF及其受体的靶基因,可以激活VEGF及其受体的表达和稳定性,促进新生血管的生成。

2.2.3 成纤维细胞生长因子

成纤维细胞生长因子(FGF)促进神经外胚层和中胚层起源的细胞有丝分裂,对血管的生成具有促进作用。现在研究表明碱性成纤维生长因子(b-FGF)在恶性和非典型脑膜瘤组织的表达阳性率明显高于良性脑膜瘤患者,在恶性脑膜瘤和非典型脑膜瘤组织中差异无统计学意义[24]。而另一些学者认为不同脑膜瘤患者组织表达b-FGF无统计学意义。

2.2.4 转移生长因子

转移生长因子(TGF-α)是由50个氨基酸组成的多肽类物质,广泛存在于转化细胞和癌细胞中,其与表皮生长因子受体(EGFR)结合后,引起细胞的不典型增生,甚至癌变。现有研究证实表达TGF-α高的脑膜瘤患者生存时间明显短于表达低的患者,认为TGF-α与脑膜瘤患者的预后具有明显的相关性[25]。

2.2.5 内皮素-1

内皮素-1(ET-1)是由21个氨基酸残基组成可以通过受体ETA或者ETB受体结合发挥生物学效应。ET-1通过激活VEGF来促使脑膜瘤细胞周围血管的生成,其促进血管生成的机制主要为[26]:直接作用于内皮细胞和周围血管细胞促进血管管道的形成;间接介导VEGF的释放,促进血管的形成。

2.2.6 信号转导和转录激活因子3

信号转导和转录激活因子3(STAT-3)对细胞的存活、生长和分化具有重要作用,与多种肿瘤的发生发展具有明显的相关性。STAT-3作为一种内源性调节因子,通过调节VEGF的表达,促进肿瘤新生血管的形成,与肿瘤的发生发展具有明显的相关性。有研究表明STAT-3通过影响脑膜瘤患者VEGF的表达水平,从而影响脑膜瘤血管新生,肿瘤的生长和复发[27]。

2.2.7 生长激素抑制素

生长激素抑制素(SST)是14或者28个氨基酸的肽类激素,对正常垂体在内的多种内分泌功能具有明显的抑制作用。在对肿瘤的研究中发现SST对肿瘤细胞的增殖和抗血管形成具有明显的抑制作用[28]。在脑膜瘤的研究中发现SST通过抑制脑膜瘤细胞分泌VEGF的分泌,减少脑膜瘤血管的形成,从而达到抑制脑膜瘤生长的作用[29]。

2.2.8 表皮生长因子受体

表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜蛋白质,分子量为170 kDa,在多种肿瘤中有过度表达,且与血管新生,细胞代谢和分化存活具有明显的相关性[30]。有研究表明EGFR的表达与脑膜瘤病理级别呈负相关,以EGFR为抗肿瘤靶点药物在临床应运而生,选择性水溶性的EGFR抑制剂可能为治疗脑膜瘤的一种治疗策略[31]。

2.2.9 生长激素受体

生长激素受体(GHR)在多种肿瘤如乳腺癌,新型细胞瘤和神经纤维瘤等肿瘤出现表达,现有研究表明在脑膜瘤组织中能够检测出GHR的表达,在小鼠动物模型中发现通过使用SHR拮抗剂培维索孟(pegvisomant)能够明显抑制脑膜瘤的生长[32]。但也有学者认为脑膜瘤组织中表达GHR很低,对脑膜瘤的增殖作用不明显,可能对脑膜瘤的生长有限。

3 基质金属蛋白酶类及其组织抑制剂

基质金属蛋白酶(MMPs)与基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)在细胞外基质的重建和促进肿瘤转移方面起到重要的作用。TIMP是调节MMPs的活动蛋白,在调节细胞增殖、凋亡和血管生成方面具有重要作用。现有研究表明MMP-2和MMP-9在脑膜瘤中的表达与恶性程度和侵袭性具有明显的相关性[33]。现有研究表明侵袭性脑膜瘤中的TIMP-1表达水平明显低于非侵袭性脑膜瘤的患者,可能与TIMP-1抑制MMP-9的活性具有明显的相关性,有学者认为TIMP-1/MMP-9水平的失衡与微小腺型脑膜瘤形成具有明显的相关[34]。有研究发现TIMP-3超甲基化与脑膜瘤的侵袭性和高级别具有明显的相关性,提示TIMP-3可能作为脑膜瘤预后的重要指标,为肿瘤靶向治疗靶基因候选基因之一[35]。

4 其他分子标记物与脑膜瘤的关系

4.1 Claudin-1在脑膜瘤中的表达

Claudin-1为紧密连接蛋白,是细胞的主要骨架蛋白,紧密连接的破坏是导致肿瘤的黏附性缺乏,癌细胞的凝聚力下降,侵袭性增加,与肿瘤的发生发展和转移过程具有重要作用。Claudin-1表达具有高度特异性,作为脑膜瘤早期诊断和鉴别诊断的重要指标之一[36],同时认为Claudin-1可以作为脑膜瘤高级别和低级别鉴别中的重要预后指标。

4.2 波形蛋白

波形蛋白(Vim)是重要的骨架蛋白,主要间质细胞来源,在肿瘤细胞中的表达程度往往反映肿瘤细胞分化的不成熟性,分化差的脑膜瘤患者,随着分级程度的增加,其表达出现明显增加。高表达Vim促使肿瘤细胞具有高侵袭性,易于迁移和游动,调节细胞的黏附和运动,导致细胞生物学现状的改变[37],故Vim可以作为高侵袭性脑膜瘤重要标记物。

4.3 骨连接素

骨连接素(SPARC)在许多细胞上均有表达,对瘤周细胞外基质成分的调节,促进肿瘤细胞的黏附,血管增生和转移的发生。恶性脑膜瘤组织的SPARC水平明显高于非侵袭性脑膜瘤组织[38],并认为SPARC作为脑膜瘤侵袭程度的重要分子标记。

4.4 脑信号蛋白3A

脑信号蛋白3A(SEMA-3A)在神经系统中广泛表达,参与轴突和突触的形成过程,并发现与肿瘤的血管形成具有密切关系。当SEMA-3A与神经纤毛蛋白-1 (NRP-1)受体结合后,具有抑制内皮细胞增殖和促进内皮细胞凋亡。在脑膜瘤的研究中发现SEMA-3A表达与肿瘤血管低微血管密度相关,SEMA-3A和VEGF水平的平衡与脑膜瘤细胞的增殖和血管生成具有明显的关系。SEMA-3A促进血管形成的机制可能与下列因素有关[39]:SEMA-3A通过NRP-1结合后,自己抑制内皮细胞的增殖和新生血管的形成;与VEGF竞争性结合NRP-1,从而抑制VEGF的生物学行为。

4.5 小窝蛋白-1

小窝蛋白-1(Cav-1)的分子量为20 kDa,由纤维细胞、内皮细胞、肌细胞和脂肪细胞表达,对于内皮细胞的生长、分化和新生血管形成具有作用。研究报道Cav-1与脑膜瘤的微血管密度具有密切联系,对肿瘤的血管生成具有重要作用[40],敲除Cav-1后,由VEGF诱导的脑膜瘤血管增生作用明显降低,并认为Cav-1促进血管形成可能与VEGF相关,VEGF调控Cav-1的激活[41-42],对Cav-1介导的磷酸化具有调控作用,促进新生血管的生成。

5 结语

脑膜瘤复发与多种因素相关,复发性脑膜瘤单一分子抗血管靶向治疗疗效并不理想,多分子靶向治疗可能是治疗复发性脑膜瘤的一种方法,抗血管生存靶向生物治疗同时面临肿瘤内在或获得性药物抵抗,及相关分子机制作用不明等难题,探索特异性多分子靶向治疗任重而道远。

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Researchprogressonmolecularmarkersinpatientswithmeningioma

LIBin,WANGFei

DepartmentofNeurosurgery,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai200065,China

Meningioma is a common tumor in central nervous system and usually benign.After surgical resection,invasive meningioma is easy to relapse,which causes great difficulties in clinical work.In recent years,invasive meningioma and its recurrence mechanism have been well studied with the development of molecular biology.In this paper,we reviewed meningioma signaling pathways,hormone receptors,growth factors and their receptors,and matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors.

Meningioma; Invasive; Molecular biology

R739.4

A

2095-378X(2017)03-0203-06

2017-01-06)

李 斌(1983—),男,硕士研究生,主治医师,从事颅脑损伤及脑肿瘤的研究;电子信箱:xystar2018@163.com

10.3969/j.issn.2095-378X.2017.03.016