肠道微环境对TH17细胞分化及其功能影响的研究进展

董灵芝， 聂 晶， 王庆才

1.泰山医学院，山东 泰安 271000； 2.泰安市中心医院消化内一科

肠道微环境对TH17细胞分化及其功能影响的研究进展

董灵芝1， 聂 晶2， 王庆才2

1.泰山医学院，山东 泰安 271000； 2.泰安市中心医院消化内一科

肠道微环境是指肠道微生态环境，由大量微生物菌群组成并参与机体肠道黏膜保护、能量传递及营养代谢等生理机制，微环境发生改变时会引起肠道病理性反应。人体内肠道菌群失调会影响肠道TH17细胞的正常发育、分化及功能，从而使免疫系统的抗病能力降低，导致肠道黏膜损伤及肠道炎症反应。肠道微环境、肠道菌群、肠道TH17细胞与肠道炎症性反应相关因素之间有密切关系，但目前联系并不明确。本文就肠道微环境、肠道菌群、肠道TH17细胞与肠道炎症反应相关因素之间关系作一概述，从而探讨肠道疾病可能的发病机制，为炎症性肠道疾病治疗途径提供新的思路。

肠道微环境；TH17细胞；肠道菌群；炎症反应

TH17细胞是机体免疫防御反应中产生的具有分泌功能的T细胞亚群，成熟的TH17细胞能够分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-26、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等细胞因子及趋化因子配体如：CXCL8、CCL20等[1]，这些细胞因子可以共同参与活化中性粒细胞，从而有效介导组织炎症反应。在TH17细胞的防御机制中，IL-1、IL-6、TNF-α等为主要的执行因子，中性粒细胞为重要执行细胞，IL-6及β转化生长因子(transforming growth factor β，TGF-β)驱动诱发TH17细胞对抗细胞外细菌及其他抗原产生的免疫反应。另外，产生IgG/IgA/IgM的B细胞、CD4(+)T细胞等均参与TH17细胞的活化及相关免疫反应。在TH17的转录过程中，转录因子STAT3、RORγ等发挥重要作用。目前认为，CD4(+)T细胞激活后使TH17转录合成增加，并分泌IL-17、TNF-α等效应因子，从而活化中性粒细胞，使其发挥吞噬作用，有效防御机体细胞外细菌及霉菌的侵袭。IL-6等可以活化补体反应而直接杀死细胞外细菌及霉菌，也可以协同IL-1促进T细胞增殖与TH17细胞分化，部分IL-6与T细胞IL-2受体上调有关，两者共同参与诱导IL-2和IL-2受体表达。TH17免疫反应对应的是Ⅲ型自体免疫疾病(type 3 autoimmune disease)，过多的肠道免疫T细胞、TH17细胞激活将会导致肠道炎症反应等自身免疫性疾病。

人体中肠道内寄生有超过百万亿个细菌，其数量与人体细胞比例约10∶1，成为人体含量最多的成分，肠道内复杂的微生态环境与人类进化过程相辅相成，逐渐形成一种相互适应、相互依赖、互利共生的关系。肠道微环境的改变，可使菌群中的优势菌群发生替换，如在酸性微生境中，耐酸、产酸的细菌成为优势菌群；便秘时大便优势菌群主要是革兰阴性厌氧菌，慢性腹泻时主要为革兰阳性杆菌，而在严重急性腹泻时大便中的优势菌群为致病性细菌或某些兼性需氧细菌。在肠道中，尽管专性厌氧菌是主要菌群，占据优势，但这些菌群又依赖于需氧菌或兼性厌氧菌等次要菌群而存在，后者在增殖过程中消耗氧气可以保证前者的无氧生长条件。生理性组合的肠道菌群有利于机体正常的生长、代谢、发育等，反之，病理性组合的肠道菌群则不利于机体生长、发育等。因此研究者又将人体肠道内的微生物中这些数目庞大的细菌分成三大类：有益菌、有害菌和中性菌。正常情况下肠道菌群维持一定动态平衡，当某些病理、心理等因素引起肠道内外环境发生改变时，肠道菌群结构发生紊乱，有益菌数量下降，中性菌定植量增加成为致病菌进而使机体发病。越来越多的临床研究及实验表明[2]：肠道细菌能够通过影响寄主胃肠道细胞正常的生物信号转导通路引发胃肠道功能改变、炎症反应、肥胖、癌症、代谢综合征、甲状腺病变等疾病，然而具体机制目前尚不明确。

1 肠道菌群及其代谢产物对TH17分化及其功能的影响

众所周知，初始CD4(+)T细胞接受抗原刺激后，在不同微环境条件下分化成不同T细胞亚型参与不同反应。其分化方向受抗原性质、局部环境中的激素及细胞因子种类、细胞因子之间的平衡等多种因素影响，其中细胞因子的种类和细胞因子之间的平衡对TH细胞的分化具有重要的调节作用。初始CD4(+)T细胞在IL-12的诱导下分化为TH1细胞，分泌IFN-γ，参与细胞介导的免疫应答；在IL-4的诱导下分化为TH2细胞，分泌IL-4、IL-5和IL-13，参与机体体液免疫应答；在TGF-β单独诱导下分化为调控T细胞(Tregs)，分泌TGF-β，参与免疫调节；在TGF-β和IL-6的共同诱导下分化为TH17，分泌IL-6和IL-17等，参与炎症反应和自身免疫性疾病的发生、发展。当机体处于稳定状态或没有炎症损伤时，免疫系统产生的TGF-β1抑制效应T细胞增殖，诱导Treg细胞表达，从而维持机体的免疫耐受；当存在感染或炎症时，急性期蛋白IL-6大量产生，Treg细胞表达受抑制，与TGF-β1共同诱导TH17细胞的分化，从而介导机体的前期炎症反应。在过去的几年里，大量研究[1，3]证实肠道微生物组及其代谢产物可以通过不同途径直接或间接影响宿主免疫系统平衡、TH17的分化及功能。例如分节丝状菌(SFB)就能诱导肠道抗病菌TH17细胞生成。然而当TH17生成过多时，Tregs无法维持固有的平衡抑制机体对于自身细胞的免疫反应从而导致自身免疫疾病发生。为了确定是否有某些共生菌参与调控肠道内Tregs的生成，东京大学的免疫学家Atarashi等[4]发现缺失的细菌发挥了诱导Treg生成的作用。抗生素和氯仿测试显示作用细菌有可能是孢子型革兰氏阳性菌。由于梭状芽孢杆菌是肠道内最丰富的细菌，且符合这一特性，Atarashi等[4]将由46种不同的梭状芽胞杆菌组成的混合物移植到无菌小鼠体内，处理组小鼠结肠中Tregs的数量增多，但小肠中Treg水平未改变，研究梭状芽孢杆菌可能仅影响了消化道下段的Tregs生成。脆弱拟杆菌的两性离子多糖-荚膜多糖(PSA)可以刺激IL-10产生，诱导激活IL-10向Tregs转化[5]，Tregs可以防止感染过程中某些炎性效应分子引起的组织黏膜损伤。外周Tregs 还能引起未分化的CD4(+)T细胞产生子代Tregs细胞，从而维持免疫系统的稳态。梭状芽胞杆菌中Ⅳ群和ⅩⅣ群代谢产物可以诱导结肠中Tregs细胞增加，提高小鼠对肠炎和全身性过敏反应应答的抵抗力[6]。柔嫩梭菌在人体肠道菌群中含量相对较高，Zhang等[7]研究发现，柔嫩梭菌可以增加有炎症性改变患者血浆中的抗TH17细胞因子(IL-10和IL-12)，并抑制结肠黏膜中IL-17的表达水平。同时柔嫩梭菌还能抑制由TGF-β和IL-6介导的TH17细胞的分化及骨髓来源的树突状细胞(DC)的产生与激活。以上均说明柔嫩梭菌及其代谢产物能够抑制炎症反应对结肠黏膜产生保护作用。Russell等[8]研究指出，肠道中柠檬梭杆菌的感染量与IL-36α受体表达量具有一致性。IL-36α受体与相应配体结合可以影响TH17细胞的表达，因此认为肠道中柠檬梭杆菌可能与TH1、TH17、IL-36α产生的免疫应答有关。Mondelaers等[9]应用避水应激实验构建小鼠IBS模型，并给予实验组小鼠灌胃一定量柠檬酸杆菌，RT-qPCR方法检测TH1和TH17细胞因子的mRNA表达水平，通过结肠扩张运动反应记录评估内脏敏感性，结果表明：柠檬梭杆菌感染的IBS小鼠内脏过敏性更强，TH1和TH17相关细胞因子的mRNA表达水平上调幅度更高，但是具体发生机制目前尚不明确。也有研究[10]发现，口服乳酒假丝酵母菌可以减少自身免疫性疾病中TH17细胞的数量，抑制肠道IL-6的产生，并增加调节性T细胞(Treg)和肠系膜淋巴结(MLNs)中DC的数量。由此可以推断膳食酵母可能通过改变肠道菌群结构对自身免疫性疾病产生有利影响。肠道TH17细胞的产生还与黏附并定殖在肠道上皮细胞的某些肠道微生物如SFB及其他特定的细胞外病原体有关[3]。研究发现胃肠道上皮细胞定殖的SFB诱导产生的TH17免疫反应能够减弱机体肺部的其他有害细菌(如金黄色葡萄球菌)易感性[11]。

以上研究表明，肠道微生态环境的平衡有赖于肠道菌群的动态平衡，肠道TH17细胞参与肠道免疫反应，TH17细胞的表达、分化及功能与菌群种类及其代谢产物有关，两者相互作用共同参与机体肠道黏膜保护及免疫应答，当微环境发生改变时诱导T细胞分化、分泌产生防御作用。肠道菌群结构紊乱，有害代谢物质的增加破坏肠道免疫平衡屏障，从而导致炎症性疾病的发生。

2 肠道细胞间作用对TH17分化及其功能影响

参与机体免疫应答或与免疫应答相关的细胞有淋巴细胞、DC、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等，在抗原呈递反应中，以上各种细胞发挥不同作用共同参与机体免疫防护机制。肠道微环境的改变能够影响肠道细胞间这种协调作用，从而打破微生态平衡激活T细胞群免疫产生炎症反应。机体内单核细胞及其他参与生物免疫防护机制的细胞(如：DC)在某些因素的刺激下产生大量TGF-β、IL-6、IL-23和IL-21等，这些因子通过影响信号通路的正常传导促进原始T细胞向TH17细胞分化。γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、IL-4等因子发挥作用使阻抑蛋白3(suppressor of cytokine signaling 3，Socs3)的表达和IL-2的分泌增加，从而抑制TH17细胞的分化[12]。Baba等[13]研究发现，肠道菌群可以通过影响DC的成熟状态及与其成熟相关的IL-10分泌、TH1和TH17细胞分化来增强肠道免疫反应耐受性。Long等[14]研究指出，DC在肠易激综合征(IBS)的免疫发病机制中产生重要作用，他们通过构建IBS小鼠模型评估小鼠内脏敏感性，并对肠黏膜固有层DCs表型和功能(LPDCs)进行分离、纯化研究其内吞趋化作用，流式细胞仪分选T淋巴细胞检测表面分子含量，混合淋巴细胞反应(MLR)和趋化性测定LPDCs CD4(+)T细胞表达含量。结果表明：感染引起的肠道免疫反应可以影响内脏敏感性，感染使小鼠对痛觉过敏，表面分子CD86和MHCⅡ在急性感染组表达量降低，而在慢性期表达含量增加；急性期内吞活性增强，而对CD4(+)T细胞的吸引及激活能力下降。在慢性期LPDCs通过吸引和刺激CD4(+)T细胞增殖使内吞活性呈减弱趋势。由此可得IBS急性感染期以TH2细胞表达为主、而IBS长期慢性反应期则以TH17细胞及TH1细胞表达为主参与免疫应答。胸腺基质淋巴细胞(TSLP)在肠道免疫应答中也起到一定重要作用，它与受体TSLP-TSLPR结合影响TH17细胞分化参与机体免疫反应，研究发现TSLP与肠道某些菌群如斯氏菌群(ASF)的定殖量呈同步比例关系。而TSLP、ASF、TH17细胞三者参与肠道免疫反应的具体相关机制有待进一步研究[15]。另外，研究发现肠道固有淋巴细胞(ILCs)中存在一种芳香烃受体(Ahr)，能够促进辅助TH17细胞体外分化，抑制炎症反应并增强肠道黏膜保护屏障作用，当Ahr缺乏时肠道TH17细胞增加，IL-22分泌量降低，SFB定殖量增加。揭示ILCs与TH17细胞之间的免疫关系可能与Ahr及肠道某些共生菌属有关[16]。

3 肠道炎症因子表达异常、基因或蛋白缺失对TH17分化及其功能的影响

肠道TH17细胞及其转化因子活性太高时会引发肠道炎症反应。某些基因的突变及蛋白的缺失均会影响肠道微环境稳态推进机体免疫应答过程。Buonocore等[17]研究发现，IL-23在慢性肠道炎症反应性疾病中发挥重要作用，它能刺激结肠细胞诱导产生IL-17、INF-γ，并使肠道局部或部分有炎症反应的黏膜中干细胞抗原1(SCA-1)、维甲酸相关孤儿受体基因等的表达含量增加。SCA-1是一种磷脂酰肌醇锚定蛋白，属于Ly6基因家族成员，镶嵌于富含鞘磷脂与胆固醇的细胞膜脂筏结构中，在细胞信号转导中发挥重要作用。SCA-1广泛表达于多种组织器官的干/祖细胞及已分化细胞，可调控干/祖细胞的分化与自我更新，与淋巴细胞激活、肠道炎症反应的发生、发展等病理生理过程密切相关。维甲酸相关孤儿受体基因广泛表达于肠道淋巴器官间隔细胞(称为CD4+CD8+双阳性细胞)，这群细胞能够诱导外周和淋巴组织中TH17细胞的产生。非受体蛋白酪氨酸磷酸酶2型(PTPN2)主要在T淋巴细胞和髓样细胞中表达，它们所介导的信号转导在免疫细胞的分化、发育、增殖和凋亡过程中起着重要的作用，PTPN2的缺失能够诱导T细胞向TH1和TH17细胞分化，不利于调节性T细胞(Treg)产生，使肠道炎症易感性增强、肠道菌群结构紊乱及肠道微环境改变，在慢性肠道炎症反应性疾病中，T细胞的异常分化与肠道微生态失衡及PTPN2功能障碍有关[18]。Aiba等[19]指出，编码肿瘤坏死因子样配体1(TL1A)的基因可能与炎症性肠病(IBD)的发病机制有关，TL1A能够通过竞争抑制机体内某些同源受体(如DR3)诱导机体TH17细胞正向分化。具有分子伴侣功能的热休克蛋白gp96的诱导表达也可以影响TH1和TH17细胞分泌的IL-12、IL-17、IL-23及IFN-γ含量，缺乏gp96蛋白则会改变正常免疫防御过程及肠道微环境稳态，从而引发肠道慢性炎症反应[20]。TNF与内皮细胞培养可使其增加MHCⅠ类抗原表达，促进TH17细胞分泌IL-1、IL-8，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖与分化能力，还可以促进中性粒细胞黏附于内皮细胞刺激机体局部炎症反应。2型肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor 2，TNFR2)，又称CD120b、p75，由426个氨基酸残基组成表达于免疫和内皮细胞，与TNF结合提高中性粒细胞的吞噬能力并参与信号传递和T细胞增殖。研究[21]发现，TNFR2可以通过改变宿主中枢神经系统脱髓鞘的少突胶质细胞特异性糖蛋白基因的转录而影响T细胞、B细胞及髓鞘少突胶质细胞特异性糖蛋白及IL-17的表达，当TNFR2缺失时上述细胞产生增加。Miller等[21]经过16S rRNA粪便测序发现TNFR2表达量与不同性别小鼠体内不同肠道菌群种类有关：雄性患病小鼠中肠道燃脂菌(Akkermansia muciniphila)、Sutterella sp、颤螺菌属、Bacteroides acidifaciens、厌氧支原体属含量相对丰富，而雌性患病小鼠肠道中类杆菌属、单形拟杆菌、副拟杆菌属(parabacteroides sp)的分布相对密集。说明TNFR2与宿主性别及肠道菌属分布有关。蛋白激酶O-fucosyltransferase 1(Pofut1)是Notch配体与其受体结合所需的活性酶，当Pofut1缺乏时Notch信号通路受到抑制，巨噬细胞、T淋巴细胞于大量隐窝浸润，诱导TH1和TH17产生免疫应答，与黏液细胞成熟相关的肠道细菌移位至肠系膜淋巴结从而引起慢性肠道炎症反应[22]。美国达拉斯市得克萨斯大学西南医学中心免疫学家Lora Hooper及其同事研究[23]发现：控制某些免疫细胞生长的蛋白质NFIL3基因在患有IBD的患者身上发生了突变。研究人员通过改变光照让小鼠产生时差反应诱导NFIL3基因突变，发现有NFIL3基因突变的小鼠更易发生肠炎且肠内有更多的TH17细胞。也有研究表明，微生物的多样性及种群数量的变化能够影响机体免疫应答活性，Hensley-McBain等[24]将抗生素治疗后的慢性猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的恒河猴的粪便菌群移植到未予治疗的恒河猴肠道2周后，发现后者外周血TH17、TH22细胞的数量显著增加，而CD4(+)T活化程度在胃肠道组织中显著降低，为肠道炎症反应性疾病的治疗提供了新的思路。

4 肠道微环境改变对TH17介导的临床疾病的影响

肠道微生态的动态平衡与机体免疫系统相互作用共同维持人体健康。正常的肠道菌群结构可以保持免疫平衡并抑制炎症反应，肠道菌群结构紊乱则可促进炎症反应的发生、发展。近年来研究[1，3]发现肠道微生物可以通过其代谢产物及其他特异性成分激活免疫细胞(如Tregs、TH17细胞等)，诱导其定向分化、改变分泌功能。肠道微生物的失调还可以导致细菌移位、肠道黏膜屏障功能损伤从而影响机体健康。宿主免疫系统也可通过分泌多种免疫效应因子如 MUC、sIgA、ITF、RegⅢγ、α-防御素等调节肠道微生物的分布和组成，进而调节肠道菌群的稳态[25]。肠道微生物调节TH17细胞稳态，还可以影响肠道代谢转归。Garidou等[26]研究发现高脂饮食能够改变肠道微生物菌群结构并使固有层TH17细胞数量减少，还能改变肠道抗原呈递细胞的表达谱及其在体外产生TH17细胞的能力。饮食能够直接影响肠道菌群结构、中枢神经系统特异性、炎症反应性肠道疾病细胞反应等。长链脂肪酸(Ⅱ)能够增强T辅助细胞向TH1和TH17细胞的分化并损伤肠道p38-MAPK通路从而影响肠道吸收功能。饮食中的短链脂肪酸(SCFAs)则抑制JNK1和p38通路增加调节性T细胞(Treg)数量[27]，因此，调节饮食结构在治疗微生物稳态失衡引起的肠道疾病中可能具有更好的临床意义，而相对药物及其他治疗方法在患者依从性方面前者可能会更好一些。McAleer等[28]在肺适应性免疫应答研究中证明，肠道菌群SFB在肺内CD4(+)T细胞的分化过程中起到重要的调控作用，万古霉素能够降低急性肺感染期TH17细胞数量，但进一步研究发现，万古霉素仅能降低SFB定值引起的IL-17升高，IL-1R相关配体能够增加肺SFB细菌的增殖。另外，人体中与铁螯合的转铁蛋白和乳铁蛋白可以限制细菌的生长。创伤、应激等引起肠道黏膜损伤，造成肠道高铁环境，使乳酸菌等有益菌属量生长速率加快，竞争抑制高铁代谢以维持肠道菌群稳态。Bailey等[29]研究发现：分离筛选出的嗜热链球菌可以减少病原体引发的肠上皮细胞死亡量、抑制NF-κB信号转导通路及IL-8的分泌。嗜热链球菌还能联合大肠杆菌透过肠道黏膜屏障下调机体免疫反应产生的TH1和TH17细胞，为益生菌治疗消化道出血疾病提供了新思路。已有研究[30]表明，IBS患者肠黏膜具有细微的组织学异常，且部分患者肠黏膜固有层免疫活性细胞增多，腹泻型IBS患者较便秘型IBS更为明显。Fu等[30]研究了13例部分肠黏膜病理学有非特异炎性表现及17例无明显病理学改变表现的IBS患者，采用细胞内细胞因子染色和四色荧光抗体流式细胞技术染色两组肠黏膜及外周血中TH1、TH17、TH2细胞比例，Western印迹检测肠黏膜IL-4、IL-12、IL-17的表达，ELISA试验检测IL-4、IL-12、IL-17水平，结果显示：试验组中肠黏膜TH17比例明显高于对照组，外周血表现为升高趋势，外周与肠道局部有不完全相同的炎症反应。提示存在非特异性炎症的IBS患者肠黏膜的免疫系统被激活，表现为TH细胞群向TH17细胞偏移。有研究[4]称相比与健康人群IBD患者的肠道内梭状芽孢杆菌明显减少，表明梭状芽孢杆菌在消化中发挥了重要的作用。此外,研究证实在过敏症、哮喘和许多慢性疾病中Treg反应都极其重要。这些均表明维持这一细菌的适当平衡对于维持正常的免疫平衡具有重要的意义。2005年发表的一项临床研究证实微生物的治疗效应[4]。当IBS患者在接收婴儿双歧杆菌治疗8周后，症状明显改善，抗炎因子与致炎细胞因子的比值也恢复了正常，因此我们认为维持这些细菌的平衡才能维持正常的免疫系统，改变异常的肠道微环境从某种程度上可以加强肠道免疫防御机制，为肠道炎症性疾病的治疗提供了新的理论依据，粪菌移植、益生菌等的研究也成为当前治疗肠道疾病的研究热点。

肠道TH17细胞通过多种途径参与肠道炎症反应。肠道微生态环境改变影响TH17细胞的诱导、分化及分泌功能，并促进肠道黏膜屏障的破坏及炎症反应。以上三者相互作用参与肠道免疫防御机制，在某些炎症性胃肠道疾病的发生、发展中起到重要作用。我们可以通过分子靶向基因免疫疗法改变TH17细胞及其分泌因子的表达治疗某些炎症相关性疾病，也可以通过抑制相关活性酶的产生或选择性移植肠道菌群改善肠道微生态环境，从而降低有害病原体对肠道黏膜的破坏。而肠道微环境的改变、TH17细胞分化及分泌功能、肠道炎症反应中具体机制目前有待继续探讨，具体临床实践及应用还需进一步探究。

[1]Korn T, Bettelli E, Oukka M, et al. IL-17 and TH17 cells [J]. Annu Rev Immunol, 2009, 27: 485-517.

[2]Mayer EA. Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication [J]. Nat Rev Neurosci, 2011, 12(8): 453-466.

[3]Atarashi K, Tanoue T, Ando M, et al. Th17 cell induction by adhesion of microbes to intestinal epithelial cells [J]. Cell, 2015, 163(2): 367-380.

[4]Atarashi K, Tanoue T, Shima T, et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species [J]. Science, 2011, 331(6015): 337-341.

[5]Mazmanian SK, Kasper DL. The love-hate relationship between bacterial polysaccharides and the host immune system [J]. Nat Rev Immunol, 2006, 6(11): 849-858.

[6]Kendal AR, Chen Y, Regateiro FS, et al. Sustained suppression by Foxp3+ regulatory T cells is vital for infectious transplantation tolerance [J]. J Exp Med, 2011, 208(10): 2043-2053.

[7]Zhang M, Qiu X, Zhang H, et al. Faecalibacterium prausnitzii inhibits interleukin-17 to ameliorate colorectal colitis in rats [J]. PLoS One, 2014, 9(10): e109146.

[8]Russell SE, Horan RM, Stefanska AM, et al. IL-36α expression is elevated in ulcerative colitis and promotes colonic inflammation [J]. Mucosal Immunol, 2016, 9(5):1193-1204.

[9]Mondelaers SU, Theofanous SA, Florens MV, et al. Effect of genetic background and postinfectious stress on visceral sensitivity in Citrobacter rodentium-infected mice [J]. Neurogastroenterol Motil, 2016, 28(5): 647-658.

[10]Takata K, Tomita T, Okuno T, et al. Dietary yeasts reduce inflammation in central nerve system via microflora [J]. Ann Clin Transl Neurol, 2015, 2(1): 56-66.

[11]Gauguet S, D’Ortona S, Ahnger-pier K, et al. Intestinal microbiota of mice influences resistance to staphylococcus aureus pneumonia [J]. Infect Immun, 2015, 83(10): 4003-4014.

[12]Hundorfean G, Neurath MF, Mudter J. Functional relevance of T helper 17 (Th17) cells and the IL-17 cytokine family in inflammatory bowel disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18(1): 180-186.

[13]Baba N, Samson S, Bourdet-Sicard R, et al. Commensal bacteria trigger a full dendritic cell maturation program that promotes the expansion of non-Tr1 suppressor T cells [J]. J Leukoc Biol, 2008, 84(2): 468-476.

[14]Long Y, Wang W, Wang H, et al. Characteristics of intestinal lamina propria dendritic cells in a mouse model of postinfectious irritable bowel syndrome [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27(5): 935-944.

[15]Mosconi I, Geuking MB, Zaiss MM, et al. Intestinal bacteria induce TSLP to promote mutualistic T-cell responses [J]. Mucosal Immunol, 2013, 6(6): 1157-1167.

[16]Qiu J, Guo X, Chen ZM, et al. Group 3 innate lymphoid cells inhibit T-cell-mediated intestinal inflammation through aryl hydrocarbon receptor signaling and regulation of microflora [J]. Immunity, 2013, 39(2): 386-399.

[17]Buonocore S, Ahern PP, Uhlig HH, et al. Innate lymphoid cells drive interleukin-23-dependent innate intestinal pathology [J]. Nature, 2010, 464(7293): 1371-1375.

[18]Spalinger MR, Kasper S, Chassard C, et al. PTPN2 controls differentiation of CD4 T cells and limits intestinal inflammation and intestinal dysbiosis [J]. Mucosal Immunol, 2015, 8(4): 918-929.

[19]Aiba Y, Nakamura M. The role of TL1A and DR3 in autoimmune and inflammatory diseases [J]. Mediators Inflamm, 2013, 2013: 258164.

[20]Wolfram L, Fischbeck A, Frey-Wagner I, et al. Regulation of the expression of chaperone gp96 in macrophages and dendritic cells [J]. PLoS One, 2013, 8(10): e76350.

[21]Miller PG, Bonn MB, Franklin CL, et al. TNFR2 deficiency acts in concert with gut microbiota to precipitate spontaneous sex-biased central nervous system demyelinating autoimmune disease [J]. J Immunol, 2015, 195(10): 4668-4684.

[22]Guilmeau S, Flandez M, Bancroft L, et al. Intestinal deletion of Pofut1 in the mouse inactivates notch signaling and causes enterocolitis [J]. Gastroenterology, 2008, 135(3): 849-860, e1-e6.

[23]Yu X, Wang Y, Deng M, et al. The basic leucine zipper transcription factor NFIL3 directs the development of a common innate lymphoid cell precursor [J]. Elife, 2014, 3.

[24]Hensley-McBain T, Zevin AS, Manuzak J, et al. Effects of fecal microbial transplantation on microbiome and immunity in simian immunodeficiency virus-infected macaques [J]. J Virol, 2016, 90(10): 4981-4989.

[25]杨利娜, 边高瑞, 朱伟云. 单胃动物肠道微生物菌群与肠道免疫功能的相互作用[J]. 微生物学报, 2014, 54(5): 480-486.

[26]Garidou L, Pomié C, Klopp P, et al. The gut microbiota regulates intestinal CD4 T cells expressing RORγt and controls metabolic disease [J]. Cell Metab, 2015, 22(1): 100-112.

[27]Haghikia A, Jörg S, Duscha A, et al. Dietary fatty acids directly impact central nervous system autoimmunity via the small intestine [J]. Immunity, 2015, 43(4): 817-829.

[28]McAleer JP, Nguyen NL, Chen K, et al. Pulmonary Th17 antifungal immunity is regulated by the gut microbiome [J]. J Immunol, 2016, 197(1): 97-107.

[29]Bailey JR, Probert CS, Cogan TA. Identification and characterisation of an iron-responsive candidate probiotic [J]. PLoS One, 2011, 6(10): e26507.

[30]Fu Y, Tong JJ, Pan Q, et al. Phenotypic analysis of Th cells in colon and peripheral blood in patients with irritable bowel syndrome [J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2009, 89(30): 2120-2123.

(责任编辑：马 军)

Research progress of the effect of intestinal microenvironment on the differentiation and function of TH17 cells

DONG Lingzhi1, NIE Jing2, WANG Qingcai2

1.Taishan Medical University, Tai’an 271000; 2.Department of Gastroenterology, Tai’an Central Hospital, China

Intestinal microenvironment refers to the intestinal micro ecological environment. It is composed of a large number of microfloras and also involved in body protection of the intestinal mucosa, energy transfer and nutrient metabolism and other physiological mechanisms. The changes of microenvironment can cause intestinal pathological reaction. The imbalance of intestinal flora in human body affects the normal development, differentiation and function of intestinal TH17 cells, which lead to the decrease of intestinal mucosal damage and intestinal inflammation. There is a close relationship among intestinal micro environment, intestinal microflora, intestinal TH17 cells and intestinal inflammatory reaction, but the relationship is not clear at present. The relationship among the intestinal microenvironment, intestinal bacteria group, intestinal TH17 cells, and intestinal inflammation related factors was reviewed in this article, to explore the pathogenesis of intestinal diseases and provide new ideas for treatment of inflammatory bowel diseases.

Intestinal microenvironment; TH17 cells; Intestinal microflora; Inflammatory reaction

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.030

董灵芝，在读硕士研究生，研究方向：消化系统疾病及内镜下诊治。E-mail：981346111@qq.com

王庆才，硕士，教授，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：消化系统疾病及内镜下诊治。E-mail：wqczs@163.com

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1006-5709(2017)07-0832-05

2016-08-03