高原缺氧环境下肠道菌群紊乱与急性重症高原病

汪 冬, 周其全

1. 第三军医大学高原军事医学系军事医学地理教研室, 重庆 400038; 2. 教育部高原医学重点实验室与全军高原医学重点实验室

高原缺氧环境下肠道菌群紊乱与急性重症高原病

汪 冬1, 周其全2

1. 第三军医大学高原军事医学系军事医学地理教研室, 重庆 400038; 2. 教育部高原医学重点实验室与全军高原医学重点实验室

由机械屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障组成的肠道黏膜屏障可有效阻挡人体不受病原体的侵袭。在高原特殊的环境下，肠道黏膜屏障易受到损伤，肠道内细菌与内毒素移位，激活机体免疫系统，释放炎症介质，因此肠源性因素是急性重症高原病的一个重要动因。本文结合文献讨论肠道黏膜屏障损伤机制及其在全身炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome,SIRS)与多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)中的作用，旨在为急性重症高原病的预防与治疗提供借鉴。

高原缺氧; 急性重症高原病; 肠道菌群失调; 脂多糖

高原环境是一个特殊而复杂的生态环境系统，具有低氧、高寒、高蒸发、高辐射、气候多变等气候、地理特点[1]，可对机体多系统产生影响。超过一定的海拔，降水量会下降，而空气湿度低的时候，易引起各种致病菌的繁殖速度加快。高海拔地区空气稀薄，地面温度高，太阳辐射中的紫外线也随海拔增高而增强。除上述特征外，多风沙、高风速、昼夜温差大、气候多变等也是高海拔地区的特点。这些特点对机体都会造成不同程度的损伤，甚至引发高原特发病。

高原肺水肿(high altitude pulmonary edema, HAPE)和高原脑水肿(high altitude cerebral edema, HACE)是性质完全不同的两种重症高原病，其发病机制目前尚不明确。HAPE是一种高蛋白、高渗出性肺水肿，可能由于高原缺氧引起肺泡气-血屏障“漏孔”形成所致[2]。缺氧时炎症介质可使肺血管壁通透性增加及肺毛细血管结构严重破坏，再加上肺动脉高压等综合因素作用导致肺水肿。HACE发病率虽然较低但死亡率很高。脑的重量仅占体质量的2%，在安静状态下，却有15%左右的循环血量进入脑循环系统。据测定，安静状态下100 g脑组织的耗氧量为3.5 ml/min(氧化的葡萄糖量为4.5 mg/min)，说明脑组织的代谢水平很高，同时也意味着脑组织对缺氧也非常敏感。HACE一旦出现，轻者可出现头痛、乏力、感觉异常、睡眠障碍、共济失调等，重者出现意识模糊、嗜睡、昏迷等症状，严重者可致死亡。HACE的发病主要与脑组织水肿、脑血流增加有关。缺氧可引起Na+/K+-ATP酶受损、氧自由基的产生、缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF)与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上调、钙调素、腺苷、细胞因子等过度释放，这些因素被认为是HACE发病的重要因素[3]。

虽然缺氧可作为引起炎症反应一个独立因素，并对机体造成损伤,部分高原病患者在吸氧情况下，症状仍不能及时得到缓解，甚至出现多器官功能衰竭综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，其机制不清。本文尝试从缺氧条件下肠道黏膜屏障破坏、肠道免疫系统激活、肠道菌群失调、内毒素释放这条路径，探讨在高原环境下肠道屏障破坏在高原病发病中的作用及保护肠道屏障功能对机体的保护意义，从而为急性重症高原病的防治提供参考。

1 胃肠道共生菌群的组成

人体肠道中生活着的肠道共生菌群与宿主共同组成一个超个体(super organism)[4]。种类不同的肠道菌群按一定比例组合，互相协同而又互相拮抗，形成动态微生物平衡。肠道微生物群落组成主要可分为三大部分：(1)与宿主共生的生理性细菌，为专性厌氧菌，是肠道的优势菌群，如消化球菌、类杆菌、双歧杆菌、优杆菌等是膜菌群的主要构成者，具有营养及免疫调节作用；(2)与宿主共栖的条件致病菌，以兼性需氧菌为主，为肠道非优势菌群，如肠杆菌、肠球菌，在肠道微生态平衡时是无害的，但在特定的条件下又具有侵袭性，对人体有害；(3)病原菌：大多为过路菌，长期定植的机会少，肠道微生态稳定、机体免疫力正常时，这些菌数量少，不易致病，但在各种致病因素下，如果数量超出正常水平，则可引起人体发病，如变形杆菌、韦氏梭菌、假单胞菌等。肠道共生菌群参与宿主的营养吸收，肠道黏膜屏障防御，肠道菌群与宿主保持共生或拮抗关系，与人体的健康有密切关系。这些微生物群落与其宿主相互作用，构成了特定的微生态系统，对人体有益。当这些正常的微生物群落受到外来因素影响使其菌种和数量发生改变，活性异常或菌群定位出现转移时，原先的平衡遭到破坏，原本正常的共生菌群中就容易容纳外籍菌，出现菌群失调，可成为重要的致病因素。

2 肠道共生菌群与肠道免疫系统的相互作用

肠道共生菌群为肠道正常的黏膜免疫屏障所必需。肠道黏膜屏障、肠道黏膜内免疫系统、肠内共生菌群相互作用，共同组成了肠道的保护体系。肠黏膜免疫系统不断从肠内共生菌群获取抗原，并对共生菌群进行免疫耐受，控制对其的炎症反应[5]。树突状细胞(dendritic cells, DC)可伸出其树突状突触从肠腔内获取各类抗原与细菌的样本，虽然这些树突状突触可穿过黏膜上皮，却不会损坏肠黏膜的完整性，这是因为DC可表达紧密连接蛋白并与相邻的肠上皮细胞保持紧贴，这个过程由淋巴因子CX3CL1调节[6]。值得注意的是，DC多位于小肠远端，与共生菌数量在肠道内数量的增加及淋巴因子CX3CL1表达量的增加一致，这是否提示，不仅肠道的上皮细胞保持正常功能需要DC，肠内共生菌群也需要DC才可保持其稳定性。研究[7]还表明肠内DC可吸收分解细菌，转运递呈抗原至肠黏膜内淋巴结，促进分泌型IgA的分泌，这可保护黏膜不被共生菌群侵袭。这个过程没有T细胞的参与，因此避免了系统性免疫反应发生。无菌条件下的小鼠肠内潘氏淋巴结(Peyer’s patches)发育不良，且产生分泌型IgA的浆细胞数量减少，固有层淋巴细胞数量减少。现在认为，由于肠道菌群的转移或紊乱、内毒素的释放、患者体内炎症因子的激活，是使肠道成为全身炎症反应及多器官功能衰竭的一个重要动因[8]。

3 缺氧引起的炎症反应与体内免疫系统的激活

缺氧可引起机体的炎症反应已得到普遍认同。在高原病患者体内可观察到淋巴因子、C反应蛋白水平升高[9]。对HAPE患者进行纤维支气管镜肺泡灌洗时也可检查到支气管肺泡液中含有大量的蛋白质、红细胞、炎性细胞，免疫球蛋白和补体含量也明显升高。将小鼠短时间置于低氧环境中，也可观察到其血管通透性增加，多个器官内出现炎症细胞聚积，血清中淋巴因子水平升高[10]，甚至在肥胖者可观察到，增大的脂肪细胞会引起脂肪细胞间供氧的不均匀，使脂肪组织的微环境中出现缺氧，引起具有炎性因子性质的脂肪因子的释放，导致巨噬细胞的聚积、慢性炎症反应及胰导素抵抗[11]。

机体对缺氧的适应需要HIF的参与。HIF在缺氧环境中被激活，并可调节其他几种转录因子及酶的活性使组织适应低氧环境。它可调节细胞内的无氧代谢；诱导血管生成以增加组织供氧；同时HIF-1α在髓系细胞分化为单核细胞、巨噬细胞时有重要作用[12]。机体抵御外界病原体的侵入需依靠体内众多免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、DC、自然杀伤细胞等。这些体内的免疫细胞可迅速被激活，清除病原体，呈递信号，并放大免疫反应。髓系免疫细胞可通过HIF依赖的信号通路在低氧的微环境下被激活。HIF-1α缺陷的吞噬细胞不能有效清除细菌且可形成持续性的溃疡性病变[13]。HIF-1α调节髓系细胞的多种功能，它使髓系细胞在缺氧的组织中生成ATP，在缺氧环境中刺激髓系细胞的聚集、迁移和增强杀菌活性[14]；HIF-1α还可通过抑制中性粒细胞的凋亡来延长其在缺氧微环境中的寿命。HIF也影响着调节性T细胞，缺氧诱导产生的信号通路可刺激调节性T细胞(Treg)的增殖与分化[15]。

4 缺氧条件下肠黏膜上皮细胞出现的炎症反应

缺氧可以诱导炎症的产生，出现炎症反应的组织常会加重缺氧。低氧和酸中毒可导致急性胃黏膜损伤、胃肠道蠕动紊乱、分泌型IgA减少。在肠道，低氧肠腔与肠黏膜固有层之间存在氧梯度，在炎症性肠病患者中可观察到，不仅整个黏膜层缺氧加重，术后的肠道活检标本检测也显示HIF-1α、HIF-2α水平升高。

缺氧引起HIF的表达，引起肠道内多种炎症因子释放与黏膜损伤[16]。小鼠体内，可观察到被激活的PHD-HIF路径促进了肠黏膜的炎症反应[17]。而缺氧所诱导的肠黏膜上皮细胞相关基因表达，或有助于提高黏膜屏障的功能；或通过增加内皮细胞内诸如腺苷等信号分子的表达来增强抗炎作用；在炎症性肠病患者中，有研究[18]显示肠黏膜内对缺氧的反应被激活，加重病情的发展，导致急性肺损伤。研究[19]显示，缺氧可增强一些核苷的前体如ATP、ADP、AMP向腺苷转化的酶促反应，导致细胞外的腺苷水平升高，而腺苷可参与抑制固有免疫反应。HIF还可刺激细胞外腺苷产生，同时抑制其进入细胞内及参与胞内代谢。HIF也可通过增强细胞表面腺苷受体的表达影响炎症反应、血管通透性、中性粒细胞在心肌细胞内、肾脏、肝脏内的聚积，肠道缺血或急性肺损伤[20]。

5 高原缺氧条件下肠道菌群的改变与内毒素的释放

一般情况下，肠道菌群与人体和外部环境保持着一个平衡状态，对人体健康起着极为重要的作用。但在高原地区(海拔3 000 m以上)，多数人到达这个高度时，不能立即适应这里的以低气压、低氧为特征的高原环境，而且其中一些人出现以纳差、恶心、呕吐、腹泻、腹胀等肠道微环境紊乱为特征的“高原胃肠应激综合征”。高原地区所处的环境为低氧、低温、强辐射等因素对人体各系统均有明显的影响。当前已认识到，在出现缺血、缺氧所致的肠道功能障碍时，肠黏膜上皮会发生坏死、脱落。侯少范等[21]的研究揭示在高原环境中，机体的自由基代谢受到环境气候因素影响，特别是低氧环境因素的影响而产生紊乱，且自由基反应强度随高原海拔高度的增高而增强。一旦肠道黏膜发生损伤，就会使得定植在上面的肠道菌群不可避免地发生紊乱。应激状态使肠黏膜损伤、萎缩、屏障功能下降，机体的免疫功能紊乱，导致肠道内细菌，细菌内毒素可通过受损的肠黏膜屏障侵入肠外组织，造成肠源性菌血症、毒血症[22]，且损伤的存在导致肠道菌群失调，如嗜氧的肠杆菌过度生长有利于细菌移位(gut bacterial transloeation, GBT)；肠道GBT是指肠道内存活细菌穿过完整的肠壁到达外周的现象，其发病原因是肠道菌群紊乱，它可导致败血症和MODS。当肠黏膜通透性增强到一定程度时，大分子物质细菌和脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)即能穿越损伤的肠黏膜进入组织发生移位。此时肠道内菌群处于紊乱状态，过度生长的细菌及其分泌的毒素引起肠道上皮细胞病变，破坏上皮细胞间的紧密连接，导致肠黏膜屏障功能受损，细菌/内毒素移位发生肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia, IETM)[23]。IETM期间，氧化应激可直接损伤肠道黏膜细胞，并且大量释放炎症因子。LPS能激活吞噬细胞，刺激它们大量释放细胞因子和炎性介质，这些释放的细胞因子和炎性介质进一步造成肠道黏膜受损和微循环障碍，致使肠道屏障受损[24]。促使细菌/内毒素进一步扩散，进一步增加了细菌移位，形成恶性循环；因此，急性重症高原病患者的消化功能障碍也是急性重症高原病中一个不可忽视的并发症[25]。

6 内毒素对组织的损伤

内毒素系革兰阴性杆菌细胞壁组成成分，其主要生物活性成分为LPS，皮摩尔(pmol)至纳摩尔(nmol)级浓度的LPS即可通过刺激单核细胞系统释放细胞因子而引起人和动物的多种生理反应，可导致全身炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome, SIRS)、内毒素血症、败血症甚至MODS，给人类健康带来严重威胁。研究[26-27]发现，LPS刺激中性粒细胞可使其细胞因子、趋化因子、信号分子、转录调节因子表达上调。

细菌LPS是导致机体出现无法控制的炎症反应的重要因素之一。单核/巨噬细胞系统的细胞膜表面存在多种LPS受体。当前的研究认为，LPS进入血液后，与LPS结合蛋白(LPS-binging protein, LBP)结合，LBP迅速与膜绑定的CD14(membrane-bound CD14)或可溶性CD14(solube CD14 Scd14)结合形成LPS/LBP/CD14复合物，该复合物再与一些膜受体如CD11c/CD18、CD55、Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)、趋化因子受体4(chemokine receptor 4, CXCR4)、生长分化因子5(growth differentiation factor 5, GDF5)、热休克蛋白70(heat shock proteins 70，HSP70)、热休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)、MD-2等形成LPS结合簇，启动下游的NF-κB、MAPK、SAPK、p38等信号级联反应，释放炎症因子。但是这些受体是如何组合在一起形成LPS感受器，它们之间是否会相互作用，它们如何对不同的病原体分子进行识别等尚未明确。多种LPS受体簇的存在为抗败血症治疗带来极大的困难，针对单个LPS受体的干预治疗很难奏效。

单核/巨噬细胞系统与LPS结合后激活体液免疫与细胞免疫。单核细胞释放的TNF-α、IL-1在LPS诱导产生的休克的免疫病理生理过程中起着调节作用。它们在LPS进入机体后30～90 min开始释放，且进一步激活炎症级联反应，诱导包括细胞因子、脂质介质、活性氧等的释放，同时上调细胞黏附分子促使炎性细胞向组织迁移。但进行抗TNF与抗IL-1的治疗并未降低败血症的死亡率。其原因或是对其保护机制尚未完全明确，或是在使用相关药物治疗时已经相对较晚，难以挽回病情。

高迁移率族蛋白B1(high mobility group B1, HMGB1)是一种非组蛋白的染色体蛋白质，广泛分布于核内、胞浆与胞膜，它参与稳定核小体，促进基因转录，调节类固醇激素受体的活性。作为巨噬细胞的一种细胞因子样产物，在受到LPS刺激后出现相对较晚，它有可能成为较易控制的干预目标[28]。随后的研究[29]也表明，败血症患者的血清HMGB1升高与死亡率相关，阻断HMGB1或许能成为一种可行的治疗内毒素性休克的方法。

但LPS对其效应细胞的激活过程十分复杂，涉及多种信号分子及信号传导途径，且不同种类的内毒素其效应机制也不相同，多种信号分子之间也是相互影响，构成一个复杂的信号网络系统，使LPS信号通路研究十分困难。

败血症往往伴随着凝血异常，甚至30%～50%的患者会发展为弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)。LPS可诱导内皮细胞与单核细胞分泌组织因子，从而激活凝血级联反应，由于此时血液中产生大量的1型纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen-activator inhibitor type-1, PAI-1)，凝血-纤溶平衡被打破，导致微血管内形成大量微血栓，引起组织灌流不足与器官功能衰竭。

内毒素血症时，一些炎症因子如IL-1、IL-6也参与诱导凝血过程，而IL-10则通过抑制单核细胞释放组织因子起抗凝作用。败血症高凝状态其中一个原因是此时抗凝血酶(antithrombin)、蛋白C(protein C)、组织因子抑制物减少。而这3种抗凝物质的减少，不仅影响到凝血反应，还可抑制单核细胞NF-κB的转录使TNF-α释放减少。

内毒素血症导致的组织器官损伤的机制非常复杂，至今有许多环节未明确。但组织血液灌流不足与缺氧是其主导因素。凝血异常，微血栓形成使微血管阻塞，组织灌流不足，氧及营养物质无法满足组织所需，同时一些有害的组织代谢产物无法及时运出。同时炎症反应激活，炎性细胞浸润直接损伤组织，或释放溶酶体和氧自由基损伤组织。TNF-α和其他细胞因子的表达增加可诱导一氧化氮合酶合成增加，影响血流动力学的稳定，甚至直接影响心肌收缩功能。另外，通过对败血症患者骨骼肌活检显示，其线粒体的呼吸功能受损，有可能是受一氧化氮的抑制[30]。

7 高原环境下肠道黏膜屏障破坏与急性重症高原病

现已明确，肠道可通过多种机制诱导产生全身性炎症反应，在MODS的病情进展中扮演着重要角色[31]。肠道的黏膜、免疫系统、肠内共生菌群之间存在紧密的联系，在生理状态下保持着动态的平衡。当肠道黏膜屏障受损，这种平衡被打破，且经过机体调节或外界干预无法及时恢复这种平衡状态时，机体将进入病理状态。

研究[32]表明，当肠道黏膜屏障受损时，肠道内毒素通过肠系膜淋巴管而不是肝门静脉向全身扩散，肠源性因素可作为始动因素导致SIRS与MODS。Deitch等[33]通过对狒狒的创伤/失血性休克模型的研究发现，血液灌流不足引起肠道黏膜屏障受损时，肠源性因素可导致肺损伤，血管内皮功能异常，骨髓造血功能受损。

在高原恶劣、复杂多变的环境中，部分人群因无法及时适应其环境而致病。高原特殊环境可造成机体多个器官功能的异常，临床上以急性HAPE、急性HACE最为常见。虽然出现的临床表现较少，但事实上肠黏膜对缺氧敏感，人群进入高原后的肠黏膜易受到损伤，常常由于症状不明显或患者自身耐受而被忽视。缺氧导致的HIF-1的激活，可增加肠黏膜的通透性，诱导细胞凋亡，参与肠黏膜炎症反应，损伤肠道黏膜屏障[34]。大鼠在模拟海拔7 000 m的低压低氧环境下，饥饿也使肠道内皮细胞坏死，肠上皮细胞绒毛脱落，肠道黏膜水肿，并出现GBT与内毒素的释放[35]。

肠道黏膜屏障受损，使肠道菌群可进入肠黏膜并释放内毒素。其中一部分细菌被肠黏膜内免疫细胞所吞噬并激活机体内的炎症反应。与此同时，部分细菌释放的LPS进入肠系膜淋巴管，激活细胞免疫与体液免疫，进一步加重了免疫平衡的破坏，诱发凝血系统紊乱，微血栓的形成不仅直接引起组织缺血缺氧，还可造成缺血-再灌注损伤。这些综合性因素使患者在已存在缺氧造成组织损伤的情况下，更易出现病情加重或恶化，而肺组织的损伤又可加重缺氧，形成恶性循环，对患者健康造成很大的威胁。因而，加强对肠道功能与肠道黏膜功能的保护，是避免肠道菌群移位与内毒素释放的一项重要措施。

目前，越来越多的临床病例与动物实验研究提示肠道在急性重症高原病的病程进展中起重要作用。肠黏膜对缺氧缺血敏感，容易受损，可作为原发疾病出现；另一方面，肠黏膜屏障损伤与其他高原疾病相互关联，可作为继发症状加重原有病情。当面对急性重症高原病患者时，应当考虑到肠道在发病机制与病情变化中的作用，所以对肠道屏障功能的保护理应受到相应的重视。

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(责任编辑：陈香宇)

Disorder of gut microflora in high altitude hypoxia and acute severe mountain sickness

WANG Dong1, ZHOU Qiquan2

1. Department of Military Medical Geography, the Third Military Medical University, Chongqing 400038; 2. Key Laboratory of High Altitude of Ministry of Education, Key Laboratory of High Altitude Medicine of PLA, China

The gut barrier consists of mechanical barrier, chemical barrier, bio-barrier and immune barrier, and it effectively protects the body from invasion of pathogens although the gut was contact with huge number of pathogens everyday. In the high altitude environment, failure of the gut barrier subsequently allows passage of bacteria and endotoxin from the gut lumen to the mesenteric lymph and systemic circulation, it leads to activation of the immune inflammatory system and immune inflammatory mediators, the role of gut may as the “motor” of acute severe mountain sickness. This paper discussed the possible mechanism of impaired gut barrier function and the gut contribute to the systemic inflammation response syndrome (SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome (MODS) by retrieving relevant domestic and foreign literature, so as to provide reference for prevention and treatment of acute severe mountain sickness.

High mountain hypoxia; Acute severe mountain sickness; Disorder of gut microflora; Lipopolysaccharide

国家科技支撑计划课题(2009BAI85B03)；军队保健专项课题(2013BJZ032)

汪冬，硕士，主治医师，研究方向：急性重型高原病的防治。E-mail：107552646@qq.com

周其全，教授，硕士生导师，研究方向：高原病与高原危重病的救治。E-mail：Zhouqq9918@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.029

R574

A 文章编号：1006-5709(2017)02-0222-05

2016-04-26