缺氧缺血性脑病中胰岛素样生长因子-1的研究进展

武 楠 陈 婷综述 林丽星审校

1．兰州大学第一临床医学院(甘肃兰州 730000)； 2.兰州大学第一医院（甘肃兰州 730000）

缺氧缺血性脑病中胰岛素样生长因子-1的研究进展

武 楠1陈 婷1综述 林丽星2审校

1．兰州大学第一临床医学院(甘肃兰州 730000)； 2.兰州大学第一医院（甘肃兰州 730000）

缺氧缺血性脑病（HIE）是导致新生儿死亡及神经系统后遗症的主要原因。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）作为一种神经营养因子和抗凋亡因子，在中枢神经系统的发育和成熟中起重要的作用。文章综述IGF-1在缺氧缺血性脑损伤后参与神经保护、神经修复、促进新生血管形成等方面的研究进展。

缺氧缺血性脑病； 胰岛素样生长因子-1； 新生儿

缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）即由围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致的胎儿或新生儿脑损伤。据统计，我国新生儿HIE的发病率约为活产儿的0.3%～0.6%，其中15%～20%在新生儿期死亡，存活者中20%～30%可能留有不同程度的神经系统后遗症，如脑瘫、智力低下和癫痫等[1]。HIE病死率高、预后差，到目前为止，仍无有效的治疗方法来减轻脑损伤，改善预后。因此，HIE早期诊断、治疗及预后中的一系列问题亟待解决。胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）作为一种神经营养因子和抗凋亡因子，是未成熟神经元存活和功能成熟所必须的成分，可促进多种脑细胞存活和增殖，在中枢神经系统的发育和成熟中起重要作用。IGF-1作为HIE的研究热点，也有望成为临床治疗HIE的新靶点。现就IGF-1在HIE中的研究进展综述如下。

1 IGF-1及其在缺氧缺血性脑病中的表达

胰岛素样生长因子家族（insulin-like growth factors，IGFs）在中枢神经系统的发育过程中起着至关重要的作用。该家族包括IGF-1、IGF-2、IGF-1受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）、IGF-2R、胰岛素受体、IGF高度亲和力的胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs）以及一些能够水解IGFBPs的蛋白酶类[2]。其中，IGF-1是由70个氨基酸构成的多肽类激素。IGF-1基因含有6个外显子，这些外显子交替剪接产生了IGF-1的不同亚型（IGF-1A、IGF-1B、IGF-1C），各亚型均通过与IGF-1R结合传递信号。IGF的信号通路是由3个配体（IGF-1、IGF-2和胰岛素）、3个细胞膜受体（IGF-1R、IGF-2R和胰岛素受体）和几个相关的蛋白即胰岛素受体底物（IRS）和Src同源2结构域转化蛋白（SHC）组成。血液中的IGF-1与IGFBPs相结合，约99%的IGF-1可与IGFBP3或IGFBP5及酸性不稳定亚基结合，最后与IGF-1R相结合，从而发生酪氨酸磷酸化和磷酸根转移，触发自身的构象变化，使得酪氨酸激酶活性增强[3]。此过程产生的IRS、ct10调节激酶（CRK）、SHC可引起丝裂原活化蛋白激酶/Ras-Raf细胞外信号调节激酶（MAPK/Ras-Raf-ERK）通路、磷脂酰肌醇3激酶/Akt/mTOR（PI3K/Akt）通路和Janus激酶/信号转导子与转录激活子（JAK/STAT）通路激活[4]，从而影响神经形成、神经元存活和结构可塑性。HIE早期阻断神经细胞胰岛素样生长因子信号转导通路便可防止缺氧缺血性脑损伤[5]。

IGFs可与IGF-1R和低密度脂蛋白相结合通过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）进入脑脊液[6]，通过防止神经细胞凋亡、促进新生血管及神经形成等多种途径减轻缺氧缺血对脑组织的损害[7]。研究发现，HIE模型大鼠神经元IGF-1 mRNA表达在造模成功后1小时快速下降，且其下降水平与缺氧持续时间呈负相关[8]。新生大鼠缺氧缺血2 小时内血清IGF-1水平开始下降[9]，提示缺氧缺血后大脑及外周IGF-1的合成迅速下降使得其正常的神经保护作用受到影响，脑组织产生相应程度的损伤。到目前为止，缺氧缺血引起的血清IGF-1水平降低的机制仍未知。

2 IGF-1参与缺氧缺血性脑损伤的病理生理

2.1 IGF-1与神经保护

IGF-1可促进神经元的存活[10]，在包括神经元在内的一些细胞中，IGF-1可抑制由缺氧、兴奋性毒性等各种刺激诱导的细胞凋亡[11]。用流式细胞仪测定脑细胞线粒体膜电位发现，缺氧缺血并经IGF-1干预的小鼠脑细胞平均荧光强度低于单纯缺氧缺血组，IGF-1可以减轻缺氧缺血脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）后脑水肿，减少神经细胞凋亡[12]，推测其神经保护作用可能与减轻HIBD急性期新生小鼠各部位脑细胞线粒体膜电位的降低及改善线粒体功能有关。IGF-1通过阻止各种损伤后的神经元死亡、促进对抗神经元死亡的防御神经发生上调，为神经元提供营养支持并对神经元起到保护作用[13]。新生大鼠脑组织缺氧缺血后，经皮下注射的IGF-1可通过血脑屏障到达受损部位，使得损伤区域的IGF-1水平升高，激活Akt/GSK3b/p70S6K 信号通路，从而起到保护未成熟神经元的作用[9]。

2.2 IGF-1与神经形成

IGF-1具有促进神经干细胞增殖、迁徙及分化的能力[14]。IGF-1可通过成纤维细胞生长因子-2（ fi broblast growth factor-2，FGF-2）和血小板源生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）等丝裂原促进损伤部位具有分化为神经元、少突胶质细胞能力的祖细胞增殖[15]。研究发现，脑损伤可刺激神经形成，从而替代丢失的神经元[16]。新生大鼠脑缺氧缺血后，鼻腔给予重组人胰岛素样生长因子-1（recombinant human insulin-like growth factor-1， rhIGF-1）1 小时后，脑损伤程度较对照组减轻，同时rhIGF-1也可促进脑缺氧缺血后神经元和少突胶质细胞祖细胞的增殖，增加新生大鼠未成熟神经元的数量，改善缺氧缺血幼年大鼠的神经行为表现[17]。从鼻腔给予HIBD模型大鼠IGF-1，则侧脑室室管膜下区BrdU（5-溴-2-脱氧尿苷-5-单磷酸）阳性细胞、Nestin（巢蛋白）阳性细胞及双阳性细胞的表达均明显增加[14]，也说明IGF-1可有效促进神经细胞的再生。

2.3 IGF-1与髓鞘化

IGF-1促进少突胶质细胞的增殖、存活、分化,并可促进髓鞘合成[18]。研究发现，IGF-1基因缺失小鼠前连合和胼胝体有髓轴突的密度降低了约35%，而无髓鞘和总轴突的密度增加了40%～61%和28%～33%[19]，推测IGF-1基因失活可影响白质纤维束的轴突数量和少突胶质细胞的髓鞘形成。当IGF-1过表达时可使少突胶质细胞数量、髓鞘合成、髓鞘相关基因的表达均增加。将野生型和持续表达IGF-1的转基因小鼠同时暴露于双环己酮草酰二腙3周并观察其胼胝体脱髓鞘发现，野生型于第5周成熟的少突胶质细胞完全消失，而转基因小鼠的成熟少突胶质细胞群则于第4周完全恢复[20]。还有研究发现，新生大鼠于第6、9天经侧脑室给予IGF-1，髓鞘化少突胶质细胞和髓鞘数量分别增加100%和93%[21]，也说明IGF-1可控制大脑少突胶质细胞的数量、促进髓鞘形成。

2.4 IGF-1与突起生长

突起在介导神经信号形成的功能性突触中起重要作用。受损的树突和轴突可破坏神经元的连接，并可产生相应的功能性障碍[22]。IGF-1可促进视网膜、外周神经中神经元突起的生长[23，24]。也有研究发现，新生幼犬海马中的IGF-1含量与顶端树突长度、树突分形维数和树突棘密度正相关[25]。此外，大脑特定区域IGF-1的高表达可短暂的促进海马神经元突触密度的增加。研究发现，过表达IGF-1的转基因小鼠生后14～130天，其齿状回分子层的突触总数可较对照组增加42%～105%[26]。小鼠齿状回局灶性损伤后，侧脑室注射IGF-1， DCX阳性未成熟神经元的树突分支明显增加[27]。可见，IGF-1在维持轴突和树突的形态、促进轴突和树突的生长、改善突触功能中起重要作用。HIBD后突起生长及突触功能的恢复也可能与IGF-1相关。

2.5 IGF-1与血管再生

IGF-1可调节细胞周期、人脐静脉内皮细胞的增殖和血管生成[28]。IGF-1是一种脑血管生成的重要调节剂，可提高HIBD后新生血管形成。脑缺血模型小鼠脑梗死后第8周，IGF-1过表达组的血管密度较盐水处理组显著增加，IGF-1基因转染增强了血管生成,改善了血液流动[29]，这也进一步说明，脑缺血后给予IGF-1可有效的促进慢性损伤期的血管再生。在向经IGF-1处理的细胞中补充25.0 mmol葡萄糖后发现，血管内皮祖细胞的数量轻微增加[30]，说明IGF-1可增强体外培养的人类和小鼠的血管内皮细胞的增殖。另有研究发现，IGF-1可能通过HIF-1-VEGF血管生成途径诱导培养的脑血管内皮细胞生长，成年小鼠注射IGF-1后，脑血管密度明显增加，而给予IGF-1抗体则新血管的形成可受到抑制[31]。JAK/STAT3信号通路抑制剂可下调IGF-1基因的表达，从而引起血管生成减少[32]，说明 IGF-1对血管内皮细胞的调控可能与JAK/STAT3信号通路相关。

2.6 IGF-1与缺氧预处理

缺氧预处理可以改善缺血性脑损伤后的神经功能缺失症状，减少脑梗死面积，对神经元发挥重要的保护作用[33]。缺氧环境中，IGF-I可能通过激活缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）产生适应性反应。给予脑缺血大鼠外源性IGF-I后，HIF-1α水平增加，这也表明低氧耐受的内源性适应机制可能通过激活HIF-1α信号通路诱导IGF-I的表达，从而对缺氧缺血引起的神经元起到保护作用[34]。在缺氧缺血的啮齿类动物模型中，缺氧预处理改善了神经元存活，减少了缺氧缺血诱导的神经元凋亡。在大脑皮层和海马，无论有无缺氧缺血损伤，缺氧预处理均可增加神经元IGF-I mRNA表达水平，当缺氧缺血损伤后，IGF-I可直接增加HIF-1α的DNA结合活性及体外原代培养神经元的存活[35]，这也说明缺氧预处理可减轻脑缺氧诱导的神经细胞凋亡。

3 IGF-1与HIE治疗的新进展

IGF-1参与HIE病理生理的各个方面，通过外源性给药或基因调控的方法可减轻HIBD后脑水肿，减少神经细胞凋亡，促进脑缺氧缺血后神经元和少突胶质细胞祖细胞的增殖，促进血管再生，可能为新生儿HIE的治疗提供一种新思路和新方法。研究发现，将IGF-1基因修饰/未修饰的神经干细胞（neural stem cells，NSCs）经鼠尾静脉注射进HIBD模型大鼠体内后，NSCs-IGF-1 移植组的Brd U 阳性细胞表达率明显高于 NSCs 移植组；行Y-迷宫实验发现，静脉移植NSCs-IGF-1 不但可减轻新生大鼠 HIBD后近期的学习和空间识别能力的损伤，还能明显改善其远期学习和记忆能力，改善 HIBD 大鼠的预后；斜坡实验结果显示，NSCs-IGF-1移植组大鼠运动功能较对照组提高[36]。IGF-1联合低温治疗可减轻缺血后新生绵羊脑白质的损伤程度[37]。全身亚低温联合IGF-1治疗可显著保护新生大鼠脑组织免受HI损伤，低温治疗通过减轻HI诱导的炎症反应，延迟和降低NF-κB激活，从而将IGF-1的治疗时间窗延迟至6 小时[38]。虽然亚低温治疗已作为HIE患儿的推荐治疗手段[39]，但其实施需特定的设施，而短暂的全身体温过低后IGF-1治疗窗的延长可能对HIE患儿具有更大的意义。

4 IGF-1的临床实践

研究发现，HIE新生儿血清IGF-1水平随着HIE程度的加重而降低，HIE新生儿急性期血清IGF-1较正常对照组显著下降，恢复期又显著升高，这可能与急性期机体为保护神经细胞，调集外周血中IGF-1通过血脑屏障进入中枢神经系统，参与内源性保护机制有关[40]。另有研究发现，轻度HIE组患儿恢复期的IGF-1水平明显高于急性期，HIE重度组的血清IGF-1 需较长时间方可恢复至正常水平，且初次发病的患儿体内IGF-1水平在发病24小时内最低[41]。因此推测，IGF-1在HIE不同时期的水平变化可能与患儿脑损伤的严重程度相关，故可能作为治疗HIE新的靶点，为临床治疗HIE提供依据。还有研究发现，发生HIE患儿体内的IGF-1进行了重新分布，脑组织调集外周血中的IGF-1，从而发挥内源性保护机制[42]。目前，IGF-1在临床中的应用仍处于探索阶段，其一是给药途径，是皮下给药[9]、鼻腔给药[17]还是通过基因修饰与干细胞移植相结合[36]应用更加合理高效；其二是给药时间，是HIBD发生后2小时内还是与亚低温相结合延长治疗窗[38]后给药效果好；其三是给药剂量，适宜的IGF-1可以提高治疗效果，改善患儿预后，较低或较高的剂量可能未必达到更好的疗效，或许也可能对患儿产生其他不良反应，故其治疗的最佳剂量仍需进一步研究。

5 展望

IGF-1作为一种生物标志物，是脑生长发育中的一个重要因子，与中枢和外周神经系统损伤修复相关，在缺氧缺血性脑损伤中可起到神经保护作用，参与神经形成及其髓鞘化，促进新生血管的形成。目前虽无有效的临床治疗方法来减轻HIE患儿的脑损伤，但IGF-1或许可作为HIE的辅助治疗来减轻脑损伤程度，改善患儿预后，提高患儿生存质量。

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2017-03-06)

(本文编辑：蔡虹蔚)

Advances in insulin-like growth factor-1 in hypoxic-ischemic encephalopathy

Reviewer: WU Nan1,CHEN Ting1,Reviser: LIN Lixing2(1.The First Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,China; 2.The First Af fi liated of Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,China)

Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is a common cause of neonatal mortality and neurological sequelae.Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) is a neurotrophic factor and anti-apoptotic factor that plays an important role in the development and maturation of the central nervous system.In this paper,we intended to provide a new idea and recent progress of HIE by illustrating the mechanism of action of IGF-1 in neuroprotection,nerve repair and neovascularization after brain hypoxia-ischemia injury.

hypoxic-ischemic encephalopathy; insulin-like growth factor-1; newborn

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.11.017