他汀类药物多效性研究进展

秦峰，蔡辉

·综述·

他汀类药物多效性研究进展

秦峰，蔡辉

他汀类药物可以显著降低血液胆固醇水平，降低心血管疾病和缺血性卒中的发病风险[1-2]，目前在临床广泛使用。除了抑制血脂合成，他汀类药物还具有抗氧化、抗炎、调节细胞凋亡等多效性。本文将结合近年他汀类药物多效性的研究进展做一综述，期望对临床患者的个体化治疗提供帮助。

1 他汀类药物的药理作用机制

他汀类药物一般分为亲水性他汀和亲脂性他汀，前者如普伐他汀、瑞舒伐他汀，后者包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀[3]。他汀类药物通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化成甲羟戊酸，减少下游胆固醇的生物合成，而胆固醇合成减少，使肝细胞内胆固醇水平继发下降，肝细胞内胆固醇水平的下降使肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体表达增加，促进肝细胞从血液摄取更多LDL，从而使循环LDL水平下降[4]。他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时，也使胆固醇合成途径中间产物类异戊二烯的合成减少，使许多蛋白质活性降低，导致细胞的生长、增殖、凋亡、分泌等功能产生变化。如三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白家族的Rho、Ras、Rac蛋白，Ras活性降低可以抑制内皮细胞增殖、减轻内皮炎症；RhoA活性降低可以使内皮细胞NO合成增多，改善血管舒张功能；而Rac1活性降低可以减轻氧化应激。他汀类药物通过抑制这些蛋白的活性，使血管内皮功能得到改善，抑制动脉粥样硬化的进一步发展[5]。

2 他汀类药物的多效性

2.1 他汀类药物的抗炎作用 他汀类药物可以减轻卒中后的炎症反应。卒中发生以后，缺血性损伤的局部脑组织首先出现中性粒细胞的浸润与激活，随后激活的胶质细胞、巨噬细胞以及血管内皮细胞释放活性氧(ROS)、基质金属蛋白酶(MMPs)、诱导性一氧化氮合酶(iNOS)、TNF-α、IL-1β、细胞黏附分子(ICAM)、血管黏附分子(VCAM)等物质。ROS可以与细胞膜脂质、蛋白质以及DNA等发生反应，破坏细胞结构，直接损伤神经元[6]；MMP-9可以分解细胞外基质，使血管通透性增加，甚至破坏血管壁引起出血；iNOS使一氧化氮(NO)合成增多，NO与ROS相互作用形成过氧亚硝酸盐，后者直接损伤DNA；TNF-α可以诱导细胞凋亡，还能够上调核因子-κB(NF-κB)活性，使VCAM-1、ICAM-1表达增加，ICAM-1、VCAM促进白细胞与血管内皮细胞黏附增加，使损伤局部微血管发生闭塞，出现“无复流”现象，进一步加重缺血脑组织的损伤。此外，缺血损伤激活胶质细胞、内皮细胞膜表面的TLR2信号通路，使NF-κB活性上调，促进环氧化酶2(COX2)、IL-1β、IL-17、IL-23、TNF-α的表达；而促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路的激活进一步促进IL-6、IL-8、TNF-α等炎症介质的合成，加重损伤局部的炎症反应，导致细胞死亡[7-8]。

研究[9]表明，辛伐他汀可以抑制脑缺血损伤后局部缺血细胞的NF-κB转录活性，减少COX-2、IL-1β、iNOS的合成。阿托伐他汀除了可以显著降低脑缺血再灌注大鼠血IL-6的水平，还可以抑制缺血脑皮质iNOS、皮质及纹状体ICAM和VCAM的表达，使脑梗死的体积缩小[10]；同时，阿托伐他汀可以激活内皮细胞MAPK家族细胞外信号调节激酶5(Erk5)信号转导通路，抑制蛋白Rac-1活性，减少VCAM-1和ICAM-1的表达，减轻内皮炎症反应[11]；阿托伐他汀还可以减少微血管的白细胞黏附，使炎症血管的大分子物质渗漏减轻[12]。临床研究[13]证实，服用瑞舒伐他汀3周，可以使健康人群外周血TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子的浓度下降，同时外周血单核细胞表面Toll样受体(TLR)-4的表达减少；瑞舒伐他汀治疗12周，可以有效减低慢性阻塞性肺病患者外周血IL-6和高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平[14]，说明瑞舒伐他汀具有抗炎作用。辛伐他汀治疗4周可以明显降低慢性阻塞性肺病患者气道IL-6、IL-17A、IL-22等炎症因子水平，升高炎症抑制因子IL-10水平，同时使气道痰液巨噬细胞数目减少，表明辛伐他汀可以改善慢性阻塞性肺病患者的气道慢性炎症[15]。而EPICENTRE研究[16]证实，匹伐他汀治疗6个月不但可以改善动脉粥样硬化患者颈动脉和主动脉斑块内的炎症，还可以使斑块的体积缩小，说明长期服用匹伐他汀可以作为动脉粥样硬化斑块炎症的治疗手段。

2.2 他汀类药物的抗氧化应激作用 组织的缺血性损伤可以使激活的白细胞释放ROS。ROS可以直接损伤细胞，引起严重的氧化应激，甚至导致细胞死亡。近年的研究[17]表明，烟酰胺二核苷酸磷酸盐(NADPH)氧化酶催化O2转变为ROS，是血管和神经系统超氧化物的主要来源。NADPH氧化酶(NOX)有5种亚型，他汀类药物可以通过抑制Rac蛋白活性，使下游NOX1和NOX2活性减弱，减轻由于NOX活化导致的细胞损伤。辛伐他汀可以抑制NOX2蛋白表达，降低ROS水平，纠正营养障碍模型小鼠的氧化应激、慢性炎症以及纤维化[18]。对缺血再灌注脊髓损伤的研究[19]发现，阿托伐他汀可以减少缺血损伤的脊髓局部超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)的耗竭，抑制黄嘌呤氧化酶(XO)和髓过氧化物酶(MPO)活性而发挥抗氧化、清除自由基的作用。研究[20]表明，瑞舒伐他汀治疗急性缺血性卒中患者1个月，可以有效降低卒中患者血丙二醛(MDA)和氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)水平，说明瑞舒伐他汀可以有效抑制急性缺血性卒中后的脂质过氧化反应。2013年一项前瞻性、随机研究[21]证实，辛伐他汀和瑞舒伐他汀在有效降低高脂血症患者血脂水平的同时，还可以降低患者血8-异构前列腺素和oxLDL的水平，说明他汀治疗可以减轻脂代谢紊乱患者的氧化应激水平，降低患者心血管疾病的发生风险。

2.3 他汀类药物对凝血系统的影响 CD36(glycoprotein Ⅳ)是表达于多种细胞表面的单链糖蛋白，ox-LDL与血小板膜CD36结合后生成内源性ROS，ROS可以促进血小板活化和血栓形成[22]。辛伐他汀和普伐他汀可以通过直接与CD36作用或者通过影响CD36胞内信号转导通路等途径，发挥抑制血小板激活和聚集的作用；辛伐他汀和普伐他汀可以明显抑制胶原和二磷酸腺苷(ADP)处理后活化的血小板表面CD36和活化型纤维蛋白原受体(GPⅡb-Ⅲa)的表达；同时辛伐他汀或者普伐他汀还可以增强阿司匹林的抗血小板活性，明显减少血栓素的生成[23]。此外，阿托伐他汀可以抑制内皮细胞分泌纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)和凝血酶敏感蛋白1(TSP-1)，促进细胞分泌组织型纤溶酶原激活物(tPA)，发挥抑制血栓形成功能[24]。研究[25]表明，对于已经发生肺栓塞的患者，无论患者是否在服用维生素K拮抗剂，长期应用他汀可以降低肺栓塞的再发风险；而一项对于65岁以上老人的研究[26]表明，服用他汀可以降低深静脉栓塞再发的风险，而且随着他汀服用时间的延长，这种风险降低越发显著，这表明他汀可能会成为预防深静脉血栓形成的药物之一。

2.4 他汀类药物对免疫功能的调节 树突状细胞(DC)是能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，是启动、调控和维持免疫应答的中心环节，未成熟DC表面具有较低水平的抗原递呈分子主要组织相容性复合物-Ⅱ(MHC-Ⅱ)、共刺激分子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等)和黏附因子(ICAM-1、ICAM-2、LFA-1等)，未成熟DC可以诱导T细胞处于低免疫反应状态，从而诱导免疫抑制。他汀类药物可以抑制DC的分化和成熟，减轻自身免疫反应[27]。对实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)和实验性自身免疫性神经炎(EAN)的研究[28-29]发现，阿托伐他汀可以诱导DC低表达抗原递呈分子MHC-Ⅱ和共刺激分子CD80、CD86，成为耐受性树突细胞(tolDC)。tolDC可以抑制CD4+T细胞增殖，促进CD4+T细胞转化为CD4+、CD25+调节性T细胞(Treg)，Treg通过分泌炎症抑制因子IL-10、TGF-β，以及通过细胞-细胞接触依赖的抑制模式来抑制T辅助细胞的活化和分化，抑制B淋巴细胞产生抗体来抑制自身免疫[30]。他汀类药物还可以通过上调细胞因子分泌抑制物(SOCS)1，SOCS3和SOCS7的基因表达来影响抗原递呈细胞(APC)的细胞因子分泌和抗原摄取，如辛伐他汀通过抑制RhoA、Rac1和Rab1的蛋白活性，使复发缓解型多发性硬化患者树突状细胞SOCS1、SOCS3和SOCS7表达增多，导致信号转导蛋白和转录激活物(STAT)以及细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)活性减退，使炎症因子IL-1β、IL-23、转化生长因子(TGF)-β合成减少[31]，达到减轻自身免疫反应的作用。临床研究[32]证实，对接受抗逆转录病毒治疗的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者加用阿托伐他汀，可以抑制CD8+T细胞的活化和耗竭；加用普伐他汀可以促进免疫细胞分泌IFN-γ，改善患者免疫功能。同样对撒哈拉以南非洲的AIDS患者研究[33]证实，在抗逆转录病毒治疗的基础上加用阿托伐他汀，可以抑制CD8+T细胞的活化以及CD4+T细胞的耗竭，降低AIDS患者的死亡率。

2.5 他汀类药物对细胞凋亡的影响 在急性心肌梗死的研究[34]中，辛伐他汀治疗2周可以促进缺血损伤细胞表达B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白，显著减低Bcl-2相关X蛋白(BAX)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase3)的表达，减少心肌梗死后出现的心肌凋亡。环孢菌素诱导的肾病，可以出现TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、smad2、smad3、caspase3等蛋白表达上调。瑞舒伐他汀可以抑制TGF-β1、α-SMA、smad2和smad3的表达，抑制caspase3、caspase7、caspase8蛋白合成，下调BAX/Bcl-2比值，发挥抑制组织纤维化的形成、减少细胞凋亡的作用，减轻环孢菌素对肾脏的毒性作用[35]。支气管扩张或者慢性阻塞性肺病患者由于气道持续的慢性炎症，使患者长期咳嗽，呼吸功能受限。阿托伐他汀治疗6个月，可以使患者的慢性咳嗽得到有效缓解，运动耐量得到改善，炎症标记物IL-8、CRP明显下降。对患者的痰液分析[36]发现，凋亡的中性粒细胞明显增多。说明阿托伐他汀可能促进支气管内中性粒细胞的凋亡使气道炎症得到改善。在肿瘤细胞膜表达的胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)由α、β亚单位构成，IGF-1R可以激活MAPK和PI3K/Akt-1信号转导通路，这种激活往往提示肿瘤的进展和转移。研究[37]证实，辛伐他汀可以下调肝外胆管癌细胞表面IGF-1Rβ的表达以及抑制IGF-1R下游ERK和PI3K/Akt-1信号转导通路的激活，抑制细胞增殖，上调促凋亡蛋白BAX表达，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。表明他汀类药物或许可以用于肿瘤高风险人群的肿瘤预防，或者肿瘤患者的治疗。

2.6 他汀类药物可以稳定动脉粥样硬化性斑块 动脉粥样硬化性斑块的破裂促使血栓的形成，同时局部表达增加的细胞糖基化终产物受体(RAGE)可以激活NF-κB，后者可以明显上调炎症因子、细胞因子和黏附分子的表达，加重斑块局部炎症。对ApoE基因缺陷小鼠动脉斑块的研究[38]表明，辛伐他汀治疗可以显著缩小斑块内富含脂质的坏死内核，增加斑块内巨噬细胞和平滑肌细胞数量，在斑块局部减少RAGE的形成，抑制NF-κB的激活，使ICAM-1、VCAM-1分泌减少。同时辛伐他汀还可以上调抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl的表达，下调促凋亡基因P53的表达，通过改变斑块成分，调节细胞凋亡等途径稳定斑块，减少斑块破裂。此外，他汀可以通过直接降低胆固醇浓度、缩小动脉粥样硬化斑块脂核、直接溶解胆固醇结晶，使动脉斑块缩小，减少斑块破裂[39]，而且他汀类药物还可以抑制斑块内的髓过氧化物(MPO)、COX-2、MMP-2和MMP-9等蛋白活性，减轻局部炎症，使斑块稳定[40]。

3 他汀类药物的不良反应

他汀在抑制胆固醇生物合成的同时，也使胆固醇合成途径的中间产物类异戊二烯、多萜醇和辅酶Q10合成减少。类异戊二烯的缺乏可以下调脂肪细胞和横纹肌细胞表面葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达，使细胞从外周摄取葡萄糖减少，加重胰岛素抵抗；多萜醇的合成减少使细胞膜表面胰岛素受体表达减少；辅酶Q10水平下降，可以引起胰腺β细胞ATP合成减少，胰岛素分泌延迟[41]。METSIM研究[42]证实了不同种类和剂量的他汀具有不同的2型糖尿病发病风险。该研究纳入8749例研究对象，随访时间约6年，结果表明，服用他汀可以降低他汀服用人群的胰岛素敏感度和胰岛素分泌量，增加2型糖尿病的发病风险。进一步分析表明，服用辛伐他汀和阿托伐他汀可以显著升高血糖和糖化血红蛋白，降低胰岛素敏感度和胰岛素分泌量。而服用氟伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀具有较低的2型糖尿病发病风险。此外，他汀类药物还可以诱发肌病、横纹肌溶解、转氨酶升高、白内障等症状[43]。所以，服用他汀类药物应监测肝酶和肌酶，了解不良反应发生的危险因素，以便及时制定防治策略。

4 结语

他汀类药物通过降低血脂水平，可以有效治疗动脉粥样硬化性血管病，他汀类药物体现的抗炎、免疫调节、抑制细胞增殖、诱导凋亡等效应，提示他汀类药物也许可以用于自身免疫性疾病、肿瘤、抗移植物的排斥等疾病的治疗[44-45]。但是，由于他汀类药物具有不同的分子结构和理化特性，决定了他汀类药物具有不同的药理作用，随着对他汀类药物研究的不断深入，该类药物也许会在临床不同疾病的治疗中发挥更大作用。

[1]Amarenco P, Labreuche J. Lancet Neurol, 2009, 8: 453.

[2]Mihaylova B,Emberson J,Blackwell L,et al.Lancet,2012,380:581.

[3]McFarland AJ, Anoopkumar-Dukie S, Arora DS, et al. Int J Mol Sci, 2014, 15: 20607.

[4]Sirtori CR. Pharmacol Res, 2014, 88: 3.

[5]Davignon J. Br J Clin Pharmacol, 2012, 73: 518.

[6]Chen H, Yoshioka H, Kim GS, et al. Antioxid Redox Signal, 2011, 14: 1505.

[7]Kawabori M, Yenari MA. Curr Med Chem, 2015, 22: 1258.

[8]Jin R,Liu L,Zhang S,et al.J Cardiovasc Transl Res,2013,6:834.

[9]Anthony Jalin AM, Lee JC, Cho GS, et al. Biomol Ther, 2015, 23: 531.

[10]Ouk T, Potey C, Laprais M, et al. Fundam Clin Pharmacol, 2014, 28: 294.

[11]Wu K,Tian S,Zhou H,et al.Biochem Pharmacol,2013,85:1753.

[12]McGown CC, Brookes ZL, Hellewell PG, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2015, 388: 557.

[13]McGuire TR, Kalil AC, Dobesh PP, et al. Curr Pharm Des, 2014, 20: 1156.

[14]Neukamm A, H?iseth AD, Einvik G, et al. J Intern Med, 2015, 278: 59.

[15]Maneechotesuwan K, Wongkajornsilp A, Adcock IM, et al. Chest, 2015, 148: 1164.

[16]Watanabe T, Kawasaki M, Tanaka R, et al. Cardiovasc Ultrasound, 2015, 13: 17.

[17]Margaritis M, Channon KM, Antoniades C. Antioxid Redox Signal, 2014, 20: 1198.

[18]Whitehead NP, Kim MJ, Bible KL, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112: 12864.

[19]Nazli Y, Colak N, Alpay MF, et al. Clinics(Sao Paulo), 2015, 70: 52.

[20]Moon GJ, Kim SJ, Cho YH, et al. J Clin Neurol, 2014, 10: 140.

[21]Moutzouri E, Liberopoulos EN, Tellis CC, et al. Atherosclerosis, 2013, 231: 8.

[22]Magwenzi S, Woodward C, Wraith KS, et al. Blood, 2015, 125: 2693.

[23]Luzak B, Rywaniak J, Stanczyk L, et al.Eur J Clin Invest, 2012, 42: 864.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22409214.

[24]Brioschi M,Lento S,Tremoli E,et al.J Proteomics,2013,78:346.

[25]Biere-Rafi S, Hutten BA, Squizzato A, et al. Eur Heart J, 2013, 34: 1800.

[26]Tagalakis V, Eberg M, Kahn S, et al. Thromb Haemost, 2016, 28: 115.

[27]Tsakiri A, Tsiantoulas D, Frederiksen J, et al. Exp Neurol, 2010, 221: 320.

[28]Li XL, Liu Y, Cao LL, et al. Mol Cell Neurosci, 2013, 56: 85.

[29]Xu H, Li XL, Yue LT, et al. J Neuroimmunol, 2014, 269: 28.

[30]Yeh H, Moore DJ, Markmann JF, et al. Transplant Rev(Orlando), 2013, 27: 61.

[31]Zhang X, Tao Y, Wang J, et al. Eur J Immunol, 2013, 43: 281.

[32]Overton ET,Sterrett S,Westfall AO,et al.AIDS,2014,28:2627.

[33]Nakanjako D, Ssinabulya I, Nabatanzi R, et al. Trop Med Int Health, 2015, 20: 380.

[34]Luo KQ, Long HB, Xu BC. Cell Biochem Biophys, 2015, 71: 735.

[35]Nam HK, Lee SJ, Kim MH, et al. Am J Nephrol, 2013, 37: 7.

[36]Mandal P, Chalmers JD, Graham C, et al. Lancet Respir Med, 2014, 2: 455.

[37]Lee J, Hong EM, Jang JA, er al. Gut Liver, 2016,10:310.

[38]Qin W,Lu Y,Zhan C,et al.Cardiovasc Drugs Ther,2012,26:23.

[39]Abela GS, Vedre A, JanoudiA, et al. Am J Cardiol, 2011, 107: 1710.

[40]Puato M, Zambon A, Faggin E, et al. Curr Vasc Pharmacol, 2014, 12: 518.

[41]Kei A, Rizos EC, Elisaf M. Ther Adv Chronic Dis, 2015, 6: 246.

[42]Cederberg H, Stancáková A, Yaluri N, er al. Diabetologia, 2015, 58: 1109.

[43]Mlodinow SG, Onysko MK, Vandiver JW, et al. J Fam Pract, 2014, 63: 497.

[44]Szyguta-Jurkiewicz B, Szczurek W, Zembala M. Kardiochir Torakochirurgia Pol, 2015, 12: 42.

[45]Stryjkowska-Góra A, Karczmarek-Borowska B, Góra T, et al. Contemp Oncol(Pozn), 2015, 19: 167.

210002南京军区南京总医院中西医结合科

蔡辉

R972

A

1004-1648(2017)01-0076-03

2016-01-11

2016-04-28)