经皮左心耳封堵术的应用现状

2017-03-08 18:49陈莎莎潘文志周达新
上海医药 2017年3期
关键词:脑卒中

陈莎莎+潘文志+周达新

摘 要 非瓣膜性心房颤动相关的血栓栓塞发生率、致残率和致死率高,会极大影响患者的生活质量,而口服抗凝药物又存在出血风险高、治疗依从性差等局限性,故如何安全、有效地预防心房颤动相关的血栓栓塞一直是临床难题之一。经皮左心耳封堵术基于90%的非瓣膜性心房颤动相关血栓来源于左心耳的事实,对左心耳进行经导管的介入封堵,以替代抗凝药物预防血栓栓塞,避免抗凝药物治疗所带来的出血风险。近20年来,该技术的安全性和有效性已得到众多临床研究的证实,为需进行抗凝治疗、但合并存在抗凝药物治疗禁忌或出血风险高的非瓣膜性心房颤动患者提供了一种重要的血栓栓塞预防方法。

关键词 经皮左心耳封堵术 非瓣膜性心房颤动 脑卒中 动脉系统栓塞

中图分类号:R541.75 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2017)03-0003-08

Present situation of percutaneous left atrial appendage occlusion

CHEN Shasha*, PAN Wenzhi, ZHOU Daxin**

(Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ABSTRACT The stroke and trans-arterial embolization related to non-valvular atrial fibrillation (NVAF) have high morbidity and mortality and can seriously impact the quality of life. Oral anticoagulants (OACs), although as the first-line therapy, are always accompanied by bleeding risk and poor compliance. So how to safely and effectively prevent atrial fibrillation-related thromboembolism has been one of the clinical challenges. Closing the left atrial appendage instead of taking OACs for the prevention of thromboembolism can efficiently reduce the bleeding risk induced by OACs because 90% thrombus come from the left atrial appendage. Many clinical studies have preliminarily proved the safety and efficiency of percutaneous left atrial appendage occlusion in recent two decades, which can provide an important therapy for the patients with NVAF to whom the OACS therapy is necessary but having anticoagulant therapy contraindications or high risks of both embolization and bleeding.

KEy WORDS percutaneous left atrial appendage occlusion; non-valvular atrial fibrillation; stroke; trans-arterial embolization

非瓣膜性心房顫动(non-valvular atrial fibrillation, NVAF)相关的脑卒中和动脉血栓栓塞的发病率高、致残率和致死率高、治疗难度大,因此预防脑卒中成为心房颤动患者管理中最为重要的治疗目标。在NVAF相关的血栓栓塞性脑卒中中,约90%的血栓栓子来源于左心耳[1],进行左心耳封堵可有效预防NVAF相关的脑卒中。近20年来,微创介入手术经皮左心耳封堵术(percutaneous left atrial appendage occlusion, PLAAO)发展迅速,多种 PLAAO所用封堵器先后面世并在欧盟和美国获批用于临床。对PLAAO及其所用封堵器的众多临床研究证实,PLAAO用于NVAF患者安全、有效。本文就PLAAO的适用人群、手术过程及其相关临床研究结果作一概要介绍。

1 心房颤动相关的流行病学及PLAAO的适用人群

1.1 心房颤动的发病率

心房颤动是最常见的心律失常类型,总人群发病率为1% ~ 2%,并有随年龄增长、发病率逐渐升高的特点。欧洲目前有心房颤动患者约600万例,预计50年后患者数将至少增加1倍[2]。我国的心房颤动患病率在30 ~ 80岁人群中为0.77%,在>80岁人群中达30%以上[3]。

1.2 心房颤动与脑卒中

心房颤动患者的脑卒中风险较普通人群高5倍,约20%的脑卒中发生于心房颤动患者。脑卒中是心房颤动患者的第一大致残因素和第三大致死因素,约70%的心房颤动合并脑卒中患者的结局为死亡或永久性病残[4-5]。

1.3 心房颤动相关的血栓预防策略及PLAAO的适用人群

2016年欧洲心脏病学学会(European Society of Cardiology, ESC)发表的心房颤动患者管理指南[6]推荐,所有具有1种脑卒中风险因素的NVAF患者(CHA2DS2-VASc评分≥1,表1)均需接受抗凝治疗(除“女性”为唯一风险因素的患者外),且所有患者事先均需接受出血风险评估(HAS-BLED评分≥3为出血风险高,表2)。可选用的抗凝药物主要包括传统口服抗凝药物即维生素K抑制剂华法林和新型口服抗凝药物,如直接凝血酶抑制剂和Ⅹa因子抑制剂。

华法林价廉,但存在治疗窗窄、疗效易受食物及其他药物的影响且个体差异大、需频繁检测患者的国际标准化比值(international normalized ratio, INR)、出血风险高并严重等局限性。实际上,华法林治疗在临床上的指南实践率颇差。在欧美国家有抗凝治疗指征的心房颤动患者中,有33% ~ 45%的患者未接受华法林治疗[7-8]。即使在接受华法林治疗的患者中,仍有36%患者的INR未能得到有效控制,华法林治疗相关的主要出血事件发生率为16%,出血相关的再住院率、致死和致残率或需再次介入手术率高达90%[9]。此外,华法林治疗的依从性差,任何年龄段患者4年内的治疗中断率均达50%左右,中断治疗的原因包括疗效不佳、出血并发症和患者意愿等[10]。

新型口服抗凝药物具有无需频繁检测患者的INR、疗效不易受食物和其他药物的影响等优点,与华法林治疗相比,可在有效抗凝的基础上一定程度地降低患者的出血性脑卒中风险(表3),但仍存在出血风险、治疗依从性差等局限性,且价格昂贵。

NVAF相关的血栓栓塞预防除使用药物抗凝治疗外,手术治疗也是选择之一。左心耳是左心房上的一盲端结构。心耳内存在较多的梳状肌,血流容易瘀滞于此而形成血栓。约90%的NVAF相关脑卒中的血栓栓子来源于左心耳[1]。因此,封堵左心耳可有效预防NVAF相关的血栓栓塞,具体手术方式包括外科左心耳缝扎术和PLAAO,其中外科左心耳缝扎术治疗的创伤大,即使对有此手术治疗指征的患者,也很少单独施行左心耳缝扎术,通常都与其他心脏手术一同进行。相比之下,PLAAO治疗的创伤小。随着PLAAO技术的逐渐成熟及相关研究结果的发表,2012年ESC发表的心房颤动患者管理指南[14]首次正式对PLAAO的适用人群进行了界定,推薦对血栓栓塞风险高并对长期使用口服抗凝药物治疗有禁忌的心房颤动患者施行PLAAO(表4),推荐级别为Ⅱb。该推荐在2016年ESC发表的心房颤动患者管理指南[6]中得到了维持。

2 PLAAO所用封堵器的种类及手术过程

2.1 左心耳的解剖特征

左心耳在孕3周时开始发育成熟,并在整个胎儿期发挥着左心房功能。成人左心耳的大小与自己的大拇指相当,但形态各异,开口直径范围为10 ~ 40 mm。对932例心房颤动患者CT检查图像的分析发现,左心耳的形态主要有4型,即仙人掌型(占30%)、鸡翼型(占30%)、风向袋型(占19%)和菜花型(占3%)[15]。左心耳的解剖结构对施行PLAAO的成功率和左心耳封堵效果有决定性的影响。

2.2 PLAAO所用封堵器的种类

目前,PLAAO所用的封堵器有近10种(表5),其中上市最早、已植入数量最多的是ACP封堵器。不过,临床研究最多的是Watchman封堵器,其也是现唯一一种同时获得了欧盟和美国批准的PLAAO所用封堵器。LAmbre封堵器由我国公司自主研发,与其他PLAAO所用封堵器相比,具有输送鞘直径更小、能适应不同的左心耳解剖结构且不需输送鞘深插、植入难度较小等优点。后文将着重介绍使用这3种PLAAO所用封堵器的手术过程及临床研究结果。

2.3 PLAAO所用封堵器尺寸的选择

施行PLAAO前须常规进行经食道的超声心动图和肺静脉CT检查,一为排除左心房和左心耳的血栓形成,二为探查左心耳的形态,三为测量左心耳的开口直径、封堵器着陆区域直径和左心耳深度(即长轴长度)。根据测得的数据,结合术中进行的经导管左心耳造影检查结果,综合考虑、选择封堵器的尺寸。

2.3.1 Watchman封堵器

Watchman封堵器是现唯一一种同时获得了欧盟和美国批准的PLAAO所用封堵器,自2009年起全球已共有超过10 000例心房颤动患者接受了植入该封堵器的PLAAO。Watchman封堵器是由镍钛合金骨架构成的类半球形装置,其外形适合于大多数左心耳结构,并有160 μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜覆盖于封堵器的头1/3部分,以在植入封堵器后促进内皮增生、覆盖,达到完全封堵左心耳的目的。此外,在该封堵器中部的骨架上环绕有10个固定锚钩,它们将插入左心耳组织,以保证封堵器稳固。

一般情况下,根据测得的左心耳开口直径和封堵器着陆区域直径,选用的封堵器的尺寸应大于封堵器着陆区域直径4 ~ 6 mm,但Watchman封堵器因自身结构特点及植入时需深插输送鞘,并不适用于深度大于开口直径的左心耳,这也是其相较于其他封堵器的最大局限性。随着术者对左心耳和封堵器结构认识的深入、手术经验的积累,在对一些略超解剖结构要求的左心耳施行PLAAO时,术者也常选用尺寸较封堵器着陆区域或左心耳开口直径大7 ~ 9 mm的封堵器,并通过“借器械深度”、“漏肩覆盖”等技术来较好地完成左心耳封堵,以弥补封堵器尺寸适用性上的不足。

2.3.2 ACP封堵器

ACP封堵器是最早用于临床且迄今应用最广的一种PLAAO所用封堵器,自2002年起全球已共有11 000多例心房颤动患者接受了植入该封堵器的PLAAO。ACP封堵器的结构不同于Watchman封堵器,其由近端的圆形伞盖和远端的圆柱形伞体构成,在伞体末端还有用于保证封堵器稳固的固定锚钩。

植入ACP封堵器时受左心耳深度的限制较少,更重要的是测量左心耳的开口直径和垂直于左心耳长轴的靠近其开口处的封堵器着陆区域的直径。ACP封堵器的标识尺寸为其圆柱形伞体的底部圆形直径,选用的尺寸通常应较封堵器着陆区域直径大2 ~ 4 mm(表6)。相较于Watchman封堵器,ACP封堵器的植入不过分追求左心耳深度,可能更适合不同解剖结构的左心耳封堵,且因不需深插输送鞘,减少了手术相关心包填塞的风险。

2.3.3 LAmbre封堵器

LAmbre封堵器由我国先健科技(深圳)有限公司自主研发,现虽还处于临床研究阶段,但独特的设计似使其在同类产品中具有一定的优势(表7)。LAmbre封堵器由近端的伞盖和远端的半球形伞体组成,伞体中部也有固定锚钩。LAmbre封堵器分为标准型号和特殊型号,其中标准型号的伞体直径为16 ~ 36 mm,伞盖直径较伞体大2 ~ 4 mm,同其他PLAAO所用封堵器一样,适用于大多数形态的左心耳封堵。但对分叶均大、开口呈喇叭形的左心耳,植入标准型号的LAmbre封堵器不能成功封堵或封堵后会遗留较大残余的旁分流,此时宜植入LAmbre封堵器的特殊型号。后者的伞体直径为16 ~ 26 mm,伞盖直径较伞体大12 mm,当将其伞体锚定于左心耳的一个分叶后,即可以大伞盖封堵整个左心耳。

与ACP封堵器一样,植入LAmbre封堵器前也需测量左心耳的开口直径和封堵器着陆区域直径,且选用的封堵器的尺寸(伞体直径)通常应大于封堵器着陆区域直径4 ~ 6 mm。不过,LAmbre封堵器远端半球形伞体的展开方式较特殊,是从输送鞘内向前推出的,推进过程中伞体骨架类似“章鱼触脚”般地由内向外抵达并锚定于左心耳壁,以伞部骨架最低点与伞盖连接处的不透标记点平行为达完全释放。LAmbre封堵器的这种独特设计及伞体释放方式使得输送鞘不需深插,并在伞体释放和锚定过程中不需回撤,可避免封堵器回弹,且对同轴性要求降低,一定程度上易化了植入操作,安全性也提高。

2.4 PLAAO的手术过程

虽然PLAAO所用封堵器的种类多样,但植入过程大同小异(图1)。需指出的是,Watchman封堵器为单体式封堵器,一般需输送鞘深插至左心耳底部,因此对左心耳深度的要求较高,对左心耳形态的适应性稍逊于ACP封堵器(由伞盖和伞体两部分构成)。在手术器械方面,除不同封堵器所用的输送鞘不同外,其他均一致,具体包括6 F血管鞘(可选用不同公司的产品)、房间隔穿刺系统(如SL1房间隔穿刺鞘及其针)、0.035〃可交换超硬导丝(如波科Amplatz Super Stiff导丝)、5或6 F猪尾巴导管、造影系统(如三连三通阀、环柄注射器和造影剂)、压力检测系统(如压力换能器)、60 ml螺纹注射器和并发症处理器材(如心包穿刺针)等。

给犬类动物植入PLAAO所用封堵器后进行的尸体解剖结果证实,内皮完全覆盖封堵器至少需待45 d[16]。因此,对心房颤动患者施行PLAAO后应常规给予口服抗凝药物抗凝治疗45 d,然后使用阿司匹林100 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d抗血小板治疗至满6个月,之后还需终生单用阿司匹林100 mg/d抗血小板治疗。

3 PLAAO相关的重要临床研究及其结果

在各种PLAAO所用封堵器中,Watchman封堵器的临床数据最多,自2002年起开始研发至2015年获得美国批准,其先后经历了安全性研究[17]、与华法林比较的“PROTECT AF”试验[18-19]和“CAP”研究[20]、针对对华法林治疗有禁忌人群的“ASAP”研究[21]、针对高血栓栓塞风险人群且与华法林比较的“PREVAIL”试验[22]和对真实世界的“ALL COMER”EMEA研究,结果(表8)均证实施行植入Watchman封堵器的PLAAO预防NVAF患者血栓栓塞安全,且疗效不劣于长期口服华法林抗凝治疗的疗效。2012年ESC推荐对NVAF患者施行PLAAO(推荐级别为Ⅱb)的主要依据就是“PROTECT AF”和“PREVAIL”试验的研究结果。其中,“PROTECT AF”试验显示,与长期口服华法林治疗组相比,Watchman封堵器植入组在所有安全性、有效性终点上均达到了非劣性标准。“PREVAIL”试验的入选患者具有更高的血栓栓塞风险,他们在被植入Watchman封堵器后需先使用45 d的华法林抗凝、而后使用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗至满6个月(已排除本就需要使用氯吡格雷治疗的人群),在患者入选和排除标准方面与“PROTECT AF”试验不同(表9)。在“PREVAIL”试验中,Watchman封堵器植入组的总有效性终点并未达到预期的非劣性标准,但因不良事件发生率低,总体上仍可比于长期口服华法林治疗组。但从该试验结果亦可看出,PLAAO的有效性、尤其是对高血栓栓塞风险患者的有效性还需得到更多研究的支持,这也许是ESC只给了其Ⅱb类推荐的原因之一。

作为上市最早的一种PLAAO所用封堵器,ACP封堵器的有效性和安全性也已得到了不少临床研究的支持(表10),但缺乏更具说服力的随机、对照试验数据。ACP封堵器的设计与Watchman封堵器有很大差别,其不需输送鞘深插,对左心耳深度的要求不高,对左心耳形态的适应性更好,有助于提高PLAAO的成功率。此外,ACP封堵器的伞盖设计也可保证在一定程度上减少封堵器周围残余分流的发生率。Huibregtse等[29]进行的一项研究对80例有PLAAO指征的患者分别植入Watchman和ACP封堵器,结果显示两组的植入成功率(分别为95%和100%)和主要并发症发生率(分别为5%和5%)均无显著差异,但植入Watchman封堵器组的封堵器周围残余分流(直径<5 mm)发生率较植入ACP封堵器组显著更高(分别为13%和0, P=0.02)。不过,ACP封堵器的伞盖也可能会影响左心耳旁周围结构,从而延迟内皮完全覆盖封堵器的时间,这已为Kar等[30]在犬科动物中的研究所證实。

LAmbre封堵器是我國自主研发的一种PLAAO所用封堵器,其设计如前所述有独到之处。由我国武汉大学人民医院牵头并联合国内12家大型医院心血管介入中心以及越南、香港、印度尼西亚等地数家医院进行的一项多中心注册研究(“First-in-Human”亚洲注册研究)[31]共入组了157例NVAF患者,入选标准为NVAF且CHA2DS2-VASc评分≥2,排除标准为左心耳内血栓,没有对左心耳的形态予以限制。研究的有效性终点为封堵器安全植入并有效封堵左心耳(封堵器周围残余分流直径≤3 mm),安全性终点为术后7 d内的复合事件,包括心血管性死亡、封堵器相关的血栓栓塞、脑卒中、系统血栓栓塞、心肌梗死、心包积液/心包填塞、需要干预或输血的主要出血事件、需要心脏外科手术干预的并发症。结果显示,手术成功率为100%,且所有患者均达到了有效性终点;术后7 d内出现2例气体栓塞、1例轻微心包积液,未发生脑卒中和封堵器相关的血栓栓塞,未发生主要出血事件。LAmbre封堵器也在进行一项前瞻性的多中心欧盟注册研究,后者自2013年开始,目前已入组61例NVAF患者,并完成了6个月的随访,但结果尚未公布。

4 总结

NVAF是发病率最高的心律失常类型,心房颤动患者的脑卒中风险较普通人群高5倍,因此ESC发表的心房颤动患者管理指南推荐,对CHA2DS2-VASc评分≥1的患者应进行抗凝治疗,但口服华法林治疗的出血风险高,且指南实践率低、INR控制率低、患者依从性差,而PLAAO可用作具有抗凝指征但出血风险高、对口服抗凝药物治疗有禁忌或不能耐受/不愿接受患者的血栓栓塞预防的有效措施。

2012年ESC发表的心房颤动患者管理指南首次明确推荐了PLAAO,主要依据是“PROTECT AF”和“PREVAIL”试验的研究数据,但推荐级别较低,主要原因是临床上还不能完全证实PLAAO较之于口服华法林抗凝治疗的非劣性,尤其是在对血栓栓塞风险较高的患者中。

不同种类的PLAAO所用封堵器各有利弊,最理想者应具备植入的高安全性和简便性、对各种形态左心耳的适应性、释放后在左心耳内的稳固性、植入后封堵器周围残余分流的发生率低、可完全回收和输送鞘直径小等特点。我国自主研发的LAmbre封堵器设计独特,似是目前较为理想的PLAAO所用封堵器,Ⅰ期临床试验结果也令人满意,但其安全性和有效性还待后续研究的确认。

总之,PLAAO是一项非常有前景的技术,但要替代口服抗凝药物在NVAF患者血栓栓塞预防上的地位,仍待更多、更有力的临床数据的支持。

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